DE2315399A1 - L-asparagyl-aminomalonsaeuremethyl-2methylcyclohexyldiester, seine herstellung und verwendung - Google Patents

L-asparagyl-aminomalonsaeuremethyl-2methylcyclohexyldiester, seine herstellung und verwendung

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DE2315399A1
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Mitsuhiko Mano
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Description

f'AT £ N "> ANWÄLTE
DR.-ING. VON tfflfciiSLEP ϋΡ.-ING. SCHÖNWALC£3 \ 5399 DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DiPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH DIPL.-ING. SELTING
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 27. März 1973 Kl/Ax
Takeda Chemical Industries, Ltd.,
27j Doshomachi 2-chome, Hjy^ashi-ku, Osaka (Japan).
L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester, seine Herstellung und Verwendung
Die Erfindung "betrifft als neues Dipeptid den L-Asparagylaminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester und seine physiologisch unbedenklichen Salze, die sämtlich als Süßstoffe geeignet sind,, Das Dipeptid hat die Formel
COOH 0 CH
CH2 CO X
I 2 i
HgN-CH-CONH-CH-COOCBL -
Es wurde gefunden, daß
1) das erfindungsgemäße Dipeptid wenigstens 6600mal so süß ist wie Saccharose,
2) das Dipeptid einen sehr angenehmen süßen Geschmack und nicht den bitteren Nachgeschmack aufweist, äen bekannte Süßstoffe (z.B. Saccharin-Natrium) hervorbringen,
3) die 2-Methylcyclohexylgruppe wesentlich für die Süßkraft des Dipeptids ist und
4) das Dipeptid (I) unbedenklich als Süßstoff verwendet werden kann»
3 09842/1216
Der Erfindung liegen die vorstehenden Feststellungen zu Grunde.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß das neue Dipeptid (I) und .seine physiologisch unbedenklichen Salze, ein ' Verfahren zur Herstellung des Dipeptids (i) und. seiner Salze, als Süßmittel dienende Zubereitungen, die das Dipeptid (I) oder seine Salze als Hauptbestandteil enthalten, sowie mit dem Dipeptid (I) oder seinen Salzen gesüßte Nahrungs- und Genußmittel.
Das Dipeptid (i) wird nach einem-Verfahren hergestellt, das auf dem Gebiet der Peptidsynthese an sich bekannt ist. Typische Beispiele sind nachstehend dargestellt:
CH2
A-CH-X
(II)
oder
*o
oder
A1 CH
:o
(in)
(IV)
H2N-CH
COOCH3
Entfernung, der Schutzgruppe^)
Verbindung (I) 309842/1216
IMSPECTED
5- 23
A,A' = geschützte Aminogruppe
B = geschützte Carboxylgruppe
X = aktivierbare Carboxylgruppe
Die Verbindung (i) wird beispielsweise hergestellt durch Umsetzung der Verbindung (II), (III) oder (IV) mit der Verbindung (V) und Entfernung der Schutzgruppe bzw« Schutzgruppen von den erhaltenen Verbindungen.
Die Schutzgruppe der geschützten Aminogruppe A oder A1 in der iOrmel (II) oder (IV) ist eine Gruppe, die zum Schluß durch Entblockierungsreaktionen entfernt werden kann. Eine Anzahl solcher entfernbarer Schutzgruppen ist auf dem Gebiet der Peptidsynthese entwickelt worden, und diese Schutzgruppen können zweckmäßig beim Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden. Als Beispiele von Schutzgruppen der geschützten Aminogruppe sind die Benzyloxycarbonylgruppe, tert 0-Butyloxycarbonylgruppe, p-Chlorbenzyloxycarbonylgruppe, terto-Amyloxycarbonylgruppe und Pormylgruppe zu nennen,, Ferner ist als Gruppe A1 eine Gruppe der Formel YoNHp- zu nennen, in der Y eine starke Säure, z. B. eine anorganische Säure (z,Bo Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff) oder eine organische Säure (z.B. Benzolsulfonsäure oder p-Ioluolsulfonsäure) ist.
Die Schutzgruppe der geschützten Carboxylgruppe B in der Formel (II) oder (III) kann aus den zahlreichen hierfür bekannten Gruppen ausgewählt werden» Als Beispiele solcher Gruppen sind die Benzylgruppe, p-Hitrobenzylgruppe, p-Chlorbenzylgruppe und tert,-Buty!gruppe zu nennen.
Als aktivierte Carboxylgruppe X ist ebenfalls eine Anzahl von Gruppen bekannt, und auch hier können diese bekannten Gruppen im Rahmen der Erfindung verwendet werden. Als Beispiele solcher aktivierter Carboxylgruppen sind die entsprechenden Chloride, Azide, gemischten Anhydride beispielsweise mit einem Kohlensäuremonoalkyl-
309842/1216 original inspected
231b
ester und aktivierten Ester (z.B. p-Nitrophenylester, 2,4,5-Trichlorphenylester, Pentaehlorphenylester, N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxy-5-norbornen-2, 3-dicarb~ oximid und N-Hydroxybenztriazolester) zu nennen.
Die Reaktion zur Herstellung des Dipeptide wird im allgemeinen bei einer niedrigen Temperatur von etwa -5° bis 10 C durchgeführt. Unter gewissen Bedingungen kann jedoch auch unter Erhitzen oder bei einer noch niedrigeren Temperatur von etwa -2O0C gearbeitet werden«
Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführte Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid j Methylenchlorid, Chloroform und Gemische dieser Lösungsmittel mit Wasser«
Die Verbindung (V) wird in einer Menge verwendet, die der Verbindung (II), (III) oder (IV) ungefähr äquimolar ist, jedoch muß dieses Verhältnis nicht genau eingehalten werden.
Das Verfahren zur Herstellung des Dipeptids kann in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt werden» Geeignet sind beispielsweise Carbodiimide (z*B. Dicyclohexylcarbodiimid oder wasserlösliche Carbdiimide)« Das Dehydratisierungsmittel wird im allgemeinen in der gleichen Menge oder in der doppelten theoretischen Menge wie das als Nebenprodukt.gebildete Wasser verwendet«
Wenn das nach Beendigung der Reaktion erhaltene Produkt eine oder mehrere Schutzgruppen enthält, können diese Schutzgruppen entfernt werden, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Auf dem Gebiet der Peptidsynthese sind für die Entfernung der Schutzgruppen eine Reihe von geeigneten Verfahren bekannt, die auf die eine oder andere Schutzgruppe abgestellt sind. Diese Verfahren können vorteilhaft für die Zwe-cke der Erfindung angewandt werden«
3-0 9 8 4271216 ' . oftlG|NAL INSPECTED
Zu diesen Verfahren gehört "beispielsweise eine Hydrogenolyse mit Palladiumschwarz oder Palladiumkohle. Im allgemeinen verlaufen diese Reaktionen zufriedenstellend bei Raumtemperatur, jedoch kann auch "bei niedrigeren Temperaturen unter Kühlung gearbeitet werden. Im allgemeinen werden die Reaktionen in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignet als Lösungsmittel sind "beispielsweise Wasser, Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigsäure, tert.-Butanol und Isopropanolo
Nach den vorstehend beschriebenen Reaktionen kann das Produkt nach an sich bekannten Verfahren gereinigt und isoliert werden, z.B. durch Phasenübertragung, Einengung, Chromatographie-, Kristallisation und Umkristallisation.
Die gewünschte Verbindung fällt in vielen Fällen in der freien Form an, kann jedoch auch in Form der entsprechenden Säureadditionssalze mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure oder von organischen Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäureoder Ameisensäure, in Form von Alkalisalzen beispielsweise mit Natrium, Kalium oder Lithium oder in Form von Erdalkalisalzen beispielsweise mit Calcium oder Magnesium oder in Form des entsprechenden Ammoniumsalzes isoliert werden.
Im E-Methylcyclohexjrirest des Dipeptids gemäß der Erfindung ist das Kohlenstoffatom in 2-Stellung, an das der 2-Methylrest gebunden ist, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und dieser Methylrest und die Oxycarbonylgruppe in 1-Stellung stehen in cis-trans-Beziehung zueinander. Daher gibt es vier Isomere der Verbindung gemäß der Erfindung, nämlich das d-cis-, das 1-cis-, das d-rtrans- und das 1-trans-Isomere. Beim Ausgangsmaterial, dem Aminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester, sind ebenfalls vier Isomere möglich. Da dieser -^ster im allgemeinen als Gemisch dieser Isomeren verwendet wird, ist das Produkt ebenfalls ein Gemisch von vier Isomeren»
309842/1.216
ORIGINAL INSPECTED
Durch Trennung des Isomerengemisches können jedoch diese Isomeren einzeln oder Gemische von 2 oder 3 Isomeren erhalten v/erden. .
Der in der oben beschriebenen Weise herstellbare L-Asparägyl-aminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester ist nicht nur wertvoll als Süßstoff von geringer Toxizität, sondern auch als Zwischenprodukt für die Synthese verschiedener Peptide.
Versuch 1
L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester wurde in Wasser gelöst. Die Schwellenwerte wurden nach der Grenzmethode ermittelt.
Differenzschwelle
(niedrigste Konzentration, bei der die Probe von destilliertem Wasser unterscheidbar ist) 0,00005$
Geschmacksschwelle ·
(niedrigste Konzentration, bei der die
Probe süß schmeckt) 0,00013$
Versuch 2
Unter Verwendung von 0,0010$igen und 0,0020$igen wässrigen Lösungen von L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester als Vergleichsproben und wässrigen Lösungen von Saccharose in fünf verschiedenen Konzentrationen als Anpassungsproben wurde ein organoleptischer Test mit einer Gruppe von 50 erfahrenen Geschmacksprüfern durchgeführt. Die folgenden äquivalenten Saccharosekonzentrationen wurden durch die Probit-Analyse ermittelti
Vergleichs- Äquivalente Konzentration Süßkraft im probe von Saccharose, bezogen auf Vergleich zu die Vergleichsprobe . Saccharose
0,0010$ 6,6$ 6600mal
0,0020$ 10,8$ 54OOmal
309842/1216 onlfi!NAL INSPECTED
Versuche zur Ermittlung der Toxizität "bei oraler Verabreichung der Dipeptidverbindungen an Mäuse ergaben, daß diese Verbindungen ungiftig sind. Sie können in der gleichen V/eise wie der übliche Süßstoff Saccharin-Natrium als solche verwendet oder Nahrungs- und Genußmitteln zugesetzt werden.
Die zu verwendende wirksamste Menge der Dipeptidverbindungen variiert mit der Art der zu süßenden Nahrungs- und Genußmittel, jedoch werden gewöhnlich etwa 0,00005 bis 0,2 Gew.-$, bezogen auf die servierten Nahrungs- und Genußmittel, verwendet» Eine Menge über 0,2$ bringt keine Steigerung der Süßkraft, während eine Menge unter etwa 0,00005$ nicht genügt, um Nahrungs- und Genußmittel zu süßen.
Es ist zu bemerken, daß die Menge der physiologisch unbedenklichen Salze des Dipeptide als Peptid gerechnet ist.
Zu den Nahrungs- und Genußmitteln, auf die die Erfindung anwendbar ist, gehören die verschiedensten pulverförmigen, flüssigen und festen Nahrungs- und Genußmittel, denen Süßstoffe gewöhnlich zugemischt werden. Als Beispiele sind die verschiedensten Nahrungs- und Genußmittel aus Landwirtschaft, Wasser, Wald und tierischen Ursprungs zu nennen, z.B. alkoholische Getränke wie -raffiniertes Sake, Mischsake, Fruchtsake (einschließlich gesüßtem Fruehtsake), Bier, alkoholische Getränke westlicher Art, süßes Sake, alkoholfreie Getränke, z.B. Fruchtsäfte und synthetische Säfte, "Lactobacillus"-Getränke, Instant-Nahrungs- und Genußmittel einschließlich Instantsäfte, Instantkaffee, Getränke auf Basis von gepulverten roten Bohnen, in Polyäthylen- oder anderen Kunststoffbeuteln in den Handel gebrachte Nahrungs- und Genußmittel, z.B. Früchte in Sirup, Sirupe, in Fruchtsirupe eingelegte Nahrungs- und Genußmittel, Soy, Soßen, Essig, Salatsoßen,Mayonnaise, Ketchup, Curryreis, Suppen, vorgemischte Würzen und Gewürze, pulverförmiges Soy, gepulverte Sojabohnenpaste, Reiskügelchen,
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Reiskuchen, Brot, Konfitüren, Gebäck -japanischer Art,-Zwie"back, Cracker, Warmkuchenmiscbung , Schokolade, Caramel, Konfekt, Kaugummi, Gelee, Pudding, Bohrienmarmelade, kandierte Früchte und Gemüse, frische Sahne, Fruchtmarine laden, Marmeladen, Teigwaren, Molkereiprodukte, z.B. Milchpulver, Eiscreme, Sherbet, künstliches Fleisch, in Gläser gefüllte Gemüse, Früchte und andere Produkte, Mahrungsmittelkonserven, in Soy gekochte landwirtschaftliche Produkte einschließlich Bohnen und Fleisch, die in Soy gekühlt werden, Feinschmeckerspeisen, gekochte pflanzliche landwirtschaftliche Produkte, sauer eingelegte landwirtschaftliche Produkte, geräucherter Fisch und geräuchertes Fleisch, Fleischprodukte wie Speck, Schinken und Wurst, Walfleischprodukte, verarbeitete Fischpasten wie Fisch-Schinken, Fischwurst, gesalzener Seeigel und andere Meeresprodukte, Fischrogen in eingelegter Form und in anderer Form, Trockenfisch/ Tiefkühlspeisen, eingelegter Seetang oder in anderer Weise konservierter Seetang, Pökelfleisch, gesalzene, in Soy gekochte Seealgen, in Soy gekochte Purpuralgen und andere Seealgen, andere gekochte Nahrungs, und Genußmittel, Meeresdelikatessen, Feinschmeckerspeisen auf Basis von Seetang, gewürzter Seetang, konservierte Nahrungsmittel des Meeres und tierischen Ursprungs, Mischwürzen, gemischte Süßmittel, Genußmittel wie Tabak und die verschiedensten Medikamente und pharmazeutischen Zubereitungen einschließlich Zahnpasta,, Die Erfindung ist somit auf Nahrungs- und Genußmittel jeglicher Art anwendbar.
Die Dipeptidverbindungen gemäß der Erfindung können den Nahrungs- und Genußmitteln nach beliebigen üblichen Verfahren der Zubereitung von Nahrungs- und Genußmitteln, z.B. durch Mischen, Auflösen, .Ri nwfiichen, Imprägnieren; Einstäuben, Einsprühen und Einspritzen, zugesetzt werden.
Die Zugabe der Verbindungen gemäß der Erfindung zu den Nahrungs- und Genußmitteln kann während ihrer Zubereitung
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und Herstellung erfolgen. Vorzugsweise werden sie gegen Ende der Zubereitung oder Verarbeitung zugesetzt. Mit anderen Worten, sie können in der gleichen Weise zugesetzt werden wie Saccharin-Natrium,, Beispielsweise erfolgt die Zugabe im Falle gekochter Nahrungs- und Genußmittel· wie Curry-Einbrenne vorzugsweise gleichmäßig bei Beendigung des Erhitzens oder nach dem Erhitzen,.
Die Dipeptidverbindungen haben als solche eine starke Süßkraft für Nahrungs- und Genußmittel. Häufig ist es schwierig, die notwendige Menge der Dipeptidesterverbindung zu wiegen, um Nahrungs- und Genußmittel wirksam zu süßen. Es ist daher erforderlich, SüßstoffZubereitungen herzustellen, in denen die Dipeptidesterverbindung in geeigneter Weise verdünnt ist. Eine solche Zubereitung, die bequem und praktisch zu handhaben ist, wird hergestellt, indem wenigstens eine Dipeptidesterverbindung einem geeigneten festen oder flüssigen Träger, der als Hilfsstoff bekannt ist, zugesetzt wird. Als feste Träger eignen sich beispielsweise Carboxymethylcellulose, Glucose, Lactose, Dextrin und deren Gemische. Als flüssige ^Träger kommen beispielsweise Wasser, Äthanol, Propylengly-
kol und Gemische dieser Träger in Frage.
Es ist ferner möglich, die Dipeptidverbindungen gemäß der Erfindung in Kombination mit anderen bekannten Zusätzen für Nahrungs- und Genußmittel zu verwenden, z.B, mit Süßmitteln (z.B. Saccharose, Fructose, Glucose, Ribose, Xylose, Sorbit, Maltit, Saccharin, Glycin, Alanin und Glycyrrhizin), Duftstoffen und Nahrungsmittelfarbeno Diese Zusatzstoffe sind als "Träger" oder "Hilfsstoffe" im Rahmen der Erfindung anzusehen.
Die Herstellung der Süßstoffzubereitungen kann nach üblichen Verfahren erfolgen. Beispielsweise werden die · Dipeptidverbindungen durch Mischen mit dem Träger oder mit den Trägern zu festen Zubereitungen (zoB. Pulver und
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Granulat) und flüssigen Zubereitungen (z.B. Lösungen und Sirupe) verarbeitet. Die in die Zubereitungen einzuarbeitende Menge des Dipeptids und seiner physiologisch unbedenklichen Salze beträgt gewöhnlich etwa 0,01 bis 10 Gew.-?£ der Zubereitung, wobei die Menge des Salzes als Dipeptid gerechnet ist.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. In diesen Beispielen verhalten sich Gewichtsteile zu Raumteilen wie Gramm zu Milliliter.
Beispiel 1
1) Herstellung von Carbobenzoxyaminomalonsäuremethyl-2-
methylcyclohexyldiester ; - ~
In 20 ml trockenem Äthyläther werden 2,68 g Carbobenzoxyaminomalonsäuremonomethylester gelöst» Während mit Eis gekühlt und gerührt wird,, werden 2,29 g Phosphorpentachlorid zugesetzt. Das Gemisch wird dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Getrennt hiervon werden 7,0 g Pyridin zu 2,29 g 2-Methylcyclohexanol gegeben. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, wird die zuerst hergestellte Säurechloridlösung innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur 1 Stunde "gerührt und das als Nebenprodukt gebildete Pyridinhydrochlorid abfiltriert. Die Ätherlöaung wird dreimal mit je 30 ml einer 10bigen wässrigen Citronensäurelösung, dreimal mit je 30 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlöaung und dreimal mit je 30 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschene Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert«, Nach Umkristallisation aus Äthyläther-Petroläther werden plättchenförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 62-640G in einer Ausbeute von 2,35 g (64,7?O erhaltene
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- 11 - C_ 231 5399
Elementaranalyse: 79 JL N
Berechnet für Ο^ςΗ^* D6Ni 62, 66 6,93 3,85
Gefunden: 62, 6,93 3,86
2) Herstellung von Carbobenzoxy-ß-benzyl-L-asparagylaminoroalonsäuremethyl·~2-methyl·cyclohexy!diester
In 50 ml Methanol werden 2,00 g Carbobenzoxy-aminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester gelöst. Die Lösung wird 4 Stunden der katalytischen Reduktion mit Palladiumschwarz bei Normaldruck unterworfen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Dioxan gelöst. Getrennt hiervon werden 1,7 g Carbobenzoxy-L-.asparaginsäure-ß-benzylester in 20 ml Dioxan gelöst. Zur Lösung werden 0,99 g N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid gegeben. Während das Gemisch mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 1,14 g Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt«, Das Gemisch wird dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der als Nebenprodukt gebildete Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, wird das Piltrat der zuerst hergestellten Äminlösung zugesetzte Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 50 ml Äthyläther gelöst. Die Lösung wird dreimal mit je 30 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, dreimal mit je 30 ml 1N-Salzsäure und dreimal mit/einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen» Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert« Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein farbloses Öl in einer Ausbeute von 2,20 g (77,4$) erhalten wird.
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3) Herstellung von L-Asparagyl-aaiinomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester -
In 50 ml Methanol werden 1,80 g Carbobenzoxy-ß-benzyl-L-a3paragyl~aminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyläiester gelöst. Die Lösung wird 2,5 Stunden der katalytischen Reduktion mit Palladiumschwarz bei Normaldruck unterworfene Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 20 ml Benzol gelöst und die Lösung filtriert» Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wird trockener Äthyläther zugesetzte Hierbei wird ein weißes Gel vom Schmelzpunkt 88-94°C in einer Ausbeute von 0,98 g (85,8$) erhalten»
Elementaranalyse: Beispiel 2 52, C H ■■ 8, JL
Berechnet für 0..,-H2^O-IT2: 52, ,32 7,03 ,14
Gefunden: ,42 7,32 ,83
Herstellung von L-Asparagyl-aminomaionsäuremethyl-2-
methylcyclohexyldiester
In 60 ml Methanol werden 3»63 g N-CarTEbenzoxy-aminomalöB-säuremethyl-2-methylcyclohexyldiester gelöste Die Lö'sung wird der katalytischen Reduktion mit einer geeigneten Menge von Palladiumschwarz in strömendem Viasserstoff unterworfen. Das. Palladiumschwarz wird abfiltriert und das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein farbloses Öl erhalten wird. Dieses Öl wird in 50 ml Methylenchlorid, gelöst. Der Lösung werden 1,40 ml· Triäthylamin bei -500C zugesetzt.
Getrennt hiervon werden 1,59 g L-2,5-Qxazolidinäion-4-essigsäure, die in üblicher V/eise hergestellt worden ist, in 30 ml Methylenchlorid gelöst. Nach Abkühlung auf -5Q0C wird die Lösung der zuerst hergestellten Lösung zugetropfto Die Reaktion wird 3 Stunden bei r-50°C und dann bei Raumtemperatur über Nacht durchgeführt« Am nächsten
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Morgen wird das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einer geringen Wassermenge gelöst. Die Lösung wird durch Säulenchromatographie am Ionenaustauscherharz "Sephadex G-10" (Hersteller Pharmacia Fine Chemicals, Schweden) gereinigt. Nach Entfernung des Wassers durch Destillation, unter vermindertem Druck wird trockener Äthyläther zugesetzt, wobei sich eine Fällung abscheidet. Ausbeute 0,78 g (32$)o
Beispiel 3
Herstellung von L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester
Auf die in Beispiel 2 "beschriebene V/eise werden 3,63 g N-CarbQbenzoxy-aminomalonsäuremethyl-2-niethylccyclohexyldiester katalytisch reduziert, wobei ein farbloses Öl erhalten wird. Dieses Öl wird in 20 ml Äthylacetat gelöst. Zur Lösung wird 1 ml einer 2,5-molaren wässrigen Kaliumcarbonatlösung gegeben» Getrennt hiervon werden 2,49 g H-Carbobenzoxy-L-asparaginsäureanhydrid, das in üblicher Weise hergestellt worden ist, der zuerst hergestellten lösung bei 200C zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt. Nach Zusatz von 30 ml Wasser zum Reaktionsgemisch wird die wässrige Schicht dreimal mit je 20 ml Äthyläther gewaschen und mit 1N-Salzsäure angesäuerte Die ölige Fällung wird dreimal mit je 30 ml Äthyläther extrahierte Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unfer vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein farbloses Öl erhalten wird. Die Analyse durch Dünnschichtchromatographie ergibt, daß dieses Produkt aus einem Gemisch von α- und ß-Peptiden besteht. Ohne Trennung dieser Peptide wird das ölige Produkt in 60 ml Methanol gelöst und in strömendem Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumuchwarz bei Normaldruck katalytisch reduziert. Das Palladiumschwarz wird abfiltriert und das Methanol unter vermindertem Druck abdestil-Dem als Rückstand verbleibenden öl werden 50 ml
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trockener Athyläther zugesetzt» wobei sich eine Fällung abscheidet. Die Ausbeute beträgt 2,62 g (76?ό). Sie Analyse durch Dünnschichtchromatograplrie ergibt, daß dieses Produkt ein Gemisch ist, das zu einem überwiegenden Teil ν aus dem a-Peptid und zu einem kleineren Teil aus dem ß-Peptid besteht,,
Beispiel 4
Herstellung von L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester -
In einem Gemisch von 50 ml Äthylacetat und 10 ml Essigsäure werden 2,3 g Aminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester gelöst» Zur Lösung werden 1,5 g Asparaginsäureanhydridhydrochlorid gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Petroläther-A'thyläther kristallisiert, wobei Kristalle eines Gemisches des α- und ß-Peptids in einer Ausbeute von. 3,6 g (95^) erhalten werden. Die Kristalle werden in kaltem V/asser gelöst und mit Natriumhydroxyd neutralisiert, wobei sich das a-Peptid in Form von Kristallen des Monohydrats abscheidet. Ausbeute 1,8 g (50$). Schmelzpunkt 123-124°C (aus Wasser).
Beispiel 5
In üblicher Weise wird 1 kg Pulver, das aus 6 Gew.-^ Mandarinensaft (Unshu-Sorte, auf 1/5 konzentriert), 5i« Citronensäure, 1, 2J?o pulverförmiger Orangenwürze, QtSc/o Titamin C, 0,1^i gelber Mahr u ng s mit te !farbe, Rest Lactose, besteht, gleichmäßig mit 0,1g L-Asparagyl-aminomalonsäuremetbyl-2-methylcyclohexyldiester gemischt, wobei ein pulverförmiger Orangensaft erhalten wird,, Dieser gepulverte Saft hat einen guten süßen Geschmack und zeigt bei der Lagerung keine Qualitätsveränderungo
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Beispiel 6
5 kg Äpfel werden in üblicher Weise zu Apfelmus verarbeitet. Dann werden 1,5 kg Apfelmus, 0,6 kg einer 75/bigen Sorbitlösung, 0,01 kg Natriumcarboxymethy!cellulose und 0,2 g L-Asparagyl-äminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester in üblicher Weise zu Apfelraarmelade verarbeitet. Dieses Produkt hat eine gute Süße und guten Geschmack.
Beispiel 7
23 Gew.-Teile Kakaopaste, 17 Teile Kakaobutter, 25 Teile Saccharose, 8 Teile Sorbitpulver, 18 Teile Vollmilchpulver, 2 Teile Lecithin als Emulgator, Aroma und sonstige Stoffe und 0,004 Teile L-Asparagylaminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester werden in üblicher Weise zu einer Schokolade verarbeitet. Dieses Produkt zeigt eine gute Ausgewogenheit von Süße und Geschmack und ist äußerst wohlschmeckend.
Beispiel 8
In üblicher Weise wird eine Eiscrememischung aus 200 g frischer Sahne, 95 g Magermilchpulver, 50 g pulverförmigem Sorbit, 50 g Hirsegel, 2 g Sorbitanfettsäureester, 3 g Hatriumalginat, 0,04 g L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2-methylcyelohexyldiester, 500 ml Wasser und einer geringen Aromamenge hergestellt. Dieses Produkt ist ausgezeichnet in Bezug auf Süße und Geschmack.
Beispiel 9
50 Gew.-Teile Dicalciumphosphat, 28 Gew.-Teile Glycerin, 1,5 Gew.-Teile Fettsäuremonoglycerid, 1,5 Gew.-Teile Watriumlaurylsulfat, 1 Gew.-Teil Carboxymethylcellulose, 0,003 Gew.-Teile L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2-methylc-yclohexyldiester, eine geringe Menge Aroma und 17,5 Gewo-Teile Wasser werden in üblicher Weise gemischt und zu einer glatten Paste geknetete Diese Zahnpasta hat eine erfrischende Süße und schmeckt gut und würzig.
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~ 16 -
Beispiel 10 ■
In üblicher V.'eise werden 300 000 I0E0 Vitamin. A (Palmitat), 30 000 IcE. Vitamin D, 1,5 g Polyoxyäthylen-(20)~Sorbitanmonooleat, 0,1 g Orangenöl, 25 g Saccharose,- 1,5 g Sorbit, 0,015 β L-Asparagyl-aminomalönsäuremethyl-S-metbylcyclohexyldiester und die an '100 ffil fehlende Menge an dest'il- ~ liertern Vv'asser zu einem Vitamin-A-D-Sirup gemischt. Dieses Produkt hat einen erfrischenden süßen Geschmack und 1st leicht einzunehmen. , " '
Beispiel 11 ' .
Aus 50 Gew.-Teilen Ribose, 49,8 Gew0-Teilen Lactose und 0,2 Gew.-Teilen L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2- · methylcyclohexyldiester wird in üblicher Weise durch gleichmäßige Vermischung eine Süßstoffzubereitung hergestellt» Dieses Produkt ist etwa 1Ömal so süß wie Saccharose und hat einen ausgezeichneten süßen Geschmack»
0 9 8 4 2/1216

Claims (6)

Patentansprüche
1) L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl^-methylcyclohexyldieater und seine pysiologisch unbedenklichen Salse«
2) Verfahren zur Herstellung des L-Asparagyl-aminomalonsauremethyl-2-methylcyclohexyldiesters und seiner physiologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man Arüinomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester mit einer Verbindung der Formel
B
CH9
CH0
oder
worin A und A' für eine geschützte Aminogruppe stehen, B eine geschützte Carboxylgruppe und X eine aktivier-"bare Carboxylgruppe ist, umsetzt.
3) Süßstoffzubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als hauptsächlichen Wirkstoff L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester oder seine physiologisch unbedenklichen Salze enthalten«
4) Süßstoffzubereitungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie den L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldieater oder seine physiologisch unbedenklichen Salze zusammen mit einem Träger in einer Menge von etwa 0,01 bis 10 Gew.-γό der Gesamtzubereitung enthalten, wobei die Menge der physiologisch unbedenklichen Salze als Diester gerechnet ist-
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5) Nahrungs- und Genußmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an L-Asparagyl-anrinomalon-säuremethyl-2-niethyl·- cyclohexyldiester oder seinen physiologisch unbedenklichen Salzen.
6) Nahrungs- und Genußmittel nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, daß sie den L-Asparagylarninomalonsauremethyl-2-methylcyclohexyldiester oder seine physiologisch unbedenklichen Salze in einer Menge von etwa 0,00005 bis 0,2 Gew.-^, bezogen auf das Nahrungs- und Genußmittel, enthalten, wobei die Menge der physiologisch unbedenklichen Salze als Diester gerechnet ist.
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