DE2141771A1 - Neue Dipeptidesterverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zum Süßen von Nahrungs- und Genußmitteln - Google Patents

Description

PATENTAN WALTl:

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD 2141771 DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLOPSCH

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 16.8«1971 ' Kl/Ax

Takeda Chemical Industries, Ltd.,

27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).

Neue Dipeptidesterverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zum Süßen von Nahrungsund Genußmitteln

Die Erfindung betrifft neue Dipeptidesterverbindungen, die beispielsweise als Süßstoffe für Nahrungs- und Genußmittel wertvoll sind, SüßstoffZubereitungen, die mit den Dipeptidesterverbindungen hergestellt worden sind, die mit den Peptidesterverbindungen gesüssten Nahrungs- und Genußmittel, ein großtechnisch vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung der neuen Diepetidesterverbindungen sowie ein Verfahren zum Süßen von Nahrungs- und Genußmitteln.

Es wurde gefunden, daß Dipeptidester der allgemeinen Formel

COOH 6

(D

CH₀ CH₉
ι ^ ι ^

H₀N - CHCONHCH - COOCH,
² (L) (L) ⁵

in der R ein tertiärer Butylrest oder ein tertiärer Amylrest ist, und ihre physiologisch unbedenklichen Salze, die sämtlich neue Verbindungen sind, eine ausgezeichnete Süßkraft für Nahrungs- und Genußmittel haben. Die Dipeptidesterverbindungen gemäß der Erfindung sind leicht in Wasser löslich und bequem und vorteilhaft zum Süßen von Nahrungsund Genußmitteln verwendbar.

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Die neuen Dipeptideaterverbindungen gemäß der Erfindung werden nach den folgendem Verfahren hergestellt:

1) Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂

ι

A-CH- COOH ^¹¹'

(D

in der A eine geschützte Aminogruppe und B eine geschützte Carboxylgruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R t

?2 (III)

H IT - CH - COOCH, (L)

worin R die oben genannte Bedeutung hat, unter Bildung eines Dipeptidesterderivats der allgemeinen Formel

B

ffl, '(SL, <^IV>

t ^d ι

A - CHCOlHCH - COOCH, (L) (I)

worin A, B und R die oben genannten Bedeutungen haben, und anschließende Entfernung der schützenden Gruppen aus der Verbindung (IV).

2) Verätherung	eines	Dipeptidesterderivats	der allgemeinen
Formel		B OH t t CH0 CH9 χ d ι C-	(V)
	A -	■ CHCONHCHCOOCH, (L) (L) *

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worin A eine geschützte Aminogruppe und B eine geschützte Carboxylgruppe ist, unter Bildung des oben genannten Dipeptidesterderivats der allgemeinen Formel (IV) und anschliessende Entfernung der schützenden Gruppen aus der Verbindung (IV) c

3) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

COOH
ι

CH₉

-C=O

· (VI)

- ο

Il

mit der oben genannten Verbindung der allgemeinen Formel (III).

In den allgemeinen Formeln (II), (IV) und (V) ist die geschützte Aminogruppe A eine Gruppe, die zum Schluß durch Entfernung der Schutzgruppe in eine Aminogruppe umgewandelt wird. Es gibt eine Anzahl solcher geschützten Aminogruppen auf dem Gebiet der Peptidsynthese, und diese Gruppen sind vorteilhaft bei den Verfahren gemäß der Erfindung verwendbar. Vom Standpunkt der Wirtschaftlichkeit und leichten Verarbeitung ist jedoch die Benzyloxycarbonylaminogruppe am vorteilhaftesten.

Als geschützte Carboxylgruppe B in den allgemeinen Formeln (II), (IV) und (V) kann ebenfalls eine geeignete Gruppe aus der hierfür bekannten Klasse gewählt werden. Zu den bevorzugten Gruppen gehört beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe.

Die Kondensation beim" Verfahren (1) kann nach Verfahren durchgeführt werden, die für die Kondensation von Verbindungen, die eine Carboxylgruppe enthalten, mit Verbindungen, die eine Aminogruppe enthalten, durchgeführt werden. Geeignet ist beispielsweise ein Verfahren, bei dem man eine

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Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, umsetzt, und ein Verfahren, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) in das entsprechende reaktionsfähige Derivat, z.B„ den Pentachlorphenylester oder das Säurechlorid, umwandelt und das Derivat dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt. Die Reaktion verläuft im allgemeinen bei Raumtemperatur, kann jedoch auch bei

tiefen Temperaturen bis hinab zu -10 C und bei erhöhten Temperaturen bis etwa 40°C durchgeführt werden. Beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht beeinträchtigen, können verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise Dimethylformamid, Chloroform und Benzol. Die Reaktion ist gewöhnlich in etwa 2 bis 24 Stunden beendet»

Für die Entfernung der Schutzgruppen bei den Verfahren (1) und (2) sind eine Reihe von geeigneten Verfahren bekannt, die auf verschiedene Arten von Schutzgruppen abgestellt sind. Diese Verfahren können vorteilhaft für die Zwecke der Erfindung angewandt werden_e Zu diesen Verfahren gehört eine Hydrierung unter Verwendung von Palladiumschwarz als Katalysator. Im allgemeinen verläuft die Reaktion zufriedenstellend bei Raumtemperatur, jedoch kann auch bei niedrigeren oder leicht erhöhten Temperaturen im Bereich von etwa 5 bis 60⁰C gearbeitet werden. Im allgemeinen wird die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignet als Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigsäure, tert.-Butylalkohol und Isopropylalkohol. Die Reaktion ist im allgemeinen in einer Zeit von etwa 1 bis 6 Stunden beendete

Die Verätherungsreaktion beim V-erfahren (2) kann nach beliebigen üblichen Verfahren durchgeführt werden, di-e sich zur Einführung einer tert.-Butylgruppe oder tert.-Amylgruppe in eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) durch Verätherung eignen. Beispielsweise kann eine Verbindung

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der allgemeinen Formel (V) mit einer entsprechenden olefinischen Verbindung (z.B. Isobuten, 2-Methyl-1-buten oder 2-Methyl-2-buten) umgesetzt werden. Wenn die Verbindung (V) mit Isobuten umgesetzt wird, entsteht die Verbindung (IV), in der R ein tert.-Butylrest ist. Wenn die Verbindung (V) mit 2-Methyl-1-buten oder 2-Methyl-2-buten umgesetzt wird, wird die Verbindung (IV), in der R ein tert.-Amylrest ist, gebildet. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt. Beliebige Säurekatalysatoren, deren Eignung für die Reaktion zwischen einem Alkohol und einem Olefin bekannt ist, können verwendet werden, jedoch ist eine anorganische Säure (z.B. Schwefelsäure) am vorteilhaftesten,.

Eine überschüssige Menge, z.B. etwa 20 bis 50 Mol Isobuten, 2-Methyl-1-buten oder 2-Methyl-2-buten, wird gewöhnlich pro Mol der Verbindung (V) verwendet. Das nicht umgesetzte Isobuten, 2-Methyl-1-buten oder 2-Methyl-2-buten kann zurückgewonnen und wieder für die Reaktion verwendet werden» Die Reaktion kann in einem offenen oder geschlossenen Gefäß durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von etwa 0 bis 40⁰C. Die Reaktion ist in einer Zeit von etwa 3 Stunden bis zu 2 Tagen beendet.

Beim Verfahren (3) wird eine Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umgesetzt. Die Verbindung (VI) kann durch Umsetzung von Asparaginsäure mit Phosgen hergestellt werden.

Zur Erzielung besserer Ergebnisse wird die Reaktion der Verbindung (Vl) und der Verbindung (III) durchgeführt, während auf eine Temperatur zwischen etwa -20 und 5⁰C gekühlt wird. Beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht beeinträchtigen, können verwendet werden<> Geeignet sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Methylenchlorid und Chloroform, Die Reaktion ist im allgemeinen in einer Zeit von etwa 1 bis 12 Stunden beendet.

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«μ Q mm

Bei allen vorstehend "beschriebenen Verfahren kann das gewünschte Produkt aus dem Reaktionsgemisch "beispielsweise durch Phasenübertragung, Einengung, Chromatographie, Kristallisation und Umkristallisation isoliert werden,,

Die gewünschte Verbindung fällt gewöhnlich in ihrer freien Form an, kann jedoch auch in Form von physiologisch unbedenklichen Salzen, z.B. der entsprechenden Additionssalze mit anorganischen Säuren, z.B„ Salzsäure, Schwefelsäure, Jodwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, in Form von Alkalisalzen beispielsweise mit Natrium, Kalium und Lithium oder in Form von Erdalkalisalzen beispielsweise mit Calcium und Magnesium gewonnen werden. Die Umwandlung der freien Dipeptidester (I) in ihre physiologisch unbedenklichen Salze erfolgt nach üblichen Verfahren, z.B. durch Zusammenführen des freien Dipeptidesters (i) mit einer Mineralsäure, einem Alkalihydroxyd, einem Alkalicarbonat oder einem Erdalkalihydroxyd.

Bei den vorstehend beschriebenen Verfahren werden die neuen Peptidester, z.B. der L-Asparagyl-O-tert.-butyl-L-serinmethylester, der L-Asparagyl-O-tert.-amyl-L-serinmethylester sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze in guten Ausbeuten und in hoher Reinheit gebildet. Diese Verbindungen haben etwa die 130- bis 200-fache Süßkraft von Saccharose und liegen im allgemeinen als weiße, farblose und leicht wasserlösliche Pulver vor. Sie haben einen erfrischenden und sehr angenehmen süßen Geschmack. Sie sind völlig frei von unangenehmem Nachgeschmack, wie er beispielsweise bei Saccharin-Natrium auftritt, und die Qualität ihres süßen Geschmacks ist mit derjenigen von Saccharose vergleichbar.

Bei den nachstehend beschriebenen Versuchen werden die Testverbindungen L-Asparagyl-O-tert.-butyl-L-serinmethylester und L-Asparagyl-O-tert.-amyl-L-serinmethylester als "Verbindung A" bzw. "Verbindung B" abgekürzt.

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Versuch 1

Die Verbindungen A und B wurden gelöst und mit Wasser verdünnt. Die Schwellenwerte der Wahrnehmbarkeit der Verbindungen wurde nach der Methode der maximalen Verdünnung .gemessen.

Konzentration, bei der die Verbindung von destilliertem Wasser unterscheidbar ist:

Verbindung A " 0,0018$

Verbindung B 0,0012$

Konzentration, bei der die Verbindung süß schmeckt: Verbindung A " 0,0036$ Verbindung B 0,0028$

Versuch 2

Wässrige Lösungen der Verbindung A und der Verbindung B wurden in Konzentrationen von 0,025 g bzw. 0,05 g pro 100 ml hergestellt. Unter Verwendung dieser Lösungen als Vergleichsproben und von wässrigen Lösungen von Saccharose in fünf verschiedenen Konzentrationen als Anpassungsproben wurde ein Geschmackstest mit einer Gruppe von 50 erfahrenen Geschmacksprüfern durchgeführt. Die folgenden äquivalenten Konzentrationen wurden durch die "Probif'-Analysen ermittelt:

!Tabelle 1

Ver- Äquivalente Konzentration gleichs- von Saccharose gegenüber probe der Vergleichsprobe

Verbindung Verbindung A B

Süßkraft im Vergleich zu Saccharose

Verbindung Verbindung A B

0,025$ 3,87$ 5,10$ 0,05$ 6,46$ 8,90$

15 5 mal 204-mal 129mal 178mal

Versuche zur Ermittlung der Toxizität, wobei die Dipeptidesterverbindungen Mäusen oral verabreicht wurden, ergaben, daß diese Verbindungen ungiftig sind« Die Verbindungen gemäß dar Erfindung können in der gleichen Weise wie der

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übliche Süßstoff Saccharin-Natrium als solche verwendet oder Nahrungs- und Genußmitteln zugesetzt werden.

Die zu verwendende wirksamste Menge des Dipeptidesters variiert mit der Art der zu süßenden Nahrungs- und Genußmittel, jedoch werden gewöhnlich etwa 0,005 "bis 1 Gew„-?6 , bezogen auf die servierten Nahrungs- und Genußmittel, verwendet. Eine Menge über 1$ bringt keine Steigerung der Süßkraft, während eine Menge unter 0,005$ nicht genügt, um Nahrungs- und Genußmittel zu süßen.

) Zum Süßen von Nahrungs- und Genußmitteln wird den gemäß der Erfindung zu süßenden Produkten wenigstens eine Dipeptidesterverbindung zugesetzt, wobei Nahrungs- und Genußmittel mit gesteigertem und gutem süßem Geschmack erhalten werden.

Zu den Nahrungs- und Genußmitteln, auf die die Erfindung anwendbar ist, gehören die verschiedensten pulverförmiger flüssigen und festen Nahrungsmittel, denen die Süßstoffe gewöhnlich zugemischt werden. Als Beispiele sei?;? genannt: Die verschiedensten alkoholischen Getränke wie Wein, raffiniertes Sake, fermentierte Fruchtgetränke (einschließlich süßer fermentierter Fruchtgetränke), alkoholische Getränke westlicher Art, nicht-alkoholische Getränke ein- W schließlich Fruchtsäfte und synthetische Säfte, fermentierte Milch, sofortlösliche Getränke einschließlich der Instantsäfte, Instantkaffee, sofortlösliche Getränke auf Sojabohnenbasis, kandierte Früchte, Eis, Konfekt, Sirupe, mit Fruchtsirupen getränkte Nahrungs- und Genußmittel, Miso", Soy, nicht raffiniertes Soy, Soßen, Essig, Salatsoßen, Mayonnäse, Ketchup_s Currysoße, Suppen, pulverförmige Gewürze und Würzen, pulverförmiges Soy, gepulverte Sojabohnenpaste, Reiskügelchen, Reiskucheh and andere Süßwaren und Süßigkeiten auf Reisbasis, Brot, Süßigkeiten und Süßwaren v/estlicher Art, rohes Reiskonfekt, Zwieback, Cracker, Schokolade, Caramel, Süßwaren, Kaugummi, Gelee, Pudding, kandierte drückte und Gemüse_s frische Sahne, Marineladen, Mehlpaste_f Milchpulver, Eis :-i'ysae ₃ Brauselimonade, Speiseeis,

»9 -

Schertet, in Gläser gefüllte Gemüse, Früchte und andere Produkte, Nahrungsmittelkonserven, gekochte landwirtschaftliche Produkte, z.B. gekochte Bohnen, gekochtes Fleisch, Feinschmeckerspeisen, gekochte Delikatessen, eingelegte landwirtschaftliche Produkte, geräucherter Fisch und geräuchertes Fleisch, Fleischprodukte wie Schinken und Wurst, Walfleischprodukte, Fisch-Schinken, Fischwurst, Fischpaste, konservierter Seeigel und andere Meeresprodukte, Fischrogen in eingelegter Form und in anderer Form, Trockenfisch, tiefgekühlte Nahrungsmittel, eingelegter Seetang, Pökelfleisch, trockene und gesalzene Seealgen, Seealgenrollen,, und andere konservierte und gekochte Arten von Seetang, Meeresdelikatessen, Feinschmeckerspeisen auf Basis von Seetang, gewürzter Seetang und konservierte Nahrungsmittel des Meeres oder tierischen Ursprungs. Außer diesen verschiedenartigen Nahrungs- und Genußmitteln aus landwirtschaft, Wasser und Wald sind weitere Produkte wie Gewürze, Würzen, Süßstoffpräparate, Genußmittel wie Tabak, Medikamente und pharmazeutische Zubereitungen einschließlich Zahnpasta Uodgl. zu nennen. Die Erfindung ist somit auf Nahrungs- und Genußmittel jeglicher Art anwendbar.

Die Dipeptidester gemäß der Erfindung können den Nahrungsund Genußmitteln nach beliebigen üblichen Verfahren der Zubereitung von Nahrungs- und Genußmitteln, z.B. durch Mischen, Auflösen, Einweichen, Imprägnieren, Einstäuben, Einsprühen und Einspritzen, zugesetzt werden.

Die Zugabe der Verbindungen gemäß der Erfindung zu den Nahrungs- und Genußmitteln kann während ihrer Zubereitung und Herstellung erfolgen» Vorzugsweise werden sie gleichmäßig gegen Ende der Zubereitung oder Verarbeitung zugesetzt. Mit anderen Worten, sie können in der gleichen Weise zugesetzt werden wie Saccharin-Natrium,, Beispielsweise erfolgt die Zugabe im Falle gekochter Nahrungs- und Genußmittel wie Curry-Einbrenne vorzugsweise bei Beendigung des Erhitzens oder nach dem Erhitzen«

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Die Dipeptidesterverbindungen haben als solche eine starke Süßkraft für Nahrungs- und Genußmittel. Häufig ist es schwierig, die notwendige Menge der Dipeptidesterverbindung zu wiegen, um Nahrungs- und Genußmittel wirksam zu süßen* Es ist daher erforderlich, SüßstoffZubereitungen herzustellen, in denen die Dipeptidesterverbindung in geeigneter Weise verdünnt ist. Eine solche Zubereitung, die bequem und praktisch zu handhaben ist, wird hergestellt, indem wenigstens eine Dipeptidesterverbindung einem geeigneten festen oder flüssigen Träger, der als Hilfsstoff bekannt ist, zugesetzt wird. Als feste Träger eignen sich beispielsweise " Carboxymethylcellulose, Glucose, Lactose und Dextrin. Als flüssige Träger kommen beispielsweise Wasser, wässriger Alkohol und Propylenglykol in Frage.

Es ist ferner möglich, die Dipeptidesterverbindungen gemäß der Erfindung in Kombination mit anderen bekannten Zusätzen für Nahrungs- und Genußmittel zu verwenden, z.B. mit Süßmitteln (z.B. Saccharose, Glucose, Sorbit, Saccharin, Glycin, Alanin und Glycyrrhizin), Duftstoffen oder Nahrungsmittelfarbeno Diese Zusatzstoffe sind als "Träger" oder "Hilfsstoffe" im Rahmen der Erfindung anzusehen.

Die Herstellung der Süßstoffzubereitungen kann nach üblichen " Verfahren erfolgen. Beispielsweise werden die Dipeptidesterverbindungen durch einfaches und sorgfältiges Mischen mit dem Träger oder mit den Trägern zu festen Zubereitungen (z.B. Pulver und Granulat) und zu flüssigen Zubereitungen (z.B. Lösungen und Sirup) verarbeitet. Die Menge des Dipeptidesters beträgt gewöhnlich etwa 0,1 bis 50 Gew,-^, bezogen auf die Gesamtzubereitung.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. Hier verhalten sich Gewichtsteile zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter. Unter dem Ausdruck "Natrium-5'-nucleotid" ist ein Gemisch von Natriuminosinat und Natriumguanylat im Gewichtsverhältnis von 1s1 zu verstehen.

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Beispiel 1

I) Herstellung von Carbobenzoxy-ß-benzyl-L-asparagyl-O-terto-butyl-L-serinmethylester

In 70 Raumteilen Methanol werden 3,72 Gew„-Teile Carbobenzoxy-O-terto-butyl-L-serinmethylester gelöst. Zur Lösung werden 0,72 Raumteile Eisessig gegeben. Die katalytische Reduktion wird in Gegenwart einer geeigneten Menge Palladiumschwarz in strömendem Wasserstoff durchgeführte Das Palladiumschwarz wird abfiltriert und das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Öl erhalten wird. Dieses Öl wird in 20 Raumteilen Dioxan gelöst. Während mit Eis gekühlt wird, werden 1,68 Raumteile Triäthylamin zugesetzt, worauf der Carbobenzoxy-ß-benzyl-L-asparaginpentachlorphenylester zugegeben wird. Das Gemisch wird über Nacht der Reaktion bei Raumtemperatur überlassen« Das Dioxan wird abdestilliert und das Öl in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatschicht wird mit 0,2n-H01 und einer 5$igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (Gew./Vol«) gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert, wobei die gewünschte Verbindung als Öl erhalten wird, das in einer geringen Chloroformmenge gelöst wird. Das Produkt wird dann durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Die Ausbeute beträgt 4,5 Gew.-Teile (88,3$) (Öl).

II) Herstellung von l-Asparagyl-Q-terto-butyl-L-serinmethylester ____™____«_______«__.____________^^

In 100 Raumteilen Methanol werden 4_S5 Gew_o-Teile des gemäß Abschnitt (I) hergestellten Garbobenzoxy-ß-benzyl-L-asparagyl-O-tert.-butyl-L-serinmethylesters gelöst_a worauf 0,6 Raumteile Eisessig zugesetzt v/erden« Die katalytische Reduktion wird unter Verwendung von Palladiumschwarζ in strömendem Wasserstoff durchgeführt» Das Palladiumschwarz wird abfiltriert und das Methanol abdestilliert_s wobei ein Gel zurückbleibt« Durch Zusatz von Äther su dem als Rückstand verbliebenen Gel wird die gewünschte Verbindung als

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pulverförmige Fällung gebildet, die abfiltriert wird,, Das Produkt wird dann erneut aus Methanol-Äther ausgefällt» Ausbeute 2,5 Gew.-Teile (98,0$). Schmelzpunkt 115,0-121⁰C

in	Methanol	)	•	48,	r	15	_H	74	9	N ■■■«■Η«
				47,	84	7,	66	9	,36
H	2ot				7,			,32

(d); βJ^ ^{+ 6}'⁸

Elementaranalyse:

Berechnet für C₁2^H22°6^N2°⁰*^{5 H}2^Oi
Gefunden?

Der vorstehend beschriebene Versuch wurde wiederholt, wobei jedoch die gleiche molare Menge Carbobenzoxy-O-terto-amyl- W L-serinmethylester an Stelle von Carbobenzoxy-O-tert.-butyl-L-serinmethylester verwendet wurde. Hierbei wurde der L-Asparagyl-O-tert.-amyl-L-serinmethylester, d.h. die gleiche Verbindung wie in Beispiel 4 erhalten.

Beispiel 2

I) Herstellung von Carbobenzoxy-ß-benzyl-L-asparagyl-I-serinmethylester '

In 200 Raumteilen Acetonitril werden 5,6 Gew.-Teile L-Serinmethylesterhydrochlorid suspendiert. Während mit Eis gekühlt wird, werden 5,04 Raumteile Triäthylamin zugesetzt. Dann werden 9,27 Gew_o-Teile Carbobenzoxy-ß-benzyl- f L-asparaginsäure und anschließend 7,4 Gew„-Teile Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht der Reaktion bei Raumtemperatur überlassen. Der Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Acetonitril abdestilliert, wobei ein weißes kristallines Pulver erhalten wird. Das Pulver wird in Äthylacetat gelöst und die Äthylacetatschicht mit 0,5n-HCl und einer 5$igen wäßrigen s Natriumbicarbonatlösunp; (Gew./Vol.) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird.

Das Äthylacetat wird abdestilliert, wobei sich weiße Kristalle der gewünschten Verbindung abscheiden. Nach Zusatz von Äther wird filtriert. Die Fällung wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 8,3 Gew.-Teile (60,0^); Schmelz-

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ο
punkt 125,0 bis 126,O⁰Cj JJJ^ -2,0° (0=1,00 in Methanol).

Elementaranalyse: ' 0 H H

Berechnet: 60,25 5,72 6,11

Gefunden: 60,39 5,80 5,96

II) Herstellung von L-Asparagyl-O-tert.-butyl-L-serin-

methylester ._

In 100 Raumteilen Methylenchlorid löst man 2,3 Gew.-Teile des gemäß Abschnitt (i) hergestellten Carbobenzoxy-ß-benzyl-L-asparagyl-L-serinmethylesters. Zur Lösung werden 0,1 RaumteUe leonzentrierte Schwefelsäure gegebene Dann wird Isobutengas im Überschuß in das Gemisch eingeleitet« Das Reaktionsgemisch wird im geschlossenen Gefäß 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassene Es wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert, worauf das Isobuten abdestilliert wird. Anschliessend wird das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Das als Rückstand verbleibende Öl wird in Äthylacetat gelöst und mit 0,2n-H01 und einer Lösung, die 5 g Natriumbicarbonat in 100 g Wasser enthält, in üblicher Weise gewaschen, worauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird. Das Äthylacetat wird abdestilliert, wobei ein Öl zurückbleibt _o Das öl wird durch Chromatographie an Kieselgel auf die in Beispiel 1 (I) beschriebene Weise gereinigt. Ausbeute 2,5 Gew.-Teile (97,3$) (öl). Dieses Öl wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise in Gegenwart von Palladiumschwarz katalytisch reduziert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Schmelzpunkt 113,0 bis 120,0⁰C (d); Ausbeute 1,3 Gew.-Teile (92,9#); ß-J^ -6,8° (0=0,98 in Methanol).

Beispiel 3

Herstellung von L-Asparagyl-O-terto-butyl-L-serinmethylester .

In 70 Raumteilen Methanol werden 3,09 Gew.-Teile Carbobenzoxy-0~tert.-butyl~L-serinmethylester gelöst. Die katalytische Reduktion wird in Gegenwart einer geeigneten Menge

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Palladiumschwarz in strömendem Wasserstoff durchgeführt. Das Palladiumschwarz wird abfiltriert und das Methanol abdestilliert, wobei ein Öl zurückbleibt. Dieses Öl wird in 50 Raumteilen Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird auf -65⁰C gekühlt, worauf 1,40 Raumteile Triäthylamin zugesetzt werden»

Getrennt hiervon werden 1,59 Gew.-Teile L-2,5-0xazolidindion-4-essigsäure,' die in üblicher Weise hergestellt werden kann, in 30 Raumteilen Methylenchlorid gelöst. Die lösung wird auf -65°C gekühlt und allmählich der oben genannten Lösung zugesetzt. Die Reaktion wird 3 Stunden bei -65 C und dann über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Methylenchlorid wird abdestilliert und der Rückstand in einer geringen Wassermenge gelöst. Die Lösung wird durch eine Säule des Ionenaustauscherharzes "Sephadex G-10" geleitet. Das der gewünschten Verbindung entsprechende Eluat wird aufgefangen. Das Wasser wird abdestilliert und der Rückstand aus Methanol-Äther umkristallisiert. Die hierbei erhaltene Verbindung ist identisch mit dem Produkt von Beispiel 1 (II)»

Der vorstehend beschriebene Versuch wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung der gleichen molaren Menge Carbobenzoxy-0-tert.-amyl-L-serinmethylester an Stelle von Carbobenzoxy-0-tert.-amyl-L-serinmethylester, wobei der L-Asparagyl-0-terto-amyl-L-serinmethylester erhalten wird, der mit der gemäß Beispiel 4 hergestellten Verbindung identisch ist.

Beispiel 4 Herstellung von L-Asparagyl-O-tert.-amyl-L-serinmethylester

In 30 Raumteilen Methylenchlorid werden 4,3 Gew.-Teile Carbobenzoxy-ß-benzyl-L-asparagyl-Ii »serinmethylester gelöst. Zur Lösung werden 0,1 Raumteile konzentrierte Schwefelsäure gegeben.

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Dann wird 2-Methyl-1-buten im Überschuß zum Gemisch gegeben, Das Reaktionsgemisch wird im geschlossenen Gefäß 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es wird dann mit Natriumbicarbonat neutralisiert, worauf das 2-Methyl-1-buten abdestilliert wird« Das Methylenchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das als Rückstand verbleibende Öl wird in Äthylacetat gelöst und mit 0,2n-HCl und einer 5$igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung (Gew.-/ Vol.) in üblicher V/eise gewaschen, worauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird. Das Äthylacetat wird abdestilliert, wobei ein Öl zurückbleibte Dieses Öl wird durch Chromatographie an Kieselgel auf die in Beispiel 1 (I) beschriebene Weise gereinigt. Ausbeute 4,1 Gew.-Teile (82$) (Öl). Dieses Öl wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise in Gegenwart von Palladiumschwarz katalytisch reduziert, wobei 2,0 Gew.-Teile des gewünschten Produkts als weißes Gel erhalten werden. Ausbeute 85$. /ßj/j) ⁼ +7,1° (0=1,00$ in Methanol).

Elernentaranalyse:	4O6N200,5 H2Oi	5	49,	C	8	H	8,	N_
Berechnet für 0..,H2			50,	82	8	,04	8,	94
Gefunden;	Beispiel		02		,25		80

Zu einem Gemisch von 50 g zerkleinertem Seebrassenfleisch, 50 g süßem Sake, 100 g 70$iger Sorbitlösung und 300 g brauner Sojabohnenpaste wird 1 g I-Asparagyl-O-tert.-butyl-L-serinmethylester gleichmäßig gegeben. Aus dem Gemisch wird in üblicher Weise das japanische Gericht "Tai-miso" zubereitet. Dieses Produkt hat einen ausgezeichneten Geschmack.

Beispiel 6

Zu 4,33 kg einer Mehlschwitze, die in üblicher Weise aus 35 Gew.-Teilen Rindertalg und 65 Gew.-Teilen weißem Mehl hergestellt worden ist, werden 0,2 kg pulverförmiges Pflanzenproteinhydrolysat, 0,17 kg Zwiebelpulver, 1 kg

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■* 16 —

Kochsalz, 2 g L-Asparagyl-O-terto-butyl-L-serinmethylester, 0,35 kg Natrium-L-glutamat, 0,01 kg Citronensäure und 0,01 kg Natrium-5^f-ribonucleotid gegeben. Das Gemisch wird in üblicher Weise gleichmäßig gemischt, wobei eine Suppenvormischung erhalten wird. Dieses Produkt ergibt eine Suppe von ausgezeichnetem Geschmack.

Beispiel 7

3 kg gereinigtes Rindertalg wird geschmolzen. Der Schmelze werden 2,5 kg Weizenmehl, 0,5 kg Maisstärke und 0,5 kg Dextrin gleichmäßig zugesetzt. Die Bestandteile werden er- * hitzt und hierbei gut vermischt, worauf 0,2 kg Magermilchpulver, 1,2 kg Kochsalz, 0,1 kg Natrium-L-glutamat, 0,05 kg Natrium-5'-ribonucleotid, 0,05 kg Dinatriumsuccinat und 1 g L-Asparagyl-O-tert.-amyl-L'-serinmethylester zugesetzt werden. Die Bestandteile werden gleichmäßig vermischt, worauf 1,4 kg Currypulver zugesetzt werden. Das Gemisch wird in üblicher Weise zu einer Curry-Einbrenne verarbeitet. Dieses Produkt ergibt eine Currysoße mit ausgezeichnetem Geschmack.

Beispiel 8

Ein Gemisch von 30 kg konzentriertem Mandarinensaft (Unshu-Sorte), 10 kg Sorbitpulver, 50 g Citronensäure, 20 g Vitamin C, 100 g Orangenessenz und 0,06 kg L-Asparagyl-O-tert.-butyl-L-serinmethylester wird mit Wasser auf 100 1 aufgefüllt. Die Lösung wird etwa 20 Sekunden bei etwa 95⁰C pasteurisierte Die lösung wird dann in üblicher Weise in 200 ml-Flaschen abgefüllt. Der in dieser Weise hergestellte Orangensaft hat einen guten süßen Geschmack und zeigt keine Qualitätsveränderung, wenn er einen Monat bei Raumtemperatur stehen gelassen wird,

Beispiel 9

Zu 1 kg lactosepulver, das 6 Gew.-# konzentrierten (1/5) Mandarinensaft (Unshu-Sorte), 5$ Citronensäure, 1,2^ pulverförmigen Orangenextrakt und 0,6$ Vitamin C enthält, werden

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2Ϊ41771

5-g L-Asparagyl-O-terte-amyl-L-serinmethylester gegeben. Die Bestandteile werden in üblicher Weise gleichmäßig gemischt, wobei ein Orangensaftpulver erhalten wird. Mit diesem Produkt wird ein Orangensaft hergestellt, der einen guten süßen Geschmack und gute Beständigkeit seiner Eigenschaften hat.

Beispiel 10

Zu einer homogenen lösung von ί kg Sorbitpuiver, 0,1 kg Citronensäure, 3 ml Orangenessenz und 2 g Vitamin Bg werden 6 g L-Asparagyl-O-terto-amyl-Ii-serinraethylester gegeben· Nach gleichmäßiger Auflösung des Esters wird die Lösung auf -4°C gekühlt, worauf Köhlendioxydgas bis zu einem Innendruck von 3 kg/cm in die Lösung geleitet wird. Die Lösung wird dann in braune druckfeste 230 ral-Flaschen gefüllt. Das erhaltene, mit Kohlensäure versetzte Getränk hat einen ausgezeichneten Geschmack.

Beispiel 11

Zur Aufbereitung von Tee aus einem handelsüblichen Instäntteebeutel werden 180 ml siedendes Wasser zum Teebeutel gegeben, worauf 0,05 g L-Asparagyl-O-tert.-amyl-L-serinmethylester zugesetzt werden« Nach gleichmäßiger Auflösung des Esters wird der Tee serviert. Dieses Teegetränk hat eine erfrischende Süße und einen ausgezeichneten Geschmack.

Beispiel 12

Mandarinen (Unshu-Sorte), die geschält, mit Alkali und einer Säure behandelt, gewaschen und in üblicher Weise vorbehandelt worden sind, werden in Dosen (250 g pro Dose) gefüllt. Jeder Dose werden 60 g eines Sirups zugesetzt, der ein gleichmäßiges Gemisch von 20 Gew.-j£ Saccharose und 0,15 Gew.-io L-Asparagyl-O-tert.-butyl-L-serinmethylester enthält. Die Dosen werden dann verschlossen, sterilisiert und gekühlt.

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Die auf diese Weise erhaltenen eingedösten Mandarinen haben eine erfrischende Süße und einen ausgezeichneten Geschmack.

Beispiel 13

5 kg Äpfel werden in üblicher Weise zu Apfelmus verarbeitet. Dieses Apfelmus in einer Menge von 1,5 kg wird mit 0,6 kg 75$iger Sorbitlösung, 0,01 kg Carboxymethyleellulose-Natrium,

6 g Ii-Asparagyl-O-terto-butyl-L-serinmethylester und 3 1 Wasser gemischt, wobei eine Apfelmarmelade erhalten wird_o Dieses Produkt hat eine ausgezeichnete Süße und einen guten Geschmack.

Beispiel 14

Bonbons werden in üblicher Weise aus 30 kg Saccharose, 35 kg Stärkezucker, 30 kg Sorbitpulver, 1 kg Citronensäure, 0,01 kg L-Asparagyl-O-tert.-amyl-Ii-serinmethylester und 0,1 kg Apfelessenz hergestellt. Dieses Produkt hat eine erfrischende Süßigkeit.

Beispiel 15

Schokolade wird in üblicher Weise aus 23 kg Kakakopaste, 17 kg Kakaobutter, 25 kg Saccharose, 8 kg Sorbit, 18 kg Vollmilchpulver, 0,5 kg Ester von Saccharose und Stearink säure," 1,0 kg Milchessenz, 0,5 kg Erdbeeressenz und 0,1 kg L-Asparagyl-0-terto-butyl-L-serinmethylester hergestellt. Dieses Produkt hat einen ausgezeichneten Geschmack, und seine Süßigkeit harmoniert mit seinem Aroma.

Beispiel 16

Schaumgebäck (Baiser) wird in üblicher Weise aus 1 kg Eiern, 500 g Saccharose, 100 g Sorbitpulver, 100 g pulverförmigem Stärkezucker, 1 g des Esters von Saccharose und Palmitinsäure, 0,8 g L-Asparagyl-O-terte-amyl-L-serinmethylester und 500 g Weizenmehl hergestellt. Dieses Produkt hat eine gute Süßigkeit und einen ausgezeichneten Geschmack.

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Beispiel 17

Eiscreme wird in üblicher Weise aus-200 g frischer Sahne, 95 g Magermilchpulver, 50 g Sorbitpulver, 50 g Stärkeζucker, 2 g Sorbitan-Stearinsäure-Ester, 3 g Uatriumalginat, 0,8 g L-Asparagyl-O-terto-butyl-L-serinmethylester, 500 ml Wasser und 0,5 g Vanilleessenz hergestellt. Das Produkt ist ausgezeichnet sowohl in Bezug auf Süßigkeit als auch Geschmack.

Beispiel 18

In einer flüssigen Würze, die aus 2 1 Soy. (fermentierte Sojasoße) und 2 1 Wasser besteht, wird 1 kg trockene Seealgen eingeweicht und 2 Stunden in üblicher Weise gekocht, wobei gewürzte Seealgen erhalten werden. Während des Kochens werden 300 g Stärkezucker und 0,6 g L-Asparagyl-O-tert.-amyl-L-serinmethylester gleichmäßig zugesetzt«

Anschließend wird eine pulverförmige Mehrkomponentenwürze, die aus 90 Gew.-# Natrium-L-glutamat und 10 Gew.-?S Natrium-5'-ribonucleotid besteht, über die gewürzten Seealgen gestreut, wobei salzgepuderte Seealgen erhalten werden. Dieses Produkt hat einen ausgezeichneten Geschmack·

Beispiel 19

In Soy gekochte Seealgen werden in üblicher Weise aus 2 kg grünen Algen, 15 1 Soy, 5 kg Sorbit und 20 g L-Asparagyl-O-tert.-butyl-L-serinmethylester hergestellt«, Dieses Produkt hat einen ausgezeichneten Geschmack,,

Beispiel 20

4· kg des Rumpfteils vom Tintenfisch, der enthäutet, gekocht und an der Luft getrocknet worden ist, werden gleichmäßig in einem Gemisch von 200 g Kochsalz, 500 g Saccharose, 500 g Sorbitpulver und 40 g Natrium-L-glutamat gerollt und dann über Nacht unter leichtem Druck gehalten. Dann wird der Tintenfisch geräuchert und in dünne Schleifen geschnitten. Die Schleifen werden gleichmäßig mit einer flüssigen Würze besprüht, die durch Auflösen von 100 g Kochsalz,

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4.g Natrium-L-glutamat und 3 g L-Asparagyl-O-terto-butyl-L-serinmethylester in 500 ml Wasser hergestellt worden ist. Der erhaltene geräucherte Tintenfisch hat einen ausgezeichneten Geschmack.

Beispiel 21

Wurst wird in üblicher Weise aus 35,0 Gew.-$ Hammelfleisch, 7,4 Gew_e-$ Pferdefleisch, 8,0$ Schweinefleisch, 5,0 Gew.-^ Makaira mazara, 15,0$ Speck, 5,0$ Kartoffelstärke, 2,3$ Kochsalz, 0,2$ Natrium-L-glutamat, 0,005$ L-Asparagyl-O-tert.-amyl-L-serinmethylester, 0,12$ Räucherpulver (smoke powder), 0,30$ Natriumtriphosphat, 0,01$ Natriumnitrit, 0,03$ Natriumerythorbat und 20,0$ Eis hergestellt. Dieses Produkt hat einen ausgezeichneten Geschmack.

Beispiel 22

Kamaboko (Fischpaste) wird in üblicher Weise aus 40 Gew.-$ weißem Grunzfisch, 32,5$ gefrorenem und gemahlenem Theragra chalcogramma (Pallas), 3,0$ Kochsalz, 0,03$ L-Asparagyl-O-tert.-butyl-L-serinmethylester, 5,0$ Kartoffelstärke, 10,0$ Wasser, 1,0$ süßem Sake, 0,5$ Natrium-L-glutamat und 0,15$ des Natriumsalzes von Sorbinsäure hergestellt. Dieses Produkt hat einen ausgezeichneten Geschmack.

Beispiel 23

In 20 l einer flüssigen Würze, die durch Zusatz von Wasser zu einem Gemisch von 8,8 1 Soy, 100 g Natriumglutaraat, 20 g Dinatriumsuccinat, 90 ml Eisessig, 36 g Natriumtriphosphat, 5 g L-Asparagyl-O-terto-butyl-L-serinmethylester und 3 g Saccharin-Natrium hergestellt worden ist, werden eingelegte Gurken, die ein Stückgewicht von 20 g haben und vorher in üblicher Weise entsalzt und abgepresst worden sind, gelegt« Die erhaltenen in Soy eingelegten Gurk-en haben einen erfrischenden, ausgezeichneten Geschmack.

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2H1771

,Beispiel 24

Eine Zahnpasta wird in üblicher Weise aus 50 kg Dicalciumphosphat, 28 kg Glycerin, 1,5 kg Stearinsäuremonoglycerid, 1,5 kg Natriumlaurylphosphat, 1 kg Carboxymethylcellulose, 0,1 kg L-Asparagyl-O-tert.-butyl-L-serinmethylester und 17»5 kg Wasser hergestellt. Dieses Produkt hat eine erfrischende Süßigkeit und einen frischen, kühlenden Geschmack.

Beispiel 25

In üblicher Weise werden 100 ml Vitamin A/D-Sirup aus 300 000 I.Eo Vitamin A (Palmitat), 30 000 1.E₀ Vitamin D, 1,5 g Polysorbat 80, 0,1 g Orangenöl, 25 g Saccharose, 15 g Sorbit und 0,3 g L-Asparagyl-O-terto-butyl-L-serinmethylester hergestellt. Dieses Präparat hat einen erfrischenden Geschmack und eignet sich für die orale Einnahme.

Beispiel 26

Ein Sherbet wird hergestellt, indem in üblicher Weise 100 g Sorbit, 2,5 g l-Asparagyl-O-tert.-amyl-L-serinmethylester, 2,7 1 Wasser, 630 ml Orangensaft, 30 g Gelatine, 1₍50 g Milchpulver und 1 g Orangenessenz sowie 0,1 g Citronenessenz gemischt werden. Der in dieser Weise hergestellte Sherbet hat eine erfrischende Süßigkeit.

Beispiel 27

2,2 kg Chiolegummi, 0,2 kg Calciumcarbonat, 5 kg Dextrin, 2,5 kg Sorbit, 0,07 kg Pfefferminz und 0,03 kg L-Asparagyl-O-tert.-amyl-L-serinmethylester werden gemischt und zu Kaugummi verarbeitet, das einen ausgezeichneten süßen Geschmack hat.

Beispiel 28

■^ine Süßstoffzubereitung (Pulver) wird hergestellt, indem 75 kg Glucose, 20 kg D-Sorbit und 5 kg L-Asparagyl-O-tert,-butyl-L-serinmethylester gleichmäßig in üblicher Weise gemischt werden. Das Produkt ist 10mal so süß wie Saccharose, und sein süßer Geschmack ist ausgezeichnet.

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Beispiel 29

Eine Süßstoffzubereitung (Lösung) wird hergestellt, indem 1,2 kg Saccharin-Natrium, 1,2 kg L-Asparagyl-O-terto-amyl-L-serinmethylester und 1000 kg V/asser in üblicher V/eise gleichmäßig gemischt werden.

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Claims (8)

1. \ Patentansprüche

   (1 )J Dipeptidester der allgemeinen Formel

   R .

   COOH 0
   CH₀ CH₀

   H₀II - CHCCEHCH - COOCH, ² (L) (L) ³

   in der R ein tertiäter Butylrest oder ein tertiärer Amylrest ist, und ihre physiologisch unbedenklichen Salze.
2. 2) Natriumsalze der Dipeptidester nach Anspruch 1.
3. 3) Hydrochloride der Dipeptidester nach Anspruch 1.
4. 4) Süßstoffzubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Süßstoff wenigstens eine.Verbindung nach Anspruch 1 bis 3 enthalten.
5. 5) Süßstoffzubereitungen nach Anspruch 4t dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 0,1 bis 50 Gew.-^ Süßstoff, bezogen auf die Gesamtzubereitung, enthalten.
6. 6) Nahrungs- und Genußmittel mit gesteigerter Süßigkeit, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer wirksamen Menge wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1 bis
7. 7) Nahrungs- und Genußmittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 0,005 bis 1 Gew_o-?& einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 3, bezogen auf das Nahrungsund Genußmittel, enthalten»
8. 8) Verfahren zur Herstellung von Dipeptidestern nach Anspruch 1 und ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man von Dipeptidesterderivaten der allgemeinen Formel

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   B O

   ι ι

   CH₉ CH₀

   A - CHCOiIHCH _ CQOCH. (L) (L) ^

   in der A eine geschützte Aminogruppe, B eine geschützte Carboxylgruppe und R ein tertiärer Butylrest oder " tertiärer Amylrest ist, die Schutzgruppen entfernt oder

   b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   CH₀

   A - CHCOOH (U

   in der A eine geschützte Arainogruppe und B eine geschützte Carboxylgruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   CH₀ t ^

   H₂Ii -CH- COOCII,

   in der R die oben genannte Bedeutung hat, zu einem Eipeptidesterderivat der allgemeinen Formel

   11 '

   B 0 t ι

   CH₀ CH₀ A - CHCOMICH-COOCH,

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   in der A, B und R die oben genannten Bedeutungen haben, kondensiert und von diesem Dipeptidesterderivat die Schutzgruppen entfernt oder

   c) ein Dipeptidesterderivat der allgemeinen Formel

   B OH

   t

   CH₀ CH₀

   A - CHCOHNCHCOOCH, (L) (L)

   in der A eine geschützte Aminogruppe und B eine geschützte Carboxylgruppe ist, unter Bildung eines Dipeptidesterderivats der allgemeinen Formel

   R ι

   B 0 t ι

   CH₉ CH₀

   A - CHCONHCH-COOCH-(L) (L) ^

   in der A, B und R die oben genannten Bedeutungen haben, veräthert und anschließend von diesem Derivat die Schutzgruppen entfernt oder

   d) eine Verbindung der allgemeinen Pormel

   COOH
   ι

   CH₀

   ^, CH - C = HN « ^C - 0

   Il

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   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R
   ι

   CH₀ ι ^-

   [JJ - CH - COOCH, ² (L)

   in der R die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt,

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