DE69007912T2

DE69007912T2 - Neue n-(sulfomethyl)-n'-arylharnstoffe.

Info

Publication number: DE69007912T2
Application number: DE69007912T
Authority: DE
Inventors: Chris Culberson; George Muller; Srinivasan Nagarajan; Glenn Roy
Original assignee: Nutrasweet Co
Current assignee: Nutrasweet Co
Priority date: 1989-04-03
Filing date: 1990-04-03
Publication date: 1994-08-11
Anticipated expiration: 2010-04-04
Also published as: EP0417256B1; EP0417256A1; EP0417256A4; CA2013772A1; ATE103776T1; ES2063346T3; US4994490A; DK0417256T3; WO1990011695A1; JPH0617359B2; DE69007912D1; CA2013772C; JPH03505223A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, welche geschmackswandelnde Eigenschaften aufweisen. Insbesondere Aminomethylsulfonsäure enthaltende Arylharnstoffe und physiologisch annehmbare Salze derselben hemmen den süssen und/oder bitteren Geschmack. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Zusammensetzungen, welche diese neuen Verbindungen enthalten und Verfahren zur Inhibierung des süssen und/oder bitteren Geschmacks in Nahrungsmitteln, Getränken und Pharmazeutika.
Süssigkeitshemmer sind dem Fachmann bekannt und sind in Nahrungsmitteln nützlich, in denen die Intensität der Süssigkeit vermindert werden muss. Süssigkeitshemmer sind dafür bekannt, dass sie den süssen Geschmack von natürlichen und Hochleistungssüssstoffen einschliesslich Zucker, anderen Kohlenhydrat-Süssstoffen, Maissirup mit hohem Fructosegehalt, Proteinen, Dipeptiden (Aspartam, Alitam), Saccharin, Acesulfam K (Ace-K) und Trichlorgalactosaccharose (TGS) hemmen.
Die europäische Patentanmeldung 86 109 045.4 (veröffentlicht am 7. Januar 1987 unter der Veröffentlichungsnummer 0 207 515) offenbart Alkalimetall und Erdalkalimetallsalze von Heptylsulfonat und Octylsulfonat als Süssigkeitshemmer. Die britische Patentanmeldung GB 2,139,470 A offenbart Arylcarbonsäuresalze als Süssigkeitshemmer für Zucker und Zuckeralkohole. US-Patent 4,544,565 offenbart Arylalkylketone als Süssigkeitshemmer. US-Patent 4,642,240 offenbart substituierte Benzoesäuren, Benzolsulfonsäuren, Benzolphosphonsäuren und Benzolboronsäuren als Süssigkeitshemmer. Die britische Patentanmeldung GB 2,180,534 A offenbart Benzoyloxyessigsäurederivate, die als Süssigkeitshemmer geeignet sind. Ether und Thioether von Essigsäurederivaten werden als Geschmackswandler und Süssigkeitshemmer von Zucker und Zuckeralkoholen in der europäischen Patentanmeldung 85 302 546.8 (Veröffentlichungsnummer 0 159 864, veröffentlicht am 30. Oktober 1985) geoffenbart. Aehnlich wird die Süssigkeit von Zuckern und Zuckeralkoholen durch Salze von Phenylalkansäuren gehemmt, wie dies in der europäischen Patentanmeldung 84 302 496.9 (Veröffentlichungsnummer 0 125 049, veröffentlicht am 14. November 1984) geoffenbart wird.
Viele der bekannten Süssigkeitshemmer haben einen bitteren Geschmack.
In Lebensmittel-Untersuchung und Forschung, Band 175, Nr. 4 (1982), Seiten 266-268 werden Arylharnstoffverbindungen mit unterschiedlicher Süsskraft geoffenbart. Von keiner der darin erwähnten Verbindungen wird beschrieben, dass sie als ein Mittel zur Hemmung oder Unterdrückung des süssen Geschmacks von Zusammensetzungen verwendet werden kann, der durch andere Verbindungen bewirkt wird.
Da viele der bekannten Süssigkeitshemmer einen bitteren Geschmack haben, ist es äusserst wünschenswert, einen zumindest geschmackslosen Süssigkeitshemmer zu erhalten.
Die hier beschriebenen Arylharnstoff-Geschmackswandler sind in der Menge, in der sie gebraucht werden, geschmackslos und hemmen sowohl süsse als auch organische, bitter schmeckende Substanzen.

Zusammenfassung der Erfindung

Kurz ausgedrückt, hemmen oder unterdrücken N- (Sulfomethyl)-N'-arylharnstoffe in Uebereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung den bitteren und süssen Geschmack, wenn sie zu süss und/oder bitter schmeckenden Zusammensetzungen gegeben werden. Die N-(Sulfomethyl)-N'- arylharnstoffe (Aryl-Harnstoffe) werden zu süss und/oder bitter schmeckenden Zusammensetzungen in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.-% bezogen auf die Zusammensetzung zugegeben. Nahrungsmittel, Getränke oder pharmazeutische Zusammensetzungen, die übermässig süss und/oder bitter sind, können durch die Zugabe der vorliegenden Arylharnstoffe wohlschmeckender gemacht werden.
Von speziellem Interesse sind N-(Sulfomethyl)- N'-(4-cyanophenyl)harnstoff, N-(Sulfomethyl)-N'-(4- carbamoylphenyl)harnstoff, N-(Sulfomethyl)-N'-(4-formylphenyl)harnstoff und physiologisch verträgliche Salze derselben, die zu übermässig süssen und/oder bitteren Nahrungsmitteln, Getränken oder Pharmazeutika gegeben werden, um diese wohlschmeckender zu machen.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung, werden die vorliegenden Arylharnstoffe zu Nahrungsmitteln, Getränken oder Arzneimitteln gegeben, um den süssen oder bitteren Geschmack zu hemmen oder zu vermindern. Die Arylharnstoffe werden zu den Nahrungsmitteln, Getränken oder pharmazeutischen Zusammensetzungen in Mengen gegeben, die wirksam sind, die gewünschte Menge an Süssigkeit oder Bitterkeit in der nicht modifizierten Zusammensetzung zu unterdrücken. Ueblicherweise sind dies von etwa 0,01 bis etwa 10 % des Gesamtgewichts der Zusammensetzung und vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-%. Die gewünschte Menge an Arylharnstoff, die bei einer speziellen Anwendung zugegeben werden muss, kann von einem Fachmann auf diesem Gebiet problemlos festgestellt werden, indem er routinemässige Empfindungsexperimente durchführt. Durch diese Arylharnstoffe kann die gesamte oder ein Teil der Süssigkeit oder Bitterkeit gehemmt werden. Die vorliegende Erfindung schliesst auch physiologisch annehmbare Salze der Arylharnstoffe ein, was deren bevorzugte Form ist. Bevorzugte Salze schliessen die Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Arylharnstoffe, wie K, Na, Ca, ein.
Die erfindungsgemässen Arylharnstoffe sind Verbindungen der Formel:
worin
X H,
CHO,
CN,
COC&sub1;-C&sub3; Alkyl,
CONH&sub2;,
CONH(C&sub1;-C&sub3; Alkyl),
COO(C&sub1;-C&sub3; Alkyl),
COOH,
Br,
Cl,
I, oder
NO&sub2; darstellt und physiologisch verträgliche Salze derselben.
Geeignete physiologisch verträgliche Salze schliessen die Alkali- und Erdalkalimetallsalze wie Na, K, Ca, Mg ein.
Die erfindungsgemässen Arylharnstoffe werden nach gut bekannten Standardverfahren, die zur Herstellung von Harnstoffen verwendet werden, hergestellt. Zur Gewinnung des gewünschten N-Sulfomethyl-N'-arylharnstoff wird ein Arylisocyanat in einem organischen Lösungsmittel mit einem alkalischen Salz der Aminomethylsulfonsäure behandelt, welches in Wasser oder einer Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel gelöst ist. Diese Reaktion wird folgendermassen charakterisiert:
worin M Na, K, Ca, Mg oder ähnliches bedeutet.
Die vorliegende Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, Aceton oder Ethylacetat und Wasser durchgeführt. Temperatur und Druck, bei welchen diese Reaktion durchgeführt wird, sind nicht kritisch, doch vorzugsweise werden Umgebungstemperatur- und - druckbedingungen verwendet. Nach der Synthese werden die Arylharnstoffe gewonnen und gereinigt, wobei gut bekannte Isolierungs- und Reinigungstechniken verwendet werden. Die Arylisocyanate sind kommerziell erhältlich oder können nach bekannten chemischen Standardverfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemässen Arylharnstoffe werden zu Nahrungsmitteln, Getränken und/oder pharmazeutischen Zusammensetzungen gegeben, um die Süssigkeit und/oder Bitterkeit solcher Zusammensetzungen zu hemmen oder zu unterdrücken. Unerwünscht süsse Produkte schliessen süsse, weiche, gefrorene Zubereitungen und infundierte Gemüse ein, bei welchen der hohe Zuckergehalt (übermässig süss) notwendig ist, um die wünschenswert weichen, gefrorenen oder infundierten Eigenschaften dieser Nahrungsmittel bereitzustellen. Die erfindungsgemässen Arylharnstoffe werden in den Mengen zugegeben, die notwendig sind, die gewünschte Menge an süssem Geschmack zu hemmen. Der ganze oder ein Teil des süssen Geschmacks kann maskiert werden.
Die vorliegenden Arylharnstoffe werden in den Mengen zu Produkten, die unerwünscht bittere, organische Verbindungen enthalten, wie Pharmazeutika, gegeben, die notwendig sind, die gewünschte Menge an Bitterkeit zu hemmen. Ueblicherweise werden die Arylharnstoffe zu Nahrungsmitteln, Getränken oder Pharmazeutika in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.-% des formulierten, fertigen Nahrungsmittels, Getränks oder pharmazeutischen Produkts gegeben und vorteilhafterweise in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 5 Gew.-% und bevorzugt von etwa 0,2 bis etwa 2 Gew.- %. Die optimale Konzentration an Arylharnstoff für jede beliebige Anwendung kann von einem Fachmann leicht ermittelt werden, indem er routinemässige Experimente zur Sinnesempfindung durchführt. Die Arylharnstoffe werden in das Nahrungsmittel, das Getränk oder das Pharmazeutikum unter Verwendung standardmässiger Misch- und Rührtechniken eingebracht. Mischungen von Arylharnstoffen können wahlweise ebenfalls verwendet werden. Die vorliegenden Arylharnstoffe hemmen die Bitterkeit organischer Verbindungen, hemmen aber erstaunlicherweise die Bitterkeit der anorganischen Chemikalie KCl nicht.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Ausführung der vorliegenden Erfindung, sie sollen aber deren Reichweite in keiner Weise einschränken. Beispiel 1: N-(Natriumsulfomethyl)-N'- (4-cyanophenyl)harnstoff.
Zu einer gerührten Lösung von 4-Cyanophenylisocyanat (0,400 g, 2,78 mmol) in 5 ml Acetonitril wurde eine Lösung von Aminomethylsulfonsäure (0,308 g, 2,77mmol) und Natriumhydroxid (0,111 g, 2,78 mmol) in 1,5 ml Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während vier Tagen gerührt, dann unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser aufgeschlämmt und filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuwn aufkonzentriert, in Acetonitril aufgeschlämmt und filtriert, wodurch 0,67 g (99 %) an Rohprodukt erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde mittels Umkristallisation aus Ethanol/Wasser gereinigt, wonach 0,423 g (62 %) des gewünschten Harnstoffs erhalten wurden. Die analytischen Resultate sind anschliessend angegeben.
¹H-NMR (DMSO-D&sub6;) 9,37 (s, 1H), 7,57 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,52 (d,2H, J=9,0 Hz), 7,23 (t, 1H, J=6,0 Hz), 3,99 (d, 2H, J=6,0 Hz).
¹³C-NMR(DMSO-D&sub6;) 154,1; 145,0; 132,9; 119,5; 102,3; 64,9; 55,9; Smp. > 250ºC.
IR(KBr)cm&supmin;¹ 3600(b), 3580, 2240, 1720, 1600, 1560, 1520, 1420, 1180, 1060.
Ber.Anal. für C&sub9;H&sub8;N&sub3;O&sub4;S&sub1;Na&sub1;: C, 38,99; H, 2,91; N, 15,16.
Gefunden: C, 38,93; H, 2,86; N, 15,09. Beispiel 2: N-(Natriumsulfomethyl)-N'- (4-nitrophenyl)harnstoff.
Zu einer gerührten Lösung (eine Spur an Feststoff anwesend) an 4-Cyanophenylisocyanat (8,20 g, 50,0 mmol) in 150 ml Acetonitril wurde eine Lösung von Aminomethylsulfonsäure (5,56 g, 50,0 mmol) und Natriumhydroxid (2,00 g, 50,0 mMol) in 50 ml Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 3,5 Stunden gerührt und dann teilweise aufkonzentriert, um das Acetonitril zu entfernen. Die Aufschlämmung der Reaktion wurde mit 400 ml Wasser verdünnt, während 0,5 Stunden gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und der Rückstand in 200 ml Acetonitril aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und der Feststoff mit Acetonitril gewaschen und getrocknet, wobei 9,1 g an Rohprodukt erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde aus Wasser in einer Ausbeute von 6,76 g (45 %) an gewünschtem Harnstoff umkristallisiert. Die analytischen Daten sind nachfolgend angeführt.
¹H-NMR (DMSO-D&sub6;) Δ 9,63 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J=9,1 Hz), 7,55 (d, 2H, J=9,1 Hz), 7,51 (m, 1H), 4,65 (d, 2H, J=6,0 Hz).
¹³C-NMR (DMSO-D&sub6;) Δ 154,0; 147,2; 140,3; 140,3; 124,7; 117,0; 55,9. Beispiel 3: N-(Natriumsulfomethyl)-N'- (4-carbamoylphenyl)harnstoff.
Wasserstoffperoxid (30 %, 3,9 ml, 34.2 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von N-(Natriumsulfomethyl)-N'-(4-cyanophenyl)harnstoff (3,0 g, 10,83 mmol) in Ethanol (7,5 ml), Wasser (7,5 ml) und Natriumhydroxid (6N, 2,38 ml, 14,01 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 15 Minuten wurde das Rühren schwierig und an diesem Punkt wurden 10 ml Wasser zugegeben. Natriumbisulfit (2 g) wurde zur Reaktionsmischung gegeben, um Ueberschuss an Wasserstoffperoxid zu zerstören. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert, mit kaltem Wasser (5 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch das gewünschte Natriumsalz des Harnstoffs in einer Ausbeute von 2,90 g erhalten wurde. Dieses Rohprodukt wurde aus heissem Wasser umkristallisiert, wobei 2,5 g (78 %) an reinem, gewünschtem Material erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-D&sub6;) Δ 3,99 (d, 2H, J=5,9 Hz), 7,02 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,13 (s, 1H), 7,44 & 7,73 (AB quartet, 4H, J=8,6 Hz), 7,79 (s, 1H), 9,1 (s, 1H).
¹³C-NMR (DMSO-D6) Δ 56,4; 117,0; 126,9; 128,8; 143,8; 154,8; 168,2.

Beispiel 4: Süssigkeitshemmung

Der in Beispiel 1 hergestellte Geschmackswandler wurde in einer Saccharoselösung bekannter Konzentration gelöst. Es wurden drei Konzentrationen an Hemmer verwendet (2, 3 und 4 mg/ml Lösung). Diese drei Lösungen und eine Saccharoselösung, die keinen Hemmer enthielt, wurden bei jeder Sitzung durch jeden Richter beurteilt. Die Lösungen wurden in einer zufälligen Reihenfolge präsentiert und die Resultate jeder Sitzung wurde dreimal wiederholt. Vor jeder Sitzung wurden Saccharosereferenzen probiert 2%, 5%, 7,5%, 10%, 15% Saccharose). Diese Referenzen wurden verwendet um jede Probe einzuschränken.
Die Resultate einer Hemmer-Untersuchung sind unten gezeigt. Der Hemmer, der in diesem Satz an Experimenten verwendet wurde, war das Natriumsalz von N-(Sulfomethyl)-N'-(4-cyanophenyl)harnstoff. Konzentration Gew.-% an verwendeter Saccharose Gew.-% an wahrgenommener Saccharose
Bei ähnlichen Ausführungen werden verschiedene Verbindungen der Formel I und Mischungen solcher Verbindungen zu süssschmeckenden Nahrungsmitteln, Getränken und pharmazeutischen Zusammensetzungen gegeben, um den süssen Geschmack zu hemmen.

Beispiel 5: Bitterkeitshemmung

Der in Beispiel 1 hergestellte Geschmackswandler wurde in einer Koffeinlösung bekannter Konzentration gelöst. Zwei Konzentrationen des Hemmers (3 und 4 mg/ml Lösung) wurden verwendet. Diese zwei Lösungen und eine dritte Lösung, die nur Koffein enthielt, wurden von jedem Richter während jeder Sitzung beurteilt. Die Lösungen wurden in einer zufälligen Reihenfolge präsentiert. Vor jeder Sitzung wurden Koffeinreferenzen (0,05 %, 0,08 % und 0,11 5%) gekostet. Konzentration an verwendetem Hemmer Gew.-% an Koffein Gew.-% an verwendetem Koffein
Bei ähnlichen Ausführungsarten werden verschiedene Verbindungen der Formel I und Mischungen solcher Verbindungen zu bitter schmeckenden Nahrungsmitteln, Getränken und pharmazeutischen Zusammensetzungen gegeben, um bitter schmeckende organische Verbindungen, die darin vorhanden sind, zu hemmen.

Claims

1. Eine Verbindung der Formel

worin

x

H,

CHO,

CN,

CO&sub2;C&sub1;-C&sub3;-Alkyl,

COC&sub1;-C&sub3;-Alkyl,

CONH&sub2;,

Br,

Cl,

F,

I,

NO&sub2; bedeutet

und physiologisch verträgliche Salze derselben.

2. Die Verbindung nach Anspruch 1, worin X=CN, CHO, NO&sub2; oder CONH&sub2; ist.

3. Die Verbindung nach Anspruch 1, worin X=CN (Cyano) ist.

4. Die Verbindung nach Anspruch 1, welche das Natrium oder Calciumsalz ist.

5. Ein Verfahren zur Hemmung des süssen Geschmacks eines Nahrungsmittels, Getränks oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche(s) einen süssen Geschmack aufweist, welches Verfahren die Zugabe einer oder mehrerer Verbindungen gemäss Anspruch 1 zu einem Nahrungsmittel, Getränk oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, in einer Menge umfasst, die wirksam ist um den ganzen oder einen Teil des süssen Geschmacks desselben oder derselben zu hemmen.

6. Das Verfahren gemäss Anspruch 5, worin die Verbindung N-(Natriumsulfomethyl)-N'-(4-cyanophenyl)harnstoff ist.

7. Das Verfahren gemäss Anspruch 5, worin die Verbindung N-(Natriumsulfomethyl)-N'-(4-carbamoylphenyl)harnstoff ist.

8. Das Verfahren gemäss Anspruch 5, worin die Verbindung N-(Natriumsulfomethyl)-N'-(4-nitrophenyl)harnstoff ist.

9. Eine Zusammensetzung enthaltend

(a) ein süss oder bitter schmeckendes Nahrungsmittel, Getränk oder pharmazeutisches Präparat; und

(b) eine oder mehrere Verbindungen gemäss Anspruch 1 in einer Menge, die wirksam ist den ganzen oder einen Teil des süssen oder bitten Geschmacks von (a) zu hemmen.

10. Die Zusammensetzung gemäss Anspruch 9, worin die Verbindung

(a) N-(Natriumsulfomethyl)-N'-(4-cyanophenyl)harnstoff;

(b) N-(Natriumsulfomethyl)-N'-(4-nitrophenyl)harnstoff; oder

(c) N-(Natriumsulfomethyl)-N'-(4-carbamoylphenyl)harnstoff oder Mischungen derselben ist.

11. Verfahren zur Hemmung des bitteren Geschmacks eines Nahrungsmittels, Getränks oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche(s) eine bitter schmeckende organische Verbindung enthält, umfassend die Zugabe von einer oder mehreren Verbindungen gemäss Anspruch 1 zum Nahrungsmittel, Getränk oder zur pharmazeutischen Zusammensetzung, in einer Menge, die wirksam ist, den gesamten oder einen Teil des bitteren Geschmacks der organischen Verbindung zu hemmen.

12. Verfahren gemäss Anspruch 11, worin die Verbindung

(a) N-(Natriumsulfomethyl)-N'-(4-cyanophenyl)harnstoff;

(b) N-(Natriumsulfomethyl)-N'-(4-nitrophenyl)harnstoff; oder