DE1906048A1 - 3-Aminosuccinamidsaeure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
3-Aminosuccinamidsaeure-Derivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIl Γ3· r OD. WO!!
ALFRSD HOZPPcNER
DR. JUR. i;|.-'.-CKS.\*„ H-L WOLFP
DR. JUR. hrt.--;S CHR. ScIL ,
FRANKFURT AM MAJN-HÖCHST
ÄOaON5I«ASS£58
Unsere Nr. 15 370
G.D. Searle & Co. Skokie, Illinois, V.St.A.
a-Aminosuccinamidsäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate der 3-Aminosuccinamidsäure,
die durch folgende Formel dargestellt werden können -" ■-■--.,„..__
COOH
CH2
CH-NH0
CH-NH0
I 2
C-NRR'
Il
0
0
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R1
die Gruppe
CnH2n+1
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oder X
-AIk-Y
darstellt, worin Alk eine niedere Alkylengruppe, η die Zahl
7 oder 8, X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe
und Y eine Cyclohexyl-, Naphthyl-, Puryl-, Pyridyl-, Indolyl
gruppe oder eine Gruppe der Formel
oder -O(Niederalkyl)
bedeuten, wobei m 0 oder 1 darstellt, t die Zahl 1 oder 2 ist, V ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedere
Alkoxygruppe, eine 3,4-Methylendioxygruppe oder ein Halogen- .
atom mit einem Atomgewicht unter 36, bedeutet, oder in der die Gruppe NRR1 eine 2-Phenyl-3-methylmorpholxnogruppe darstellt,
sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbin- . düngen.
Beispiele für Alkylengruppen, die in der vorstehenden Formel,
mit Alk bezeichnet sind, sind die Methylen-, Äthylen-,
Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylengruppen und die
entsprechenden verzwexgtkettigen Isomerengruppen.
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Beispiele für die in der Formel angegebenen niederen Alkylgruppen
sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-.und Heptylgruppen sowie die entsprechenden verzweigtkettigen
Isomerengruppen.
Beispiele für die in der Formel angegebenen niederen Alkoxygruppen
sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxy- und Heptyloxygruppen sowie die entsprechenden
verzweigtkettigen Isomerengruppen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßig in einem Zweietufen-Verfahren erhalten, in dem man ein geeignetes
Derivat der 1-Asparaginsäure, deren Aminogruppe und ß-Carboxygruppe
mit Schutzgruppen versehen sind, mit dem geeigneten Amin umsetzt, und anschließend die Schutzgruppen, zweckmäßig
durch katalytische Hydrogenolyse, entfernt. Beispiele für geeignete Ausgangsstoffe sind N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure-ß-benzylester
und dessen reaktionsfähige Diester, z.B. N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure-^-p-nitrophenyl-ßbenzyl-diester.
Wenn der Ausgangsstoff eine freie ö6-Carboxygruppe enthält, wird die Umsetzung in Gegenwart eines Alkylchlorformiates
und einer geeigneten organischen Base durchgeführt. So läßt man z.H. N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure-ß-benzylester
in Gegenwart von Isobutylchlorformiat und N-Methylmorpholin mit dl-1,4-Dimethylpentylamin reagieren,
um 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-i',4'-dimethylpentyl-1-succinamidsäure-benzylester
zu erhalten. Wenn man einen reaktionsfähigen Diester verwenden will, kann man z.B. N-Benzyl
oxy carbonyl-1-asparaginsäure-p-ni tr opheriyl-ß-benzy 1-
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diester mit dl-2-Amino-i-phenylpropanol umsetzen, um 3- .
Benzyloxycarbonylamino- N-dl-1'-methyl-2f-hydroxyphenäthyl-lsuccinamidsäure-bensylester
zu erhalten.
Die Entfernung der Schutzgruppen der vorstehenden neuen
Zwischenprodukte wird am besten durch katalytisch^ Hydrogenp-■
Ijse', vorzugsweise unter Verwendung von Palladiumschwarz als
Katalysator, erreicht. Wenn z.B. 3-Benzyloxycarbonylamino-,
IT—eil — 1 !-methyl-2 '-hydroxyphengthyl-l-suecinuamidsäure-benzylester
in Methanol mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumschvrarz
bei Raumtemperatur und etwa 3 at Druck geschüttelt wird, so erhält man 3-Amino-N-dl-1'-methyl-2'-hydroxyphenäthyl-1-succinamidsäure.
Wenn man das erhaltene rohe Diastorepisomeren-Gemisch
aus Wasser umkristallisiert, erhält man das dl-Isomere. Dann wird durch Lyophillsierung des
wässrigen. Filtrates ein Gemisch der 11- und dl-Isomeren im
Verhältnissen erhalten. .-'"-""'"■'.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der* erfindungsgemäßen
Verbindungen geht vom N-Carboxyanhydrid der 1-Asparaginsäure
als Ausgangsstoff aus. Diese Substanz wird aus !-Asparaginsäure
durch Umsetzung mit Phosgen in Dioxan nach dem von Farthin'in J.Chem. Soc. 19 50, Seite 3213 beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt. Das N-Carboxyanhydrid wird mit
dom geeigneten Amin in wässrigem Medium bei einem pH-Wert .
von etwa 10 nach dem von Hirschmann et al in J. Org. Ghem.
32 (1967), Seite 3415 beschriebenen allgemeinen Verfahren
gekuppelt/ Dieses Alternativverfahren hat den Vorteil, daß
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die Stufen der Einführung und anschließenden Entfernung von
Schutzgruppen vermieden werden. Als besonderes Beispiel für eine solche Umsetzung sei die Reaktion von 1-Asparaginsäure-N-carboxyanhydrid
mit dl-1,4-Dimethylpentylamin zu 3-Amino-N-dl-1',4'-dimethylpentyl-l-succinamidsäure
angeführt.
Die S-Aminosuccinamidsäure-Derivate der vorliegenden Erfindung
weisen einen überraschenden und unerwarteten süßen Geschmack auf und sind daher brauchbar zum Süßen von Nahrungsund
Genußmitteln. Diese Verbindungen können daher Nahrungsmitteln,
wie Früchten, Gemüse, Säften, Fleischprodukten, z.B. Speck oder Schinken, gesüßten Milchprodukten, Teigwaren,
Salatsaacen, ,L'.Speißeeis, Limonadenpulver, Puddings, Glasuren,
Syrups, Kuchenmischungen und Getränken, wie Kohlensäurehaltige, alkoholfreie Getränke und Weine, zugesetzt werden.
Die Herstellung eines typischen gesüßten Orangensaftes mit
Soda wird wie folgt beschriebens
Durch Mischen von 5S 5 ecm einer 50 %igen wässrigen. Zitronensäureläsung
mit 150 ecm Wasser, Lösen von 2g 3-Amino-N-dl-1',4'-dimethylpentyl-l-succinamidsäure
in dieser Lösung,, Zugabo von 7,0 ecm des von A^-E. Illes, Dallas, Texas vertriebenen
Orangengeschmacksstoffes mit der Bezeichnung FO-78
und anschließende Zugabe von 2,6 g Natriumbenzoat und Verdünnen dieser Mischung mit Wasser auf 200 ecm wurde ein Vorrat
eines Syrups (bottler's syrup) hergestellt. Proben von
jeweils 28;4 g dieses Syrups wurden in Flaschen für etwa
175 ecm gebracht und jede Flasche wurde mit 110 ecm kaltem
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1.95SGA8-
Leitungswasser versetzt. Anschließend -wurde jede Flasche .
mit 42 ecm kaltem kohlensäurehaltigem Wasser (charged . ..
bottling water) mit einem Gehalt von 5 Volumen Kohlendioxyd
versetzt, um die Entwicklung von-CO2 zu erreichen* Jede:
Flasche wurde verschlossen und der Inhalt gemischt. --.-.
Das vorstehende Präparat hat eine Süße, die mit der 50-fachen
Menge an Sacoarose im Vergleich zu der des genan
W Succinamidsäure-Derivates verglichen werden kann.
Die erfindungsgemäßen Süßstoffe sind stabile Substanzen und
können in verschiedenen physikalischen Forms) z.B.als
Pulver, Tabletten, Syrups usw. angewandt werden. Flüssige oder feste Träger, wie Wasser, Glycerin, Stärke, Sorbit,.
Salz, Zitronensäure oder andere geeignete nicht-toxische Substanzen, können ebenfalls eingesetzt werden. Diese Mittel
sind besonders brauchbar als Zuckerersatz für Diabetiker.
Sie sind darUberhinaus vorteilhaft gegenüber synthetischen
Süßstoffen, wie Saccharin oder Cyclamat, da sie· keinen unangenehmen
Nachgeschmack haben. .-
E.s wurde festgestellt, daß die Süßstoffeigenschaft der er-,
f indung sterna" ß en Verbindungen stark von der Stereqehemie ,.
des Aminosäure-Anteil.s des Moleküls abhängt.- Die ent- .
sprechendan d-Asp^.raginsäure-Deri>vate weisen diese Eigenschaft
nicht auf.
Die erfindungsgemäßen 3-Aminosuccinamidsäure-Derivate sind
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is
- 7
außerdem brauchbar als pharmakologische Mittel, wie beispielsweise
durch ihre entzündungshemmende Wirksamkeit gezeigt wird. Zu diesem Zweck können diese Substanzen in üblichen
pharmazeutischen Formen und auf üblichen Weisen verabreicht
werden. Feste Formen wie Pillen, Pulver, Kapseln, Tabletten u.dgl., und flüssige Formen, wie Syrups, Emulsionen, Elixiere,
Suspensionen u.dgl., sind geeignet für die orale Verabreichung, während wässrige Lösungen oder Suspensionen oder
Lösungen in pharmakologisch annehmbaren ölen oder Öl-Wasser-Emulsionen
sich für die parenteraiLe Verabreichung eignen.
Geeignete Träger können ebenfalls zugesetzt werden.
Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen 3—
Aminosuccinamidsäure-Derivate wird besonders durch ihre entzündungshemmende
Wirkung erläutert, die nach subkutaner Verabreichung an Ratten in einer Dosis von 2 5 mg für die
folgenden Verbindungen festgestellt wurdet
3-Amino-N-d-1'-methylphenäthyl-l-succinamidsäure
3-Amino-N-l-T•-methylphenäthyl-l-succinamidsäure
3-Amino-N-phenäthyl-l-succinamidsäure
?-Amino-N-dl-1'-methyl-2'-hydroxyphenäthyl-l-succinamidsäure
3-Amino-N-dl-i'-methylhexyl-l-succinamidsäure
3-Amino-N-dl-1 '-methyl-V1-hydroxyphenäthyl-l-succinamidsäure
3-Amino-N-dl-i '-äthylpcntyl-l-succin^amidsäure
3-Amino-N-dl-1',4'-dimethylpentyl-l-succinamidsäure
Die entzündungshemmende Wirksamkeit der letztgenannten Ver-
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bindungen wurde nach folgendem Versuch bestimmt:
Von einer Gruppe von 10 gesunden männlichen.Ratten mit einem
Gewicht von 100 bis 130 g wurde jede dieser Ratten unter der
Fußsohlenoberfläche jeder Hinterpfote mit 0}.1 ecm einer 1%igen
Lösung von Carrageenin (Typ 402, Marine Colloids, Inc.) injiziert. Die Testverbindung, gelöst oder Suspendiert in Salzlösung, Maisöl oder Propylenglykol, wird 1 Stunde vor der
Carrageenininjektion subkutan verabreicht. Eine andere
Gruppe von 10 Ratten, die alsί Kontrolle dient, wird in
gleicher Weise, jedoch ohne Injektion der Testverbindung, behandelt. Die aus der Carrageenininjektion resultierenden
Ödeme werden bestimmt, indem man 5 Stunden nach der Carrageenininjektion
den Umfang der Hinterpfote in willkürlichen Einheiten mißt und die durchscnittliche Schwellung d_er niit der
Testverbindung behandelten Gruppe von der durchsehe";.etlichen
Schwellung der Kontrollgruppe abzieht. Die Verbindungen ;
xtferden als wirksam bezeichnet, wenn sie eine deutliche Abnahme
(P <To,O5) der bei den Kontrolltieren beobachteten
Schwellung zeigen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In diesen
Beispielen beziehen sich die Mengenangaben auf Gewichts-Teile, wenn nichts anderes angegeben ist.
Eine Lösung aus 17,85 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-l-as^paragin-
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säure-ß-benzylester, 5,9 Volumenteilen N-Methylmorpholin und
76,5 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf etwa -200C gekühlt und tropfenweise unter heftigem Rühren mit 7
Volumenteilen Isobutylchlorformiat versetzt, während die
Temperatur zwischen -10 und -15 C gehalten wurde. Es wurde
bei dieser Temperatur noch etwa 5 Minuten weitergerührt und anschließend wurde das Gemisch auf etwa - 30 C abgekühlt.
Zu diesem Zeitpunkt wurden 8,2 5 Volumenteile dl-1,4-Dimethylpentylamin
tropfenweise unter heftigem Rühren zugesetzt,1
ehrend die Temperatur zwischen -TO und -1 5°C gehalten wurde.
Maehedem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch etwa 16 Stunden bei etwa 5°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Äthylacetat verdünnt, nacheinander
niit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, verdünntem wässrigen
Natriumsulfat' und verdünntem wässrigen Kaliumbicarbonat ge-»
waschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit.
Das-als Rückstand erhaltene rohe Produkt wurde durch
Zerreiben mit Hexan gereinigt, wobei man 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-1
' ,4 '-dimethylpentyl-l-s.uccinamidsäure-benzylester
mit einem Schmelzpunkt von etwa 90 bis 103 G erhielt. Diese Verbindung hatte eine optische Drehung in Methanol von -7 ,
Eine Läsung von 4,53 Teilen dl-2-Amino-i-phtiAylpropanol
in 22,5 Teilen Dimethylformamid wurde mit 15,O6 Teilen M-Bunzy1oxycarbonyl-1-asparag
insäure-o^-p-ni tropheny1-ß—benzyl-
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diester versetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde
einige Minuten gerührt, bis es homogen war, und anschließend;
etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen., Nacfi. Ablauf
dieser 16 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Äthyläcetat
verdünnt,, nacheinander!-*nit verdünnter Chlorwasserstoff säure, Wasser, verdünntem wässrigen Kaliumbicarbönat und.
verdünntem wässrigen Natriumsulfat gewaschen und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend durch
ψ Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit.
Der so erhaltene Rückstand wurde mit Cyclohexan zer-.rieuen,
wobei man das rohe Produkt mit einem Schmelzpunkt von etwa 70 bis 8O0C erhielt. Das rohe Produkt wurde durhh .Umkristallisation
aus wässrigem Isopropylalkohol, gereinigt, wobei man 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-i'-methyl-2'-hydroxyphenäthyl-1-succinamidsäure-benzylester
mit einem Schmelzpunkt von etwa 72 bis 84 C und einer optischen Drehung in Methanol
von -9° erhielt. . _■■ ■ _
Beispiel 3 ' ■ :-■'-■■■
-Ein Gemisch aus 4,9 Teilen 3-BenzyloxycarbOnylamino-N-dl-1
' -methyl-2'-hydroxyphenäthyl-l-succinamidsäure-benzylusterY
0,5 Teilen Pälladiumschwarz und 120 Teilen Methanol wurde
bei Raumtemperatur und.etwa 4 at Drück mit Wasserstoff ge- ·
schüttelt, bis 2 Moläquivalente'Wasserstoff absorbiert wären.
Dann wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und-_ / .
das Methanol unter vermindertem Druck abdes.tilliert, so daß:
man das rohe Produkt als Rückstand erhielt. Durch Reinigung,
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dieses Materials mittels "erreiben mit Äther erhielt man
reine. 3~Amino-N-dl-1'-methyl-2'-hydroxyphenäthyl-1-succinamidsäure
mit einem Schmelzpunkt von etwa 188 bis 1900C
und einer optischen Drehung in Wässer von +10.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 unter Verwendung von ,3,99 Teilen dl-2-PhenyIcyelopropylamin erhielt man 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-2'-phenylcyelopropy1-1-succinamidsä'ure-benzylester,
der nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von etwa 80 bis 92 C und
eine optische Drehung in Methanol von -13° aufwies.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhielt man unter Verwendung von 5,84 Teilen dl-2-Phenyl-3~methylmorpholin und
10,71 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-l-asparaginsä'ure-ß-benzylester
den ß-Benzylester von N-Benzyloxycarbonylamino-1-äsparaginsSure-dl-2-phenyl-3-nicithylmorpholid
mit einer optischen Drehung in Methanol von -3 5°·
Durch Umsetzung von 3,8 Teilen dl-1-Methylhexylamiη und
10,71 Teilen N-Berizyloxycarbonyl-1-asparaginsäure-ß-benzylester
nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde nach Umkristallisation
aus Cyclohexan/Hexan 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-1'-methylhexyl-l-succinamidsäure-benzylester
mit
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einem Schmelzpunkt von etwa 65 bis 69 °C und einer optischen
Drehung in Methanol von -6° erhalten.
Beispiel 7 · -
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde unter Verwendung von 4,53 Teilen dl-1-Methyl-4'-hydroxyphenäthylamin nach Umkristallisation
aus Cyclohexan 3-Benzyloxycarbonylaminofc
N-dl-1 '-methyl-V'-hydroxypheP-athyl-l-succinamidsaure-benzylester
mit einem Schmelzpunkt von etwa 106 bis 11 7°C und
einer optischen Drehung in Methanol von -9,5° erhalten.
Beispiel 8 ■ .
Durch Umsetzung von 18.74 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure-ß-benzylester,11,09
Teilen dl-T-Methyl-2-(oi-naphthyl)-äthylamin,
5,7 Teilen Äthylchiorformiät und
12,3 Volumenteilen N-Methylmorpholin nach der Arbeitsweise
von Beispiel 1 wurde 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-1 '-methyl-2'-(
^--naphthylJ-äthyl-l-succinamidsäure-benzylester
mit einem Schmelzpunkt von etwa 121"bis 1360C erhalten,
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde unter Verwendung
von 6,33 Teilen n-Heptylamin nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol
S-Benzyloxycarbonylamino-N-n-heptyl-l-succin-
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amidsäure-benzylester mit einem Schmelzpunkt von etwa 92 93
C und einer optischen Drehung in Methanol von -6 erhalten.
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde unter Verwendung
von 6,33 Teilen dl-1-Äthylpentylamin nach Umkristallisation
aus Hexan 3-Benzyloxycarbonylamina-N-dl-1'-äthylpentyl-1-succinamidsä'ure-benzylester
mit einem Schmelzpunkt von etwa 91 bis 98 C und einer optischen Drehung in Methanol
von -9 erhalten.
Durch Umsetzung von 14,2 Teilen dl-1-Methyl-2-(2'-thienyl)-äthylamin,
28,6 Teilen N-BenEyioxycarbonyl-l-asparaginsäureß-benzylester,
8?'72 Teilen Äthyl chi orformiat und 18,8 Volumenteilen
N~Methylmorpholin nach der Arbeitsweise des Beispiels
1 wurde 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-i f-methyl-2'-(2"-thienyl)~äthy1-1-succinamidsäure-benzylester
erhalten.
Nach dor Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde, unter Verwendung
von 7, 1 Teilen dl-1-Methylheptylamin nach Umkristallisation
aus Hexan 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-i'-methylheptyll-succinamidsäure-benzylester
mit einem Schmelzpunkt von etwa
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78 bis 82°C und einer optischen Drehung o.n Methanol von ,-3° =
erhalten:. - , "■_,-;._ .
Durch Umsetzung von 15,18 Teilen dl-1-Methyl-4'-fluorphenäthylamin,
28,6 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-l-asparaginsS.ureß-benzylester,
8,72 Teilen Äthylchiorfor^iat und 19;3 Teilen .
™ N-Methylmorpholin nach der Arbeitskreise von Beispiel 1 wurde
3-Benzyloxycarbonylamino^-N-dl--1 '-raethyl-4"-fluorphenäthyl-1-succinamidsäure-benzylester
mit einem Schmelzpunkt von etwa 82,5 bis 87°C erhalten. ■■■:.■■'■■ . :
Beispiel 14 ■-.---- : · ■ ,. ---',-".-
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde unter Verwendung .
von 10,05 Teilen N-BenzyloxycarbOnyl-l-asparagin.säure-^-
p-nitrophenyl-ß-benzyl-diester und 2,78 Teilen Phenäthylamin ■
nach Umftrietallisation aus Isopropylacetat S-B-enzyloicycarbonylamino-N-phenäthyl-l-succinamidsäure-benzyl-ester_
mit einem. _;.-Schmelzpunkt
von-etwa 114 bis 114,5°G und einer.optischen ;
Drehung "in Methanol von r-1 0, 5° erhalten.. / ' . - .·.'; . . .·■■·/ ■;- '·■
Durch Umsetzung von 21,5 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-l-asparaginssure-ß-benzylester,
-14', 4 Teilen dl-1-Methyl:-3-! ,-^^-dif- --miZ
chlorphenäthylamin, 6, 54 Teilen "Äthylchlorf ormiavt αχίίόί XHfSf^at
8AD
9 0 9 8 3 57 t 5 1 1 ; -' "
Volumenteilen N-Methylmorpholin nach der Arbeitsweise von
Beispiel 1 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-i'-methyl-3">4"-dichlorphenäthyl-l-succinamidsäure-benzylester
mit einem Schmelzpunkt von etwa 92 bis 107°C erhalten.
Durch Umsetzung von 28,6 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure-ß-benzylester,
16,5 Teilen dl-1-Methyl-4'-chiorphenäthylamin,
8,72 Teilen Äthylchiorformiat und 19,3
Volumenteilen N-Methylmorpholin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-i'-methyl-4"-chlorphenäthyl-l-succinamidsä'ure-benzylester
mit einem Schmelzpunkt von etwa 9 5 bis 106 C erhalten.
Beispiel 17 "
Eine Suspension von 150 Teilen d-Weinsäure in 480 Teilen
Methanol vurde mit 115 Teilen dl-1,4-Dimethylpentylamin versetzt
und die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur stehen gelassen, bis die Kristallisation abgeschlossen war.
Das kristalline Produkt wurde mehrmals aus Methanol umkristallisiert,
um das optisch reine 1-1 ^+-Dimethylpentylamin-dtartrat
mit einem Schmelzpunkt von etwa 141 bis 143°C und einer optischen Drehung in Methanol von -19,5 zu erhalten.
Eine Lösung vor. 26,5 Teilen 1-1,4-Dimethylpontylamin-dtartrat
in 8 Teilen -Tetrahydrofuran mit einem Gehalt von
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Teilen Wasser wurde mit etwa 180 Teilen Tetrahydrofuranverdünnt undmmit 10,6 Volumen teilen einer 50 %igen wässrigen
Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Gemisch wurde geschüttelt, 200 Teile Kaliumcarbonat wurden zugesetzt, das Gemisch wurde
erneut geschüttelt, 200 Teile Kaliumcarbonat wurden zugesetzt,
und das Gemisch wurde filtriert. Der Filterkuchen wurde mit
Tetrahydrofuran gewaschen und die vereinigten Filtrate, die das freie Amin enthielten, wurden in der nächsten Stufe verwendet-
»■- .....„!:_ ■"."."■'--
■Die Tetrahydrofuranlösung, die 11,5 Teile 1-1,4-Dimethylpentylamin
enthielt, wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit 3 5,74 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-l-asparaginsaure-B-^benzyl- ■
ester umgesetzt, wobei man 3-Benzyloxycarbonylamino-N-1-T
',4 '-dimethylpentyl-l-succlriamidsäure-benzylester erhielt,
der nach Umkristallisation aus wässrigem Isopropylalkohol
einen Schmelzpunkt von etwa 116 - 11?°C und eine optische
Drehung in Methanol von -4° hatte. · .'_'■.
Beispiel 18 - . .-"--"
Die Auflösung von dl- 1-Methylhexy3amin nach der Arbeitsweise .
von Beispiel 17 fuhrt zu 1-1-Methylhexyltartrat mit einem; Schmelzpunkt
von etwa 107 bis 1100C und einer optischen
Drehung in Methanol von -20°.
Das vorstehende Salz wurde nach der Arbeitsweisevon BeI-
909835/Ί5 1
spiel 17 in 3,45 Teile 1-1-Methylhexylamin umgewandelt und
diesem Am±n wurde-mit 10,72. Teilen ,N-BenzyLoxycarbonyl-l- ·
asparagin.säure-ß-benzyle.ster nach der Arbeitsweise von Bei- ■
spiel; 1. - umgesetzt j wobei der 3 -Benzyl oxy carbonyl.amino-N-1 .-1
'-methylhexyl-l-rsuccinamidsäure-benzylester erhalten wurde,
der nach Umkristallisation aus wässrigem Isopropylalkohol .
einen Schmelzpunkt von etwa· 98 - 100 0C- und eine optische
Drehung in Methanol, von -4 aufwies. "■--.· ■
Eine Suspension von 1 50 Teilen 1 -Weinsäure in 480- 'Teilen
Methanol wurde mit 115 Teilen dl-1-Methylhexylamin versetzt
und. die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur -stehen gelassen,
bis die Kristallisation abgeschlossen war. Diese Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mehrmals aus
Methanol umkristallisiert, um optisch reines d—1 -Methyl''hexjtlamin-1-tartrat
mit einem Schmelzpunkt von etwa 108-110 C
und einer optischen Drehung in Methanol von h19 zu erhalten.
Das so e-rhaltene Salz wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel
17 in das freie Amin umgewandelt, und 3,45 Teile dieses Amins,
d.h. d-1-Methylhexylamin, wurden nach der Arbeitsweise von
Beispiel 1 mit 10,7· Teilen N-Benzylibxycarbonyl-l-asparaginsä'ure-ß-benzylester
umgesetzt', um den 3-Benzyloxycarbonylamino-N-d-1'-methylhexyl-l-succinamidsäure-behzylester
zu erhalten, der nach Umkristallination aus wässrigem Isopropylalkohol
einen Schmelzpunkt von etwa 96 — 99°C und eine
bad
909835/1511 . ,; ,
1906040
optische Drehung in Methanol) von -11 aufwies.
Eine Suspension' von 1 50 Τβ11βή-"1^βίη3αύΓβ''1η1-:-ϊί-·80"'"-Τβ:11βη --f
Methanol wurde mit ϊ 1 5 Teilen dl'-V,il·^Dirnetihylpentylaitiin--■~-"-^-r'
versetzt, ünd'die erhaltene Lösün'gwürde bei 'Raumtemperatur'"
stehen gelassen, bis die"Kristallisation vollstähdig''war·.' ":
Das kristalline Salz wurde mehrmals aus' MethanOl umkristalTisiert·,
um optisch reines d-1 ,4-Dimethylpentylamin-T^-tarträt
mit einem Schmelzpunkt von etwa 142 - 144 C und einer optischen Drehung in Methanol von +20° zu erhalten. *' ..:.:■;.:'.'-''-.'
Das so erhaltene Salz wurde nach der Arbeitsweise von' Bei- '
spiel 17 in das freie Amin umgewaiidel-fr, und 5,9Ö Teile ■"·'■'
dieses Amins, d.h. d-1,4-Dimethylpen'ty1amin, wurden mit T7V8
Teilen N-Benzyloxycarbonyl-l-asparaginsäure-ß-benzylester '
umgesetzt, um den 3-Benzyloxycarbonylamino-N—d-1 ',4'-di- *
methylTjentyl-l-succinamidsäure-benzylester zu erhalten, der
nach Umkristallisation aus wässrigem Isbpropylalkohol einen
Schmelzpunkt von etwa 105 - 107°C und eine optische Drehung
in Methanol von -13 aufwies. '
Beispiel 21 " ..-.■'■"-
Durch Umsetzung von 6,6 Teilen 2—Indanylamin mit 17, 73-".Teilen
N-Benzyloxycarbonyl-l-asparaginsäure-ß-benzylester nach*der
Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde der 3-Benzyloxycarbönyi- *
amino-N-2 '-indanyl—l-succihamidsäure-benzylester erhalten",'
der nach umkristallisation aus Isopropylalkohoi' einen Sähmeizpunkt
von etwa 122-126°C aufwies. ' ' ·
90983S/1S11
' .ι» ■■: p yr- χ .;
- 19 -
Beispiel 22
Durch Umsetzung von 5,7 5 Teilen dl-1,3-Dimethylpentylamin
mit 1-7,8 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure-ßbenzylester
nach der Arbeitsweise von Baispiel 1 wurde der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl~1',3'-dimethylpentyl-lsuccinamidssure-benzylester
mit einem Schmelzpunkt von etwa 61 - 710C und einer optischen Drehung in Methanol von
+ 105° erhalten.
Durch Umsetzung von 3,11 Teilen d-1-MethylphenäthylamiEumit
10,05 Teilen N-Benzyl oxy carbonyl -1 -asparaginsäure -1^--pnitrophenyl-ß-benzyl-diester
nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-d-i'-methylphenäthyl-1-succinamidsäure-benzylester
erhalten, der nach Umkristallisation aus Isopropylacetat einen Schmelzpunkt
von etwa 108 bis 109,5 C und eine optische Drehung in
Methanol von+3,5 aufwies.
Durch Umsetzung von 3,11 Teilen 1-1-Methylphenäthylamin
mit 10,05 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure-^tp-nitrophenyl-ß-benzyl-diester
nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-l-i·-methyl-
9098 35/1
phenäthyl-l-succinamidsäure-benzylester' erhalten,-, der. nach.,:"; .
Umkristallisation aus Isopropylacetat einen Schmelzpunkt .;von
etwa 1.18 - 12O,5°C und. eine optische Drehung in Methanol - von
-23,5° aufwiese "-_..-. . ■ >>.
Beispiel 2 5 7 :^v
Durch Umsetzung von 4,3 5 Teilen 1-1-Methyl-2-cyclohexyläthylamin
mit 10 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-!-asparaginsäureß-benzylester
nach der Arbeitsweise von Beispiel .1 wurde der
3-Benzyloxycarbonylamino- N-I-1 '-Methyl-2 '-cyclohe.xylathyl-1-succinamidsäure-benzylester
erhalten, der nach Umkristallisation aus Hexan einen Schmelzpunkt von etwa 65 - 70°C-und
eine optische Drehung in Methanol von -18,5 aufwies. -
Beispiel 26 . -
Dux^ch. Umsetzung von 6,1-6 Teilen dl-1-Äthylphenäthylamin mit
19.0 5 Teilen K-Benzyl oxy carbonyl— l-as.paraginsäure-ίχί.—pnitrophenyl-ß-benzyl-diester
nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-1'-äthylphenäthyl-1-succinamidsäure-benzylester
erhalten, der nach Umkrlstallisatiön aus Isopropylacetat/Cyclohexan einen . ■
Schmelzpunkt von etwa 105 bis 1150C und eine.optische ;
Drehung in Methanol von - 11° aufwies.
Beispiel 27 ■-....-■. .
Durch Umsetzung von 5,58 Teilen-2-Cyelohexyläthylamin mit'
20.1 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure- ^'-.p.-nitro-
0APOR)GlNAL
909835/1 Sfii^sop
phehyl-ß-benzyl-diester nach der Arbeitsweise- von Beispiel wurde
der ■ 3^Bättzylö'xycarbonyiaminö~K--2 '-öyclöhexyläthyi"!-
sü'ebinamidsäUre-beH'zylester 'erhalten, der·· nach Ümkristallisation
aus Isopropylacetat einen Schmelzpunkt von "etwa 129,5
bis 13Ö,5°C und eine optische Drehung in Methanol von -2,5
aufwies. .
Beispiel. 28 v ' :"""■■' -"'· : ■"-"-" ' "-.- " :
Durch Umsetzung'von 6,86 Teilen 4~Hydroxyphenäthylamin'-mit
20, i Teilen M^Benzyloxycarbonyl-l-asparaginsäUre-oii-p- ' '
riitrophenyl~ß-benzyl-diester nach der Arbeitsweise von Beispiel
2 wurde der 3-Benzyloxycarbonylamino~N-4 '--hydroxyphenäthyl-l-succinamidsäure-benzylester
erhalten, der nach Umkrfetallisation aus Isopropylacetat/Cyclohexan einen
Schmelzpunkt von etwa 148 bis 14835°C und eine optische
Drehung in Methanol von -12 aufwies.
Beispie"' 29 ' '
Durch Umsetzung von.6,11 Teilen 2-(2'-Pyridyl)-äthylamin mit
20,-1 Teilen, N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure-oi-pnitrophenyl-ß-benzyl-diester
nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde der 3"~Benzyloxycarbonylamino-N-2'-(2"-pyridyl )-'ithyl-l-succinamidsäure-benzylester
erhalten, der nach Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff einen Schmelzpunkt
von etwa 97 - 105°C und eine optische Drehung in Methanol von -10° aufwies. ,
98 35/1511
- 22 -
Durch Umsetzung von 9,33 Teilen dl-2-Methylphenäthylaminmit
30,15 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-l-asparaginsäure-^G^p^"- '-.%_■■
nitrophenyl-ß-benzyl-diester nach der Arbeitsweise von Beispiel
2 wurde der" 3 ^Senzyl öx^cärbonylamihö-N^dl^ä-^^iiieJ^i'^'-':"
phenäthyi-l-succinämicisäure-b'önzyiester erhalten, 'der nach'
Ümkristaliisätion■ aus" isoprop'yiacetät einen Schmelzpunkt Von
etwa 72 b±3 8i°G"üiid eine optische Drehung in Me'thahbi" von'
-1 5, 5° aufwies, ' - : ;: ' ' : :. : , - / '''* "' :' " ■''''"-"'- "1^-
Durch Umsetzung von 5,5 Teilen 1,1 -Dimethyi-4'-chlorphenäthylamin'mit
14,34 feilen N-Benzyloxycarbonyl-1-aspäräginsaure-06-p-nitrophenyl-ß-benzyl-diester
nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde der 3-Benzyioxycarbonylämino-N-1
',1 '-dimethyl-4ir-chiorphenäthyl-l-suceinamidsäure-benzylester
erhalten.
Beispiel. '32 - - - ■ " ' : - -- · - ; -
Durch Umsetzung.von 7,78 Teilen ^-Chlorphehäthylamin. mit
17, 58 Teilen if-Benzyloxycarbonyl-l-asparaginsäure-ß-benzylester
naöh der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde der'3- Benzyl
oXyearbonylamino--!1^ •-chlorphenathyl-l^succinämid- "
säure-benzylester erhalten, der nach Ümkristallisation aus
isöpropylacetat/Cyclohexan einen Schmelzpunkt von etwa 121 -
122°C und eine optische Drehung in Methanol von -9,5° aufwies.
■
Beispiel 33 ·■"..-
Durch Umsetzung von 6,76 Teilen N-Methylphenäthy1amin mit
17,58 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-l-asparaginsäure-ß-benzyl-
_ester.nach-der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde der 3-Benzyl
oxycarbonyl amino-N-me thyl-N~phenä'thyl-1-succinamidsäure-benzylester
als Öl mit einer optischen Drehung in Methanol von -22° erhalten.
Durch Umsetzung von 4 Teilen dl-1- Methyl-2(3'-indolyl)-äthylamin
mit 11 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäureoc^-p-Tiitrophenyl~ß-benzyl-diester
nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-£~d-1'-methyl-2
'-(s'^inddyläthyli^-l-succinamidsäure-benzylester erhalten,
der nach Umkristallisation aus Äthylacetat einen Schmelzpunkt von etwa 158 bis 1620C und eine optische Drehung in'Methanol
von +2 aufwies. Außerdem wurde der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-£~l-1
'-methyl-2 '-(S'^-indolyla" thyl )_7-l-succinamidsäure-benzylestqr
erhalten, der nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol einen Sclimelzpunkt von etwa 102 bis 108 C
und eine optische Drehung im Methanol von -15° aufwies.
909 8 35/ 151 1
Beispiel 3 5 ^
Durch Umsetzung von 8,86 Teilen d-N-Methylglucamin mit 14,3 5
Teilen N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure-o6-p-nitrophenylß—benzyl
-diester nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-methyl-N-d-glucosyl-lsuccinamidsäure-benzylester
als öl mit einer optischen Drehung in Methanol von -24,5 erhalten.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde »unter Verwendung
von 8,2 Teilen d-N-Methyl-1-methylphenäthylamin der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-methyl-N-d-i'-methylphenäthy1-1-succinamidsäure-benzylester
als öl erhalten. .
Beispiel- 37' '. · " -- -
Nach der-Arbeitsweise von Beispiel 1 wurie unter der Verwendung
von 8,2 Teilen l-N-Methyl-1-methylphenäthylamin der 3- =
Benzyloxycarbonylamino-N-methyl-N-I-1'-methylphenäthyΓ-1-succinamidsaure-benzylester
als öl erhalten.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde unter Verwendung
von 8,52 Teilen d-N-Methyl-1 -methyl-2-cyclohexylä'thyianiin "■
der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-methyl-N-d-1'-methyl-2'rcyclo-
9098 35/151 1
;- fc 0 R
-r/oUl: 1306048
hexyläthyl-l-succinamidsäure-benzylester als öl erhalten.
Beispiel -39 " -. ' .■■'-■-■ ■-'■-■ .'· ;·.. ;. -■ ·■ / . -, "
Nach* der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde unter Verwendung
von 8,52 Teilen 1-N-Methyl-1-methyl-2-cyölohexyläthylämin
der S-Benzyloxycarbonylamino-N-methyl-N-T-i '-methyl-21-cyclohexylä'thyl-1-succinamidsäure-benzylester
als öl erhalten.
Beispiel 40 -."."..--.
Durch Umsetzung von 10 Teilen dl-1--Methyl"~2--(2-l'-furyl)-äthylamin-hydrochiorid
mit 30,15 Teilen N-Benzylöxycärbohyl-1-asparaginsäure-od-p-nitrophenyl-ß-benzyl-diester
und 5,84 Teilen Triäthylamin nach"der Arbeitsweise"von Beispiel 2
wurde der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-1'-methyl-2'-(21^
furyl)-ä'thyl-l~ succinamidsäure-benzylester erhalten,
Beispiel 41 ""
Durch Umsetzung von 6,49 Teilen dl-T-Methyl-3-äthoxy-npropylamin
mit 19,8 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure-ß-benzylester
nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-(dl-1l-methyl-3- äthoxyn-propyl)-l-succinamidsäure-benzylester
mit einem Schmelzpunkt von etwa 64 bis 81°C und einer optischen Drehung in
Methanol von -7,5°erhalten,
90SS35/1St1
Γ'-
Durch Umsetzung von 8,96 Teilen di-i-Methyl-2-(3 ',4-'-'
methylendioxyphenyl)-äthylamin mit 17,58 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure-ß-benzylester
nach der"Arbeitsweise
yon Beispiel T wurde der 3-Benzylpxycarbonylamino—
N-/~dl-1 '-methyl^ '-(3" ,4"-methylendioxyphenyl)-&tYiyi^:- *"
1-succinamidsäure-benzylester erhalten, der nach Ümkristallisation
aus Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von etwa, 113 r 119 C und eine optische Drehung in ChlöroJporip. von
+10° aufwies. , .
Durch Umsetzung von 8,32 Teilen 4-Methoxyphenäthylam"in'mit
23,9 Teilen N-Benzyloxycarbonylrl-asparaginsa^ure-^<i·-p--J r
nitropheny.l-ß-benzyl-diester nach der Arbeitsweise von- Bei-,
spiel 2 wurde der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-4'-methoxyphenäthyl-l-succinamidsäure-benzylester
erhalten, der nach Um—
kristallisation aus Isopropylacetat einen Schmelzpunkt von,
etwa 1 3 5? 5 - .1 36, 5°G aufwies.
Beispiel 44 . ' .--. ..
Durch Umsetzung von 8,2 Teilen dl-T-Methyl-3-phenyl-n-propylamin
mit 23,9 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure-06-p-nitrophenyl-ß-benzyl-diester
nach der: Arbeits.-. wei,se Von Beispiel 2 wurde der. 3-BenzyloxycarbOnyiam:inö.-N-
-T r-methyl-3 f-phenyl-n-propyl ^-»i-
ester erhalten, der nach Umkristallisation aus Äther/Pentan
einen Schmelzpunkt von etwa 97 - 115°C und eine optische
Drehung in Methanol von -5,5° aufwies.
Durch Umsetzung von 6,9 5 Teilen 4-Fluorphe'näthylamin mit
23,9 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure-0^— pnitrophenyl-ß-benzyl-diester
nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-4'-fluorphenäthyl-1-süccinamidsäure-benzylester
erhalten, der nach Umkristallisation aus Toluol einen Schmelzpunkt von etwa T06 1080C
und eine optische Drehung in Methanol von -9 aufwies.
Durch Umsetzung von 5, 56 Teilen 2-(2 '-Furyl )-ä'thylamin mit
23,9 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-l-asparaginsäure-Oi-pnitrophenyl-ß-benzyl-diester
nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-/_~2 '-(2"-furyl )-äthyl^-l-succinamidsäure-benzylester
erhalten, der nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von etwa 100 - 10 5°C und eine optische Drehung in Methanol
von - 10 aufwies.
Durch Umsetzung von 6,85 Teilen 2-Phenoxyäthylamin mit 23,9
Teilen N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure- °^-p-nitrophenyl-
909835/1511
1906040
ß-benzyl-diester· nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde
der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-2 •-phenoxyäthyl-l-succinamidsäure-benzylester
erhalten, der nach Umkristallisation aus Isopropylacetat einen Schmelzpunkt von etwa 101 - 103 G und
eine optische Drehung in Methanol von -5,5° aufwies.
Beispiel 48 ' ;
Durch Umsetzung von 4,48 Teilen 1,1-Dimethylphenäthylamin
mit 14,34 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-1 -asparaginsäure-cxi-p-;.
nitrophenyl-ß-benzyl-diester nach der .Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde der 3-Benzyloxycarbönylamino-N-1',1'-dimethylphenäthyl-l-succinamidsäure-benzylester
erhalten»
Nach*der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung
von 4,72 Teilen 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-2'-phenylcyclopropyl-l-succinamidsäure-benzylester
die 3-Amino-N- .>, dl-2 '-phenylcyclopropyl-1-succinamidsäure erhalten, die nach
Umkristallisation aus wässrigem Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von etwa 175 - 178°C und eine optische Drehung
in Methanol von +5° aufwies.
Beispiel 50 - .
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung
einer äquivalenten Menge des ß-Benzylesters von-N-Benzyloxy-
909835/1511
carbonyl-1-asparaginsäure-cxL-dl -2-phenyl -3 -me thylmorphol id
das 1-Asparaginsäure- o<i-dl-2-phenyl-3-methylmorphol id erhalten,
das einen Erweichungspunkt von etwa 14 5°C und eine
optische Drehung in Essigsäure von -15f9 aufwies.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung
einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-1•-methylhexyl-l-succinamidsäure-benzylesters
die,3-Amino-N-dl-1'-methylhexyl-l-succinamidsäure
erhalten, die einen Schmelzpunkt von etwa 190 - 194°C und eine optische
Drehung in Essigsäure von .".+6,9° aufwies. Nach Umkristallisation
aus 20 Teilen Wasser wurde die 3~Amino-N~d~1-methylhexyl-1-succinamidsäure
erhalten. Durch Lyophilisierung des ■
Filtrates wurde ein Gemisch der 11- und dl-Isomeren im Verhältnis
von etwa 3:1 erhalten..
Beispiel 52 . - .
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung
einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dli-1
'-methyl V'-hydroxyphenäthyl-l-succinamidsäure-benzylesters
die 3-Amino-N-dl-i '-methy1-4"-hydroxyphenäthy1-1-succinamidsäure
mit einem Erweichungspunkt von etwa TOO C
und einer optischen Drehung in Wasser von +5° erhalten.
909835/1 51 1
Beispiel 53 . . · ."-' ■"■. :7 ..'■"-. ^ ...-.- :v,. ;
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung,
einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxyca^bonyiaminö-N— .„
n-heptyl-l-succinamidsäure-benzylesters die 3-Amino-N-nheptyl-1-succinamidsäure
mit einem Schmelzpunkt von' etwa.. 186 - 188°C und einer optischen Drehung in Methanol von -8
erhalten. .. " -. ... , ■.,_-. ,■:.,.,
Beispiel 54 . ; -.-■'-, · . . ?
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung
einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-1
'-äthylpfeintyl-l-succinamidsäure-benzylesters die 3-Amino.- .
N-dl-1"-äthylpentyl-l-succinamidsäureerhalten, die nach
ümkristallisation aus wässrigem Aceton einen Schmelzpunkt
von etwa 201 - 202°C und eine optische Drehung in Ess.ig"- Γ-säure
von +9° aufwies. ''-■'.._■■
Beispiel 55 ! : ■ ■■>'-■--■
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter·'Verwendung
von einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycärbonylamino-5-N-dl-1',4'-dimethylpentyl-l-succinamidsäure-benzylesfers1^·'
die 3~Amino-N-dl-1 ',4 '-dimethylpentyl-l-siicr;.inHmidsäuiremi't^
einem Schmelzpunkt von etwa 181 — 188 C und einer optischen
Drehung in Methanol von -0, 5° erhalten. Nach Umkristäira.- .-■.
sation aus 20 Teilen Wasser wurde die S-Amino-N^d-I'-,4'-1 . .
/«ti -4
ί j- w ι ι
dimethylpentyl-l-succinamidsäure erhalten. Durch Ly ophilisierung
des Filtrates wurde ein Gemisch der 11- und dl-Isomeren im Verhältnis von etwa 3M mit einem Schmelzpunkt
von etwa 187 - 1900C erhalten. ■■■· . .
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung
einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-1'-methylheptyl-l-succinamidsäure-benzylesters
nach Umkristallisation aus wässrigem Aceton die 3-Amino-N-dl-i'-methylheptyl-l-succinamidsäure
mit einem Schmelzpunkt von etwa 211 - 212 C und einer optischen Drehung in Methanol
von -7,5° erhalten.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung
einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino~N-l-1',4'-dimethylpentyl-l-succinamidsäure-benzylesters
die 3-Amino-N-1-11,
4 •-dimethylpentyl-l-succinamidsäure erhalten,
die nach Umkristallxsation aus wässrigem Methanol einen Schmelzpunkt von etwa 210 - 213 C und eine optische
Drehung in Methanol von -3° aufwies.
Beispiel 58 '
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung
909S35/151 1
einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxyparbonylamino-N-1-1
'-methylhexyl-l-succinamidsäure-benzylesters die 3-Amino-
- N-l-1 '-methylhexyl-l-succinamidsäure erhalten, die nach
Umkristallisation aus wässrigem Methanol einen Schmelzpunkt
von etwa 217 - 218°C und eine optische Drehung in 1n Chlorwasserstoff
säure von +16 aufwies.
Beispiel» t 59 ' -
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung
einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-d-1
'-methylhexyl-1—succinamidsäure-benzylesters die.3-Amino-N-d-1'-methylhexyl-l-succinamidsäure
erhalten, die nach Umkristallisation aus Wasser einen Schmelzpunkt von etwa
187 - 189 C und eine optischen Drehung in Methanol von -5
aufwies. ■
Beispiel 60 . ;
Nach der Arbeitsweise von Beispiel-3 wurde unter Verwendung ,
einer äquivalenten Menge des S-Benzyloxycarbonylamino-N-d-1
'T4 '-dimethylpentyl-l-succinamidsäure-benzylesters die
3-Amino-N~d-1',4'-dimethylpentyl-1-succinamidsäure mit einem-Schmelzpunkt
von etwa 187 - 190oC"".nd einer optischen
Drehung in Wasser von +20° erhalten.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 x^urde unter Verwendung
90 9 83 5/ 1511
einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbönylamino-N-2 '-indanyl-1-succinamidsäure-benzylesters
die 3-Amino-N-2'-indanyl-lsuccinamidsäure
erhalten, die nach Umkristallisation aus wässrigem
Methanol einen Schmelzpunkt von etwa 214 - 2240C und eine
optische Drehung in In Chlorwasserstoffsaure von -5,5 aufwies.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung
einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycärbonylamino-Ii-dl-t ',
3'-dimethylpentyl-l-succinamidsäure—benzylesters nach Umkristallisation
aus Wasser die 3-Amino-N-dl-T',3'-dimethylpentyl-lsuccinamidsäure
mit einem Schmelzpunkt von etwa 162 - 166°C
und einer optischen Drehung in Methanol von -6 erhalten.
Beispiel 63 ,
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung
einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-methyl-N-d-1
•-methylphenäthyl-l-succinamidsäure-berizylesters
das 3-Amino-N-methyl-N-d-i'-methylphenäthyl-l-succinamidsäure hemihydrat
mit einem Schmelzpunkt von etwa 185 - 187 C und
einer optischen Drehung in Wasser von +12° erhalten.-
Beispiel 64 ' ■
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung
?einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-methyl-
8AD ORIGINAL 909835/1511
N-I-1 '-methylphenathyl-l-succinamidsäure-benzylesters die
3 -Amino--N-methyl-N-1 -1 ' -methylphenä tnyl-l-succriinareidsaure
mit einem Schmelzpunkt von etwa "T 64 ~ i66°C und einer
optischen Drehung in Wasser von +4?° erhalten * ·
Bed spiel· 65 . ". : * ·
Nach .der Arbeitsweise, von Beispiel 3 wurden unter Vo^rweiiGlü
einer äquivalenten Menge des 3~Benzyloxyca.rbonylaninä0^iimethyl-N-d-T
'-methyl-2 r-cyclohexylsthyl-l-£uccinära±dsaiii'e-^
benzylesters die 3-Amino-N-mcfethyl-N-d^1-'-methyl-2 ^cyclo^
hexyläthyl-l-succinamidsäure mit einem Schraelzpimfet von
etwa 194 - 196 C und einer optischen Drehung Xn Wasser von
+ 1 erhalten. . . _ . - .. .-.-
""■""-. ■ * · '""-■■■■'· ■"- - '■'■·- acvf V--:- --v-^i·
Nach der Arbeitsweiso von Beispiel 3 1-mrde unter Yd
einer äquivalenten Menge des 3^Sen^lij^egrbo^rl
methyl-N-I-1 '-methyl-2 '-cyclolie-jcyläthyi-l-sticciitafiiidsiiii-re
benzylesters die 3-Air.ino-N-methyl-H-l-1 f-methyl ^
hexyläthyl-l-succinanidsciuro Grha.lten, die nach
sation aus Isoprop3/lalkohol/Äther einen Söhmelzpühlct von
etwa 179 - 180 C und eine optische Drehung in. Wässer von
-13,5° aufwies. . . ; .'
Beispiel 67 .........
.Mach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde einh 'f.ov^J/^2Mt
1511
Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-l-i'-methyl-2'-(
-ii-napbiiiylj-äthyl-l-auccinaraidsäüre-benzyiesters unter
Verwendung von 75 %iger Essigsäure als Lösungsmittel hydrogenolysiert und man erhielt die 3-Amino-N-dl-1'-methyls'- ( ^--naphthyl )-äthyl--l~succinamidsäure, die nach Umkristallisation
aus Methanol/Äther einen Schmelzpunkt von etwa 156 - 160°C aufwies.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-1'-methyl-V'-fluorphenäthyl-l-succinamidsäure-benzylesters
die 3-Amino-N-dl-i '-methyl-V-fluorphenäthyl-l-succinamidsäure
erhalten, die nach Umkristallisation aus Wasser
einen Schmelzpunkt von etwa 202,5 - 204,5°C aufwies.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel -3 wurde unter Verwendung
einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-1
l-methyl-3",4"-dic''>lorphenäthyl-l-succinamidsäurebenzylesters
die 3-Amino-N~dl-1'-methyl-3",4"-dichlorphenäth3rl-l-succinamidsäure
erhalten.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-
90 98 35V 1 5 11? ■
dl-1 t-methyl-4"-chlorphenäthyl-l-succinamicisäure-benzylesters
die 3-Amino-N-dl-1 '-methyl-V'-chlorphenäthyl-l- succinamidsäure
erhalten. :
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung
einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycärbonylamino-N-dl-
1 ·-methyl-2 '-(2"'-furyl )-äthyl-l-succinamidsäu·re-berizyl·esters
die 3~Aminö-N-dl-1'-methyl-2'-(2"-furyl)-äthyl-l-süccinamidsäure
erhalten, die nach Umkristallisation aus Methanol/ Äther einen Schmelzpunkt von etwa 168 - 1800C aufwies.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung
einer äquivalenten Menge des 3-Benzylοxycarbonylamino-N-di-
2 '-methylphenäthyl-l-succinamidsäure-benzylesters die 3-Amino-N-dl-2
•-niethylphenäthyl-l-succinamidsäure .erhaltenj
die nach ümkristallisation aus Wasser einen Schmelzpunkt
von etwa 182 - 188°C (Zers.) und eine optische Drehung inWasser von".-15° aufwies. ;
Beispiel 73 ; "
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung
einer äquivalenten Menge des 3-BenzyloxycarbonylaminOrrN- :
(dl-1'-methyl-3'-äthoxy-n-propylj-l-succinamidsäure—benzylesters
die 3-Amino-N-(dl-1 ■'-methyl-3 '-athoXy--^n-propyl)-
9 0 9 8 3 5/1511
1-succinamidsäure erhalten, die nach Umkristall.is.ati.on aus
Methanol/Äther einen Schmelzpunkt von. etwa 166 - 170 C
(Zers.) und eine optische Drehung in Methanol von +2,5 aufwies.
Beispiel 7V .
Nach der Arbeitsweise von Eeispiel 3 wurde unter Verwendung
einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-·
methyl-N-phenäthyl-l-succinamidsäure-benzylesters die 3-Amino-N-methyl-N-phenäthyl-1-succinamidsäure
Erhalten, die nach Umkristallisation aus Methanol einen Schmelzpunkt von
etwa 173 - 17 5°C (Zers.) und eine optische Drehung in
Methanol von -31 aufwies.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung
einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-/fdl-1'-methyl-2'-(3"Λ"~™ethylendioxyphenyl)_athyl_7-1-succinamidsäure-benzylesters
die 3-Amino-N-^_~dl-1 '-methyl-2·-(3",4"-methylendi
oxypheny1)-äthyl_7~l-succinamidsäure
mit einem Schmelzpunkt von etwa 189 - 192 C (Zers.) und
einer optischen Drehung in Methanol von +5,5 erhalten.
Beispiel ?6 ..·■■■ ■ . . ■
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung
einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbpnylainino-li-
BAD ORIGINAL 90983 5/1511
1906040
(dl-1 '-methyl-3 '^phenyl-n-propyl J-l-^^
esters die 3-^Amino-N-(dl-1 ·-methyl-3 '-phenyl~n-pi>op;rl)r-1-succinamidsäure
erhalten, die nach Umkristallisatic)ri : - : aus
wässrigem Methanol einen Schmelzpunkt ;vpn;ßtwa 190 >ί-= ν
1960C (Zers.) und eine optische Prehung in o, 1 η Chlop-r ,
wasserstoff säure von +15,5° aufwies. . -_"'■- ■* ζ ■.'-_': --■■''-.
Beispiel 77 *"- - _ ". " '■■■ ' ' '"-'- ■.-,.-..■· v^ "■"-■".-"
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 ¥UP4ß unter Verwendung
einer äquivalenten Menge des 3-Benzylpxycarbonylanjino-fl—.·.-.-./
if'-methoxyphenathyl-l-succinamidsaure-benzylesters die 3^
Amino-N-4 •-methoxyphenäthyl-l-suecinamidsäure erhalten, :
die nach Umkristallisation aus wässrigem Methanol einen ;.
Schmelzpunkt von etwa 211 - 2T3°C (Zers.) und eine^optische
Drehung in 1 η Chlorwasserstoffsäure vori -36° aufwies, -
Beispiel 7B ■ -.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung
einer äquivalenten Menge des 3-Benzyl oxycarböίlylami·nö--N■-1■^
4 '-fluorphenäthyl-l-succinamidsäure^benzyleste^s diei 3- ■'' ·:
Amino-N-4 '-f luorphenäthyl-l'-succinamidsäure erhalten;, die 7 ■
nach Umkristallisation aus Wasser einen Schmelzpünkt-ivön ~
etwa 208 - 2O9°C (Zers. ) und eine Optische Drehung/ in ; : v
Methanol von -6° aufwies. ' s ' ■",·; ;/·-·-■ ; ; -.■ :-
- 39 -
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wuröe unter Verwendung ;
einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-
£~2-(2 '-furylj-athyl^-l-succinamids&ure-benzylesters die
3-Amino^N-£~2-(2 '-furylj-äthyl^-l-succinamidsäure erhalten,
die nach Umkristallisation aus Methanol einen Schmelzpunkt i
von etwa 196°C (Zers.) und eine optische Drehung in Methanol \
von -16.,5° aufwies.
Beispiel 80 ■ j
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde eine äquivalente
Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-i',1'-dimethyl-4"~ j
chlorphenathyl-i-succinamidsaure-benzylesters in 7 5 %iger
Essigsaure hydrogenolysiert und man erhielt die 3-Amino-
- . . i N-I ·, 1 •-dimethyl-V'-chlorphenäthyl-l-succinainidsäure. \
Beispiel 81 !
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde durch Hydrogenolyse einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-d-1•-methylphenäthyl-l-succinamidsäure-benzylesters
in j 7 5 ^iger Essigsäure die 3-Amino-N-d-1'-methylphenathy1-1-succinamidsäure
erhalten, die nach Umkristallisation !
aus wässrigem Äthanol einen Schmelzpunkt von etwa 222 225°C (Zers.) und eine optische Drehung in Wasser von +14° !
aufwies.
909 8 3 5/1511
• Beispiel 82 . .."■'■"
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde durch Hydrogeno-.
lyse einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-l-1l-methylphenäthyl-l-succinamidsäure-benzylesters
in 75 %iger Essigsäure die 3-Aminq~N-l~1 '-methylphenäthyl-1-succinamidsäure
erhalten, die nach Umkristallisatiori aus Wasser einen Schmalzpunkt von etwa 197 - 198°C (Zers.)=
P und eine optische Drehung in Methanol von -12 aufwies..
; Beispiel 83 . :
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde durch Hydrogeno-lyse
einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-phenäthyl-1-succinamidsäure-benzylesters
in 7 5%iger iJssigsäure die S-Amino-N-pheriäthyl-l-succinataidsäure erhalten die nach Umkristallisation aus wässrigem Isopropylalkohol
einen Schmelzpunkt von etwa "212 - 214°C (Zers.")"
und eine optische Drehung in Wasser von -14,5° aufwies.
^ · Beispiel 84 .
Ψ . _ ■'."'. ■"■■'..,.■■ '■■■■■■■"■.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde durch Hydrogeno-
! lyse einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylaminq-■
.N-1-1 •-methyl-"' •-cyclohexyläthyl-l-succinamidsäure-benzylesters
in 7 5 $>iger Essigsäure die 3-Amino-N-l-1 '-methyl-2t-cyclohexyläthyl-l-succinamidsäure
erhalten, die nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol einen Schmelzpunkt
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von etwa 184 - 185 C (Zers.) und eine optische Drehung in
Methanol von -19° aufwies.
Nach, der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde durch Hydrogenolyse einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-methyl-N-d-glocosyl-l-succinamidsäure-benzylesters
in 7 5 %iger Essigsäure als fester Schaum die 3-Amino-N-methyl-N-d-glocosyl-1-succinamidsäure
mit einer optischen Drehung in Wasser von -20,5° erhalten.
Beispiel 86
. '
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde durch Hydrogenolyse einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-2'-cyelohexyläthyl-l-succinamidsäure-benzylesters
in 75 %iger Essigsäure die 3-Amino-N-2'-cyclohexyläthyl-lsuccinamidsäure
erhalten, die nach Umkristallisation aus
wässrigem Methanol einen Schmelzpunkt von etwa 193 - 2020C
(Zers.) und eine optische Drehung in Essigsäure von -16,5°
aufwies.
Beispiel 87 -
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde durch Hydrogenolyse einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-2
'-(2"-pyridyl )-a'thyl-l-succinamidsäure-benzylesters die
JNSPEGTED
9 0 9 8 3 5/1511
■ π — - rr
-42 -
3~Amirio-N-2·-(2"-pyridylJ-äthyl-l-sucffiinamidsäure erhalten,
die nach Umkristallisation aus Wasser einen Schmelzpunkt ,' von etwa 200 - 2020C (Zers.) und eine optische Drehung
; in Wasser von -15° aufwies. -"■
Beispiel 88 ^ ·
fe ; Nach, der Arbeitsweise vonEfeispiel 3 wurde durch. Hydrogeno-·..
} lyse einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonyiamino-.
' N-dl-1 '-äthyiphenäthyl-l-succinamidsäure-benzylesters in
7 5 %±gev Essigsäure die 3-Amino-N-dl-1 '-a'thylphenathyl-.
1-succinamidsäure erhalten, die nach Umkristallisation ■
aus Methanol/Äther einen Schmelzpunkt von etwa 158 - 163PC
(Zers. ) und eine optische Drehung in Methanol von +7,8°
aufwies.
Beispiel 89 - -
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde durch Hydrogenä)-lyse
einer äquivalenten Meng« des 3-Benzyloxycarbonylamino-'
) N-4 •-hydroxyphenäthyl-l-succinamidsäure-benzylesters in
7 5 %iger Essigsäure die 3-Amino-N-4'-hydroxyphenathyl-lsuccinamidsäure
erhalten, die nach Umkristallisation aus ' Wasser einen Schmelzpunkt von etwa 209 - 2100C (Zers.) und
eine optische Drehung in Wasser von -21° aufwies.
Beispiel 90 ' . ""'".'
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde unter Verwendung
909835/151 1 CW*«
einer äquivalenten Menge von d-i-Methylcyclohexyläthylamin j
der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-d-1•-methylcyclohexyläthyl- j
l-succinamidsäure-benzylester erhalten, der nach Umkristalli— «
sation aus Hexan/Äther einen Schmelzpunkt von etwa 69 - 810C., j
und eine optische Drehung in Methanol von + 2,0° aufwies.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde unter Verwendung
einer äquivalenten Menge von 1,1-Dimethylphenäthylamin ein
öliges Produkt erhalten, das mit Äther extrahiert wurde. Der Ätherextrakt wurde durch Destillation vom Lösungsmittel
befreit, wobei als öl der 3-Benz7'oxycarbonylamino-N-1·,1'-dimethylphenäthyl-l-succinamidsäure-benzylester
mit einer optischen Drehung in Methanol von -6° erhalten wurde.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge von dl-i-Methyl-2-phenoxyäthylamin
dei Benzyloxycarbonylamino-N-dl-1l-methyl-2'-phenoxyäthyl-1-succinamidsäure-benzylester
mit einem Schmelzpunkt von etwa 76 - 88°C und einer optischen Drehung in Chloroform
von +13,5° erhalten.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde unter Verwendung
ORIGINAt JNSPECTED 909835/1511
einejräquivalenten Menge an dl-i-Methyl-3-methoxy-n-propylamin
der 3—Benzyloxycarbonylamino-N-dl-1'-methyl-3'-methoxyn-propjrl-l-succinamidsaure-benzyl
ester mit. einer optischen Drehung in Methanol von -7,5 erhalten.
Beispiel 94 "■";"-.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung
einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-2
•-phenoxyäthyl-l-succinamidsäure-benzylesters und 90^iger
Essigsäure als Lösungsmittel die 3-Amino-N-2'-phenoXyathyl-1-succinamidsäure
erhalten, die nach Umkristallisation aus Fasser einen Schmelzpunkt von etwa 184 - 18 5°C (Zers.) und
eine op.tische Drehung in 1n Chlorwasserstoff säure von. -13°
aufwies. " ·
Nach der Arbeitsweise.von Beispiel 3 wurde unter Verwendung
einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-?i?-d-1
'-methylcyclohexyi-1-succinamidsäure-benzylesters die 3- ■
Amino-N-d-1'-methylcyclohexyl-l-succinamidsäure erhalten,
die nach Umkristallisation aus wässrigem Methanol einen . Schmelzpunkt von etwa 207 - 2080C (Aufbrausen) und eine
optische Drehung in Methanol von +16° aufwies. -'
Beispiel 96 ./
Nahh der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung
einer äquivalenten Menge des 3 -Benzyl oxy carbonyl amino-N-1 ',Τ·*·
909835/ 151 1
Dimethylphenäthyl-l-succinamidsäure-benzylesters die 3-Amino-N-1',ί'-dimethylphenäthyl-l-succinamidsäure
erhalten, die nach Umkristallisation aus Wasser einen Schmelzpunkt von
etwa 159 - 161°C und eine optische Drehung in Methanol von
-15,5° aufwies.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung
einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-1'-methyl-2'-phenoxyäthyl-l-succinamidsäure-benzylesters
nach Umkristallisation aus wässrigem Methanol die 3-Amino-N-dl-1
'-'.tIethyl-2'-phenoxyathyl-l-suecinamidsaure mit einem
"Schmelzpunkt von etwa 18Ö - 184°C (Aufbrausen) und einer
optischen Drehung in 1n Chlorwasserstoffsäure von +10,5
erhalten.
Beispiel 98 *
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde unter Verwendung
einer äquivalenten Menge an 1-2-AmInO-S-(4 ·-hydroxyphen|rl )-propanol
der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-'l-1-j/~(4'-hydroxybenzyl)-2~hydroxy_7-äthyl-l-succinamidsäure-benzylester
mit einem Schmejlzpunkt von etwa 73 - 77 C erhalten.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung
9098 35/ 1511
einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-1-1-/~(4
'-hydroxybenzyl)-2-hydroxy_7-äthyl-1-succinamidsä'ure-benzylesters
die 3-Απιχηο-Ν-1-1~£~(4 '-hydroxybenzyl)~
2-hydroxy_7-athyl-l-succinamidsaure mit einem Schmelzpunkt
von etwa 212 - 213,5°C (Zers.) erhalten.
909835/1511
Claims (1)
- -■ 47 -Patentansprüche ιS-Aminosuccinamidsäure-Derivate der Formel COOHf2 CH-NH2C-NRR· 0worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und R1 die Gruppe~CnH2n+1oder X-AIk-Ybedeutet worin Alk eine niedere Alkylengruppe, η die Zahl 7 oder 8, X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und Y eine Cyclohexyl-, Naphthyl-, Furyl-, Pyridyl- oder Indolylgruppe oder die Gruppe909835/1511I ( toder -O(Niederalkyl)bedeuten?· -wobei m O oder 1 bedeutet, t die Zahl 1 oder darstellt, V ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine 3,4-Methylendioxygruppe oder ein Halogenatom mit einem Atomgewicht unter 36 ist, oder worin die Gruppe NNR1 eine 2-"1henyl-3-methylmorpholinogruppe darstellt.^ ' 2. S-Aminosuccinamidsäure-Derivat der Formel■ ; cooH . · '; " CH2 ".■■.;.'■"■■- CH-NH23. 3-AminosucG.inamidsäure-Derivat der FormelCOOH.Jh. -C-NH-AIk —( / 0 \ 'worin Alk eine niedere Alkylengruppe darstellt.4. 3-Aminosuccinamidsäure-Derivat der Formel ■■·:' COOHC-NH-AIk —</ \\909835/ 1.5:1-1- 49 -worin Alk eine niedere Alkylengruppe darstellt.5. 3-Amino-N-dl-1 ' ,4'-dimethylpentyl-l-suecinamidsäure.6. 3-Amino-N-dl-1 ' ,4'-dimethylpentyl-l-succinamidsäure. -7. Gemisch von 3-Amino-N-l-1'>4'-dimethylpenty1-1- , sucGinarnidsäure und 3-Amino-N-d -1 ', 4 '-dlmethylpentyl-lsuccinamidsäure im Verhältnis von etwa 3·Ί.8. 3-Amino-N-dl-1 '-methylhexyl-l-succinamidsäure,9. 3-Amino-N-d-1· '-methylhexyl-1-succinamidsäure.10. Gemisch von 3-Amino-N-l-i f,4'-dimethylhexy1-1-succinamidsäure und 3-Amino-N-d-1',4'-dimethylhexyl-1-succinamidsäure im Verhältnis von etwa 3:1·11. 3-Amino-N-l-1 'methyl-2 '-cyclohexyläthyl-l-succinamidsäure.12. 3-Amino-N-l-1 ' -methyl-2'-phenäthyl-1-succinamidsäiire.13. 3-Amino-N-dl-1 '-methyl-4"-fluorphenäthyl-1-succinamidsäure.9 Q 9.835/ 1 5 1 1Yk. 3-Amino-N~dl-1'-methyl-^'-chlorphenäthyl-lsuccinamidsäure."15. 3-Amino-N-1 ', 1 '-dimethylphenäthyl-l-succinämidsäure."1.6.- 3-AminosueGinamidsaure-Derivat der FormelCOOCH,I- .f2 o- ■CH-NHC-OCH0I ■ 2-C-NRR1Ii "worin R und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.17. S-Aniinosuccinamidsäure-Derivat der FormelCOOCH0 —/'' ^CH9I2QCH-NHCOCHC-NHC7H1 -9 0 9 8 3 5/151118. S-Aminosuccinamidsäure-Derivat der FormelCOOCH0CH0CH-NHC-OCH, IC-NH-AIk Oworin Alk eine niedere Alkylengruppe darstellt.3-Aminosuccinamidsäure-Derivat der Formel■~vCOOCH» CII-NHC -C-NH-AIkIt 0worin Alk eine niedere Alkylengruppe darstellt.20. 3-Renzyloxycarbonylamino-N-dl—i'-methylhexyl-lsuccinamidsäure-benzylester.21. 3-Benzyloxye'-.rbonylamino-N-dl~1 ',4"-"-dimethylpentyl·IMSPEGTED909835/1511l-succinamidsäure-benzylester*22. 3-Benzyloxycarbonylamino-N-d-1',4'-dimethyl^lsuccinamidsäure-benzylester.23. 3-Benzyloxycarbonylamino-N-d-i'-methylhexyl-1-succinamidsäure-benzylester.24. 3-Benzyloxycarbonylamino-N-1-1 '-methyl-2'-cyclone xyläthyl-l-succinamidsäure-benzylester.25· . 3-Benzyloxycarbonylamino-N-1-1'-methyl-2'-phenäthyl-1-succinamidsäure-benzylester.26. Verfahren zur Herstellung der 3-Aminosuccinamidsäure-Derivate nach Anspruch 1-15, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen FormelCOOCH0 -—Γ 2 vψ- οCH-NHC -OCH9 —CC-NRR'"If
0worin R und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit dem geeigneten Amin-in Berührung bringt, anschließend die Schutzgruppen, zweckmäßig durch katalytische Hydrogenolyse, entfernt und dann, wenn ein Gemisch der 11- und dl-"909835/1 511Isomeren im Verhältnis von etwa 3:1 gewünscht wird, die dlTl-Verbindung aus Wasser umkristallisiert und das Piltrat lyophilisiert; oderb) das N-Carboxyanhydrid von 1-Asparaginsäure in wässrigem Medium bei einem pH-Wert von etwa 10 mit dem geeigneten Amin in Berührung bringt.27. ' Verfahren nach Anspruch 26 a, dadurch gekennzeichnet, daß man die Schutzgruppen unter Verwendung von Palladiumschwarz als Katalysator entfernt.Für: a.D.- SearIe & Co.Skokie, Illinois, (USA)909835/ 1 51 1
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1970
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