DE1906048A1 - 3-Aminosuccinamidsaeure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

3-Aminosuccinamidsaeure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1906048A1
DE1906048A1 DE19691906048 DE1906048A DE1906048A1 DE 1906048 A1 DE1906048 A1 DE 1906048A1 DE 19691906048 DE19691906048 DE 19691906048 DE 1906048 A DE1906048 A DE 1906048A DE 1906048 A1 DE1906048 A1 DE 1906048A1
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Description

RECHTSANWÄLTE r r . ,nßQ
DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIl Γ3· r OD. WO!!
ALFRSD HOZPPcNER
DR. JUR. i;|.-'.-CKS.\*„ H-L WOLFP
DR. JUR. hrt.--;S CHR. ScIL ,
FRANKFURT AM MAJN-HÖCHST
ÄOaON5I«ASS£58
Unsere Nr. 15 370
G.D. Searle & Co. Skokie, Illinois, V.St.A.
a-Aminosuccinamidsäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate der 3-Aminosuccinamidsäure, die durch folgende Formel dargestellt werden können -" ■-■--.,„..__
COOH
CH2
CH-NH0
I 2
C-NRR'
Il
0
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R1 die Gruppe
CnH2n+1
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oder X
-AIk-Y
darstellt, worin Alk eine niedere Alkylengruppe, η die Zahl 7 oder 8, X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und Y eine Cyclohexyl-, Naphthyl-, Puryl-, Pyridyl-, Indolyl gruppe oder eine Gruppe der Formel
oder -O(Niederalkyl)
bedeuten, wobei m 0 oder 1 darstellt, t die Zahl 1 oder 2 ist, V ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine 3,4-Methylendioxygruppe oder ein Halogen- . atom mit einem Atomgewicht unter 36, bedeutet, oder in der die Gruppe NRR1 eine 2-Phenyl-3-methylmorpholxnogruppe darstellt, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbin- . düngen.
Beispiele für Alkylengruppen, die in der vorstehenden Formel, mit Alk bezeichnet sind, sind die Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylengruppen und die entsprechenden verzwexgtkettigen Isomerengruppen.
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Beispiele für die in der Formel angegebenen niederen Alkylgruppen sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-.und Heptylgruppen sowie die entsprechenden verzweigtkettigen Isomerengruppen.
Beispiele für die in der Formel angegebenen niederen Alkoxygruppen sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxy- und Heptyloxygruppen sowie die entsprechenden verzweigtkettigen Isomerengruppen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßig in einem Zweietufen-Verfahren erhalten, in dem man ein geeignetes Derivat der 1-Asparaginsäure, deren Aminogruppe und ß-Carboxygruppe mit Schutzgruppen versehen sind, mit dem geeigneten Amin umsetzt, und anschließend die Schutzgruppen, zweckmäßig durch katalytische Hydrogenolyse, entfernt. Beispiele für geeignete Ausgangsstoffe sind N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure-ß-benzylester und dessen reaktionsfähige Diester, z.B. N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure-^-p-nitrophenyl-ßbenzyl-diester. Wenn der Ausgangsstoff eine freie ö6-Carboxygruppe enthält, wird die Umsetzung in Gegenwart eines Alkylchlorformiates und einer geeigneten organischen Base durchgeführt. So läßt man z.H. N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure-ß-benzylester in Gegenwart von Isobutylchlorformiat und N-Methylmorpholin mit dl-1,4-Dimethylpentylamin reagieren, um 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-i',4'-dimethylpentyl-1-succinamidsäure-benzylester zu erhalten. Wenn man einen reaktionsfähigen Diester verwenden will, kann man z.B. N-Benzyl oxy carbonyl-1-asparaginsäure-p-ni tr opheriyl-ß-benzy 1-
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diester mit dl-2-Amino-i-phenylpropanol umsetzen, um 3- . Benzyloxycarbonylamino- N-dl-1'-methyl-2f-hydroxyphenäthyl-lsuccinamidsäure-bensylester zu erhalten.
Die Entfernung der Schutzgruppen der vorstehenden neuen Zwischenprodukte wird am besten durch katalytisch^ Hydrogenp-■ Ijse', vorzugsweise unter Verwendung von Palladiumschwarz als Katalysator, erreicht. Wenn z.B. 3-Benzyloxycarbonylamino-, IT—eil — 1 !-methyl-2 '-hydroxyphengthyl-l-suecinuamidsäure-benzylester in Methanol mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumschvrarz bei Raumtemperatur und etwa 3 at Druck geschüttelt wird, so erhält man 3-Amino-N-dl-1'-methyl-2'-hydroxyphenäthyl-1-succinamidsäure. Wenn man das erhaltene rohe Diastorepisomeren-Gemisch aus Wasser umkristallisiert, erhält man das dl-Isomere. Dann wird durch Lyophillsierung des wässrigen. Filtrates ein Gemisch der 11- und dl-Isomeren im Verhältnissen erhalten. .-'"-""'"■'.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der* erfindungsgemäßen Verbindungen geht vom N-Carboxyanhydrid der 1-Asparaginsäure als Ausgangsstoff aus. Diese Substanz wird aus !-Asparaginsäure durch Umsetzung mit Phosgen in Dioxan nach dem von Farthin'in J.Chem. Soc. 19 50, Seite 3213 beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt. Das N-Carboxyanhydrid wird mit dom geeigneten Amin in wässrigem Medium bei einem pH-Wert . von etwa 10 nach dem von Hirschmann et al in J. Org. Ghem. 32 (1967), Seite 3415 beschriebenen allgemeinen Verfahren gekuppelt/ Dieses Alternativverfahren hat den Vorteil, daß
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die Stufen der Einführung und anschließenden Entfernung von Schutzgruppen vermieden werden. Als besonderes Beispiel für eine solche Umsetzung sei die Reaktion von 1-Asparaginsäure-N-carboxyanhydrid mit dl-1,4-Dimethylpentylamin zu 3-Amino-N-dl-1',4'-dimethylpentyl-l-succinamidsäure angeführt.
Die S-Aminosuccinamidsäure-Derivate der vorliegenden Erfindung weisen einen überraschenden und unerwarteten süßen Geschmack auf und sind daher brauchbar zum Süßen von Nahrungsund Genußmitteln. Diese Verbindungen können daher Nahrungsmitteln, wie Früchten, Gemüse, Säften, Fleischprodukten, z.B. Speck oder Schinken, gesüßten Milchprodukten, Teigwaren, Salatsaacen, ,L'.Speißeeis, Limonadenpulver, Puddings, Glasuren, Syrups, Kuchenmischungen und Getränken, wie Kohlensäurehaltige, alkoholfreie Getränke und Weine, zugesetzt werden.
Die Herstellung eines typischen gesüßten Orangensaftes mit Soda wird wie folgt beschriebens
Durch Mischen von 5S 5 ecm einer 50 %igen wässrigen. Zitronensäureläsung mit 150 ecm Wasser, Lösen von 2g 3-Amino-N-dl-1',4'-dimethylpentyl-l-succinamidsäure in dieser Lösung,, Zugabo von 7,0 ecm des von A^-E. Illes, Dallas, Texas vertriebenen Orangengeschmacksstoffes mit der Bezeichnung FO-78 und anschließende Zugabe von 2,6 g Natriumbenzoat und Verdünnen dieser Mischung mit Wasser auf 200 ecm wurde ein Vorrat eines Syrups (bottler's syrup) hergestellt. Proben von jeweils 28;4 g dieses Syrups wurden in Flaschen für etwa 175 ecm gebracht und jede Flasche wurde mit 110 ecm kaltem
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1.95SGA8-
Leitungswasser versetzt. Anschließend -wurde jede Flasche . mit 42 ecm kaltem kohlensäurehaltigem Wasser (charged . .. bottling water) mit einem Gehalt von 5 Volumen Kohlendioxyd versetzt, um die Entwicklung von-CO2 zu erreichen* Jede: Flasche wurde verschlossen und der Inhalt gemischt. --.-.
Das vorstehende Präparat hat eine Süße, die mit der 50-fachen Menge an Sacoarose im Vergleich zu der des genan W Succinamidsäure-Derivates verglichen werden kann.
Die erfindungsgemäßen Süßstoffe sind stabile Substanzen und können in verschiedenen physikalischen Forms) z.B.als Pulver, Tabletten, Syrups usw. angewandt werden. Flüssige oder feste Träger, wie Wasser, Glycerin, Stärke, Sorbit,. Salz, Zitronensäure oder andere geeignete nicht-toxische Substanzen, können ebenfalls eingesetzt werden. Diese Mittel sind besonders brauchbar als Zuckerersatz für Diabetiker. Sie sind darUberhinaus vorteilhaft gegenüber synthetischen Süßstoffen, wie Saccharin oder Cyclamat, da sie· keinen unangenehmen Nachgeschmack haben. .-
E.s wurde festgestellt, daß die Süßstoffeigenschaft der er-, f indung sterna" ß en Verbindungen stark von der Stereqehemie ,. des Aminosäure-Anteil.s des Moleküls abhängt.- Die ent- . sprechendan d-Asp^.raginsäure-Deri>vate weisen diese Eigenschaft nicht auf.
Die erfindungsgemäßen 3-Aminosuccinamidsäure-Derivate sind
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is
- 7
außerdem brauchbar als pharmakologische Mittel, wie beispielsweise durch ihre entzündungshemmende Wirksamkeit gezeigt wird. Zu diesem Zweck können diese Substanzen in üblichen pharmazeutischen Formen und auf üblichen Weisen verabreicht werden. Feste Formen wie Pillen, Pulver, Kapseln, Tabletten u.dgl., und flüssige Formen, wie Syrups, Emulsionen, Elixiere, Suspensionen u.dgl., sind geeignet für die orale Verabreichung, während wässrige Lösungen oder Suspensionen oder Lösungen in pharmakologisch annehmbaren ölen oder Öl-Wasser-Emulsionen sich für die parenteraiLe Verabreichung eignen. Geeignete Träger können ebenfalls zugesetzt werden.
Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen 3— Aminosuccinamidsäure-Derivate wird besonders durch ihre entzündungshemmende Wirkung erläutert, die nach subkutaner Verabreichung an Ratten in einer Dosis von 2 5 mg für die folgenden Verbindungen festgestellt wurdet
3-Amino-N-d-1'-methylphenäthyl-l-succinamidsäure 3-Amino-N-l-T•-methylphenäthyl-l-succinamidsäure 3-Amino-N-phenäthyl-l-succinamidsäure ?-Amino-N-dl-1'-methyl-2'-hydroxyphenäthyl-l-succinamidsäure 3-Amino-N-dl-i'-methylhexyl-l-succinamidsäure 3-Amino-N-dl-1 '-methyl-V1-hydroxyphenäthyl-l-succinamidsäure 3-Amino-N-dl-i '-äthylpcntyl-l-succin^amidsäure 3-Amino-N-dl-1',4'-dimethylpentyl-l-succinamidsäure
Die entzündungshemmende Wirksamkeit der letztgenannten Ver-
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bindungen wurde nach folgendem Versuch bestimmt:
Von einer Gruppe von 10 gesunden männlichen.Ratten mit einem Gewicht von 100 bis 130 g wurde jede dieser Ratten unter der Fußsohlenoberfläche jeder Hinterpfote mit 0}.1 ecm einer 1%igen Lösung von Carrageenin (Typ 402, Marine Colloids, Inc.) injiziert. Die Testverbindung, gelöst oder Suspendiert in Salzlösung, Maisöl oder Propylenglykol, wird 1 Stunde vor der Carrageenininjektion subkutan verabreicht. Eine andere Gruppe von 10 Ratten, die alsί Kontrolle dient, wird in gleicher Weise, jedoch ohne Injektion der Testverbindung, behandelt. Die aus der Carrageenininjektion resultierenden Ödeme werden bestimmt, indem man 5 Stunden nach der Carrageenininjektion den Umfang der Hinterpfote in willkürlichen Einheiten mißt und die durchscnittliche Schwellung d_er niit der Testverbindung behandelten Gruppe von der durchsehe";.etlichen Schwellung der Kontrollgruppe abzieht. Die Verbindungen ; xtferden als wirksam bezeichnet, wenn sie eine deutliche Abnahme (P <To,O5) der bei den Kontrolltieren beobachteten Schwellung zeigen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In diesen Beispielen beziehen sich die Mengenangaben auf Gewichts-Teile, wenn nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1
Eine Lösung aus 17,85 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-l-as^paragin-
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säure-ß-benzylester, 5,9 Volumenteilen N-Methylmorpholin und 76,5 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf etwa -200C gekühlt und tropfenweise unter heftigem Rühren mit 7 Volumenteilen Isobutylchlorformiat versetzt, während die Temperatur zwischen -10 und -15 C gehalten wurde. Es wurde bei dieser Temperatur noch etwa 5 Minuten weitergerührt und anschließend wurde das Gemisch auf etwa - 30 C abgekühlt. Zu diesem Zeitpunkt wurden 8,2 5 Volumenteile dl-1,4-Dimethylpentylamin tropfenweise unter heftigem Rühren zugesetzt,1 ehrend die Temperatur zwischen -TO und -1 5°C gehalten wurde. Maehedem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch etwa 16 Stunden bei etwa 5°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Äthylacetat verdünnt, nacheinander niit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, verdünntem wässrigen Natriumsulfat' und verdünntem wässrigen Kaliumbicarbonat ge-» waschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das-als Rückstand erhaltene rohe Produkt wurde durch Zerreiben mit Hexan gereinigt, wobei man 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-1 ' ,4 '-dimethylpentyl-l-s.uccinamidsäure-benzylester mit einem Schmelzpunkt von etwa 90 bis 103 G erhielt. Diese Verbindung hatte eine optische Drehung in Methanol von -7 ,
Beispiel 2 -
Eine Läsung von 4,53 Teilen dl-2-Amino-i-phtiAylpropanol in 22,5 Teilen Dimethylformamid wurde mit 15,O6 Teilen M-Bunzy1oxycarbonyl-1-asparag insäure-o^-p-ni tropheny1-ß—benzyl-
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diester versetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde einige Minuten gerührt, bis es homogen war, und anschließend; etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen., Nacfi. Ablauf dieser 16 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Äthyläcetat verdünnt,, nacheinander!-*nit verdünnter Chlorwasserstoff säure, Wasser, verdünntem wässrigen Kaliumbicarbönat und. verdünntem wässrigen Natriumsulfat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend durch ψ Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Cyclohexan zer-.rieuen, wobei man das rohe Produkt mit einem Schmelzpunkt von etwa 70 bis 8O0C erhielt. Das rohe Produkt wurde durhh .Umkristallisation aus wässrigem Isopropylalkohol, gereinigt, wobei man 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-i'-methyl-2'-hydroxyphenäthyl-1-succinamidsäure-benzylester mit einem Schmelzpunkt von etwa 72 bis 84 C und einer optischen Drehung in Methanol von -9° erhielt. . _■■ ■ _
Beispiel 3 ' ■ :-■'-■■■
-Ein Gemisch aus 4,9 Teilen 3-BenzyloxycarbOnylamino-N-dl-1 ' -methyl-2'-hydroxyphenäthyl-l-succinamidsäure-benzylusterY 0,5 Teilen Pälladiumschwarz und 120 Teilen Methanol wurde bei Raumtemperatur und.etwa 4 at Drück mit Wasserstoff ge- · schüttelt, bis 2 Moläquivalente'Wasserstoff absorbiert wären. Dann wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und-_ / . das Methanol unter vermindertem Druck abdes.tilliert, so daß: man das rohe Produkt als Rückstand erhielt. Durch Reinigung,
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dieses Materials mittels "erreiben mit Äther erhielt man reine. 3~Amino-N-dl-1'-methyl-2'-hydroxyphenäthyl-1-succinamidsäure mit einem Schmelzpunkt von etwa 188 bis 1900C und einer optischen Drehung in Wässer von +10.
Beispiel 4
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 unter Verwendung von ,3,99 Teilen dl-2-PhenyIcyelopropylamin erhielt man 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-2'-phenylcyelopropy1-1-succinamidsä'ure-benzylester, der nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von etwa 80 bis 92 C und eine optische Drehung in Methanol von -13° aufwies.
Beispiel 5
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhielt man unter Verwendung von 5,84 Teilen dl-2-Phenyl-3~methylmorpholin und 10,71 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-l-asparaginsä'ure-ß-benzylester den ß-Benzylester von N-Benzyloxycarbonylamino-1-äsparaginsSure-dl-2-phenyl-3-nicithylmorpholid mit einer optischen Drehung in Methanol von -3 5°·
Beispiel 6 .
Durch Umsetzung von 3,8 Teilen dl-1-Methylhexylamiη und 10,71 Teilen N-Berizyloxycarbonyl-1-asparaginsäure-ß-benzylester nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde nach Umkristallisation aus Cyclohexan/Hexan 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-1'-methylhexyl-l-succinamidsäure-benzylester mit
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einem Schmelzpunkt von etwa 65 bis 69 °C und einer optischen Drehung in Methanol von -6° erhalten.
Beispiel 7 · -
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde unter Verwendung von 4,53 Teilen dl-1-Methyl-4'-hydroxyphenäthylamin nach Umkristallisation aus Cyclohexan 3-Benzyloxycarbonylaminofc N-dl-1 '-methyl-V'-hydroxypheP-athyl-l-succinamidsaure-benzylester mit einem Schmelzpunkt von etwa 106 bis 11 7°C und einer optischen Drehung in Methanol von -9,5° erhalten.
Beispiel 8 ■ .
Durch Umsetzung von 18.74 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure-ß-benzylester,11,09 Teilen dl-T-Methyl-2-(oi-naphthyl)-äthylamin, 5,7 Teilen Äthylchiorformiät und 12,3 Volumenteilen N-Methylmorpholin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-1 '-methyl-2'-( ^--naphthylJ-äthyl-l-succinamidsäure-benzylester mit einem Schmelzpunkt von etwa 121"bis 1360C erhalten,
Beispiel 9
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 6,33 Teilen n-Heptylamin nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol S-Benzyloxycarbonylamino-N-n-heptyl-l-succin-
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amidsäure-benzylester mit einem Schmelzpunkt von etwa 92 93 C und einer optischen Drehung in Methanol von -6 erhalten.
Beispiel 10
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde unter Verwendung von 6,33 Teilen dl-1-Äthylpentylamin nach Umkristallisation aus Hexan 3-Benzyloxycarbonylamina-N-dl-1'-äthylpentyl-1-succinamidsä'ure-benzylester mit einem Schmelzpunkt von etwa 91 bis 98 C und einer optischen Drehung in Methanol von -9 erhalten.
Beispiel 11
Durch Umsetzung von 14,2 Teilen dl-1-Methyl-2-(2'-thienyl)-äthylamin, 28,6 Teilen N-BenEyioxycarbonyl-l-asparaginsäureß-benzylester, 8?'72 Teilen Äthyl chi orformiat und 18,8 Volumenteilen N~Methylmorpholin nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-i f-methyl-2'-(2"-thienyl)~äthy1-1-succinamidsäure-benzylester erhalten.
Beispiel 12
Nach dor Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde, unter Verwendung von 7, 1 Teilen dl-1-Methylheptylamin nach Umkristallisation aus Hexan 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-i'-methylheptyll-succinamidsäure-benzylester mit einem Schmelzpunkt von etwa
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78 bis 82°C und einer optischen Drehung o.n Methanol von ,-3° = erhalten:. - , "■_,-;._ .
Durch Umsetzung von 15,18 Teilen dl-1-Methyl-4'-fluorphenäthylamin, 28,6 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-l-asparaginsS.ureß-benzylester, 8,72 Teilen Äthylchiorfor^iat und 19;3 Teilen . ™ N-Methylmorpholin nach der Arbeitskreise von Beispiel 1 wurde 3-Benzyloxycarbonylamino^-N-dl--1 '-raethyl-4"-fluorphenäthyl-1-succinamidsäure-benzylester mit einem Schmelzpunkt von etwa 82,5 bis 87°C erhalten. ■■■:.■■'■■ . :
Beispiel 14 ■-.---- : · ■ ,. ---',-".-
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde unter Verwendung . von 10,05 Teilen N-BenzyloxycarbOnyl-l-asparagin.säure-^- p-nitrophenyl-ß-benzyl-diester und 2,78 Teilen Phenäthylamin ■ nach Umftrietallisation aus Isopropylacetat S-B-enzyloicycarbonylamino-N-phenäthyl-l-succinamidsäure-benzyl-ester_ mit einem. _;.-Schmelzpunkt von-etwa 114 bis 114,5°G und einer.optischen ;
Drehung "in Methanol von r-1 0, 5° erhalten.. / ' . - .·.'; . . .·■■·/ ■;- '·■
Durch Umsetzung von 21,5 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-l-asparaginssure-ß-benzylester, -14', 4 Teilen dl-1-Methyl:-3-! ,-^^-dif- --miZ chlorphenäthylamin, 6, 54 Teilen "Äthylchlorf ormiavt αχίίόί XHfSf^at
8AD
9 0 9 8 3 57 t 5 1 1 ; -' "
Volumenteilen N-Methylmorpholin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-i'-methyl-3">4"-dichlorphenäthyl-l-succinamidsäure-benzylester mit einem Schmelzpunkt von etwa 92 bis 107°C erhalten.
Beispiel 16
Durch Umsetzung von 28,6 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure-ß-benzylester, 16,5 Teilen dl-1-Methyl-4'-chiorphenäthylamin, 8,72 Teilen Äthylchiorformiat und 19,3 Volumenteilen N-Methylmorpholin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-i'-methyl-4"-chlorphenäthyl-l-succinamidsä'ure-benzylester mit einem Schmelzpunkt von etwa 9 5 bis 106 C erhalten.
Beispiel 17 "
Eine Suspension von 150 Teilen d-Weinsäure in 480 Teilen Methanol vurde mit 115 Teilen dl-1,4-Dimethylpentylamin versetzt und die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur stehen gelassen, bis die Kristallisation abgeschlossen war. Das kristalline Produkt wurde mehrmals aus Methanol umkristallisiert, um das optisch reine 1-1 ^+-Dimethylpentylamin-dtartrat mit einem Schmelzpunkt von etwa 141 bis 143°C und einer optischen Drehung in Methanol von -19,5 zu erhalten.
Eine Lösung vor. 26,5 Teilen 1-1,4-Dimethylpontylamin-dtartrat in 8 Teilen -Tetrahydrofuran mit einem Gehalt von
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Teilen Wasser wurde mit etwa 180 Teilen Tetrahydrofuranverdünnt undmmit 10,6 Volumen teilen einer 50 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Gemisch wurde geschüttelt, 200 Teile Kaliumcarbonat wurden zugesetzt, das Gemisch wurde erneut geschüttelt, 200 Teile Kaliumcarbonat wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Tetrahydrofuran gewaschen und die vereinigten Filtrate, die das freie Amin enthielten, wurden in der nächsten Stufe verwendet- »■- .....„!:_ ■"."."■'--
■Die Tetrahydrofuranlösung, die 11,5 Teile 1-1,4-Dimethylpentylamin enthielt, wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit 3 5,74 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-l-asparaginsaure-B-^benzyl- ■ ester umgesetzt, wobei man 3-Benzyloxycarbonylamino-N-1-T ',4 '-dimethylpentyl-l-succlriamidsäure-benzylester erhielt, der nach Umkristallisation aus wässrigem Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von etwa 116 - 11?°C und eine optische Drehung in Methanol von -4° hatte. · .'_'■.
Beispiel 18 - . .-"--"
Die Auflösung von dl- 1-Methylhexy3amin nach der Arbeitsweise . von Beispiel 17 fuhrt zu 1-1-Methylhexyltartrat mit einem; Schmelzpunkt von etwa 107 bis 1100C und einer optischen Drehung in Methanol von -20°.
Das vorstehende Salz wurde nach der Arbeitsweisevon BeI-
909835/Ί5 1
spiel 17 in 3,45 Teile 1-1-Methylhexylamin umgewandelt und diesem Am±n wurde-mit 10,72. Teilen ,N-BenzyLoxycarbonyl-l- · asparagin.säure-ß-benzyle.ster nach der Arbeitsweise von Bei- ■ spiel; 1. - umgesetzt j wobei der 3 -Benzyl oxy carbonyl.amino-N-1 .-1 '-methylhexyl-l-rsuccinamidsäure-benzylester erhalten wurde, der nach Umkristallisation aus wässrigem Isopropylalkohol . einen Schmelzpunkt von etwa· 98 - 100 0C- und eine optische Drehung in Methanol, von -4 aufwies. "■--.· ■
Beispiel 19
Eine Suspension von 1 50 Teilen 1 -Weinsäure in 480- 'Teilen Methanol wurde mit 115 Teilen dl-1-Methylhexylamin versetzt und. die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur -stehen gelassen, bis die Kristallisation abgeschlossen war. Diese Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mehrmals aus Methanol umkristallisiert, um optisch reines d—1 -Methyl''hexjtlamin-1-tartrat mit einem Schmelzpunkt von etwa 108-110 C und einer optischen Drehung in Methanol von h19 zu erhalten.
Das so e-rhaltene Salz wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 17 in das freie Amin umgewandelt, und 3,45 Teile dieses Amins, d.h. d-1-Methylhexylamin, wurden nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit 10,7· Teilen N-Benzylibxycarbonyl-l-asparaginsä'ure-ß-benzylester umgesetzt', um den 3-Benzyloxycarbonylamino-N-d-1'-methylhexyl-l-succinamidsäure-behzylester zu erhalten, der nach Umkristallination aus wässrigem Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von etwa 96 — 99°C und eine
bad
909835/1511 . ,; ,
1906040
optische Drehung in Methanol) von -11 aufwies.
Beispiel 20
Eine Suspension' von 1 50 Τβ11βή-"1^βίη3αύΓβ''1η1-:-ϊί-·80"'"-Τβ:11βη --f Methanol wurde mit ϊ 1 5 Teilen dl'-V,il·^Dirnetihylpentylaitiin--■~-"-^-r' versetzt, ünd'die erhaltene Lösün'gwürde bei 'Raumtemperatur'" stehen gelassen, bis die"Kristallisation vollstähdig''war·.' ": Das kristalline Salz wurde mehrmals aus' MethanOl umkristalTisiert·, um optisch reines d-1 ,4-Dimethylpentylamin-T^-tarträt mit einem Schmelzpunkt von etwa 142 - 144 C und einer optischen Drehung in Methanol von +20° zu erhalten. *' ..:.:■;.:'.'-''-.'
Das so erhaltene Salz wurde nach der Arbeitsweise von' Bei- ' spiel 17 in das freie Amin umgewaiidel-fr, und 5,9Ö Teile ■"·'■' dieses Amins, d.h. d-1,4-Dimethylpen'ty1amin, wurden mit T7V8 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-l-asparaginsäure-ß-benzylester ' umgesetzt, um den 3-Benzyloxycarbonylamino-N—d-1 ',4'-di- * methylTjentyl-l-succinamidsäure-benzylester zu erhalten, der nach Umkristallisation aus wässrigem Isbpropylalkohol einen Schmelzpunkt von etwa 105 - 107°C und eine optische Drehung in Methanol von -13 aufwies. '
Beispiel 21 " ..-.■'■"-
Durch Umsetzung von 6,6 Teilen 2—Indanylamin mit 17, 73-".Teilen N-Benzyloxycarbonyl-l-asparaginsäure-ß-benzylester nach*der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde der 3-Benzyloxycarbönyi- * amino-N-2 '-indanyl—l-succihamidsäure-benzylester erhalten",' der nach umkristallisation aus Isopropylalkohoi' einen Sähmeizpunkt von etwa 122-126°C aufwies. ' ' ·
90983S/1S11
' .ι» ■■: p yr- χ .;
- 19 -
Beispiel 22
Durch Umsetzung von 5,7 5 Teilen dl-1,3-Dimethylpentylamin mit 1-7,8 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure-ßbenzylester nach der Arbeitsweise von Baispiel 1 wurde der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl~1',3'-dimethylpentyl-lsuccinamidssure-benzylester mit einem Schmelzpunkt von etwa 61 - 710C und einer optischen Drehung in Methanol von + 105° erhalten.
Beispiel 23
Durch Umsetzung von 3,11 Teilen d-1-MethylphenäthylamiEumit 10,05 Teilen N-Benzyl oxy carbonyl -1 -asparaginsäure -1^--pnitrophenyl-ß-benzyl-diester nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-d-i'-methylphenäthyl-1-succinamidsäure-benzylester erhalten, der nach Umkristallisation aus Isopropylacetat einen Schmelzpunkt von etwa 108 bis 109,5 C und eine optische Drehung in Methanol von+3,5 aufwies.
Beispiel 24
Durch Umsetzung von 3,11 Teilen 1-1-Methylphenäthylamin mit 10,05 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure-^tp-nitrophenyl-ß-benzyl-diester nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-l-i·-methyl-
9098 35/1
phenäthyl-l-succinamidsäure-benzylester' erhalten,-, der. nach.,:"; . Umkristallisation aus Isopropylacetat einen Schmelzpunkt .;von etwa 1.18 - 12O,5°C und. eine optische Drehung in Methanol - von -23,5° aufwiese "-_..-. . ■ >>.
Beispiel 2 5 7 :^v
Durch Umsetzung von 4,3 5 Teilen 1-1-Methyl-2-cyclohexyläthylamin mit 10 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-!-asparaginsäureß-benzylester nach der Arbeitsweise von Beispiel .1 wurde der 3-Benzyloxycarbonylamino- N-I-1 '-Methyl-2 '-cyclohe.xylathyl-1-succinamidsäure-benzylester erhalten, der nach Umkristallisation aus Hexan einen Schmelzpunkt von etwa 65 - 70°C-und eine optische Drehung in Methanol von -18,5 aufwies. -
Beispiel 26 . -
Dux^ch. Umsetzung von 6,1-6 Teilen dl-1-Äthylphenäthylamin mit
19.0 5 Teilen K-Benzyl oxy carbonyl— l-as.paraginsäure-ίχί.—pnitrophenyl-ß-benzyl-diester nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-1'-äthylphenäthyl-1-succinamidsäure-benzylester erhalten, der nach Umkrlstallisatiön aus Isopropylacetat/Cyclohexan einen . ■ Schmelzpunkt von etwa 105 bis 1150C und eine.optische ; Drehung in Methanol von - 11° aufwies.
Beispiel 27 ■-....-■. .
Durch Umsetzung von 5,58 Teilen-2-Cyelohexyläthylamin mit'
20.1 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure- ^'-.p.-nitro-
0APOR)GlNAL
909835/1 Sfii^sop
phehyl-ß-benzyl-diester nach der Arbeitsweise- von Beispiel wurde der ■ 3^Bättzylö'xycarbonyiaminö~K--2 '-öyclöhexyläthyi"!- sü'ebinamidsäUre-beH'zylester 'erhalten, der·· nach Ümkristallisation aus Isopropylacetat einen Schmelzpunkt von "etwa 129,5 bis 13Ö,5°C und eine optische Drehung in Methanol von -2,5 aufwies. .
Beispiel. 28 v ' :"""■■' -"'· : ■"-"-" ' "-.- " :
Durch Umsetzung'von 6,86 Teilen 4~Hydroxyphenäthylamin'-mit 20, i Teilen M^Benzyloxycarbonyl-l-asparaginsäUre-oii-p- ' ' riitrophenyl~ß-benzyl-diester nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde der 3-Benzyloxycarbonylamino~N-4 '--hydroxyphenäthyl-l-succinamidsäure-benzylester erhalten, der nach Umkrfetallisation aus Isopropylacetat/Cyclohexan einen Schmelzpunkt von etwa 148 bis 14835°C und eine optische Drehung in Methanol von -12 aufwies.
Beispie"' 29 ' '
Durch Umsetzung von.6,11 Teilen 2-(2'-Pyridyl)-äthylamin mit 20,-1 Teilen, N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure-oi-pnitrophenyl-ß-benzyl-diester nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde der 3"~Benzyloxycarbonylamino-N-2'-(2"-pyridyl )-'ithyl-l-succinamidsäure-benzylester erhalten, der nach Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff einen Schmelzpunkt von etwa 97 - 105°C und eine optische Drehung in Methanol von -10° aufwies. ,
98 35/1511
- 22 -
Beispiel-
Durch Umsetzung von 9,33 Teilen dl-2-Methylphenäthylaminmit 30,15 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-l-asparaginsäure-^G^p^"- '-.%_■■ nitrophenyl-ß-benzyl-diester nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde der" 3 ^Senzyl öx^cärbonylamihö-N^dl^ä-^^iiieJ^i'^'-':" phenäthyi-l-succinämicisäure-b'önzyiester erhalten, 'der nach' Ümkristaliisätion■ aus" isoprop'yiacetät einen Schmelzpunkt Von etwa 72 b±3 8i°G"üiid eine optische Drehung in Me'thahbi" von' -1 5, 5° aufwies, ' - : ;: ' ' : :. : , - / '''* "' :' " ■''''"-"'- "1^-
Beispiel 31
Durch Umsetzung von 5,5 Teilen 1,1 -Dimethyi-4'-chlorphenäthylamin'mit 14,34 feilen N-Benzyloxycarbonyl-1-aspäräginsaure-06-p-nitrophenyl-ß-benzyl-diester nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde der 3-Benzyioxycarbonylämino-N-1 ',1 '-dimethyl-4ir-chiorphenäthyl-l-suceinamidsäure-benzylester erhalten.
Beispiel. '32 - - - ■ " ' : - -- · - ; -
Durch Umsetzung.von 7,78 Teilen ^-Chlorphehäthylamin. mit 17, 58 Teilen if-Benzyloxycarbonyl-l-asparaginsäure-ß-benzylester naöh der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde der'3- Benzyl oXyearbonylamino--!1^ •-chlorphenathyl-l^succinämid- " säure-benzylester erhalten, der nach Ümkristallisation aus isöpropylacetat/Cyclohexan einen Schmelzpunkt von etwa 121 -
122°C und eine optische Drehung in Methanol von -9,5° aufwies. ■
Beispiel 33 ·■"..-
Durch Umsetzung von 6,76 Teilen N-Methylphenäthy1amin mit 17,58 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-l-asparaginsäure-ß-benzyl- _ester.nach-der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde der 3-Benzyl oxycarbonyl amino-N-me thyl-N~phenä'thyl-1-succinamidsäure-benzylester als Öl mit einer optischen Drehung in Methanol von -22° erhalten.
Beispiel 34
Durch Umsetzung von 4 Teilen dl-1- Methyl-2(3'-indolyl)-äthylamin mit 11 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäureoc^-p-Tiitrophenyl~ß-benzyl-diester nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-£~d-1'-methyl-2 '-(s'^inddyläthyli^-l-succinamidsäure-benzylester erhalten, der nach Umkristallisation aus Äthylacetat einen Schmelzpunkt von etwa 158 bis 1620C und eine optische Drehung in'Methanol von +2 aufwies. Außerdem wurde der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-£~l-1 '-methyl-2 '-(S'^-indolyla" thyl )_7-l-succinamidsäure-benzylestqr erhalten, der nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol einen Sclimelzpunkt von etwa 102 bis 108 C und eine optische Drehung im Methanol von -15° aufwies.
909 8 35/ 151 1
Beispiel 3 5 ^
Durch Umsetzung von 8,86 Teilen d-N-Methylglucamin mit 14,3 5 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure-o6-p-nitrophenylß—benzyl -diester nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-methyl-N-d-glucosyl-lsuccinamidsäure-benzylester als öl mit einer optischen Drehung in Methanol von -24,5 erhalten.
Beispiel 3·6
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde »unter Verwendung von 8,2 Teilen d-N-Methyl-1-methylphenäthylamin der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-methyl-N-d-i'-methylphenäthy1-1-succinamidsäure-benzylester als öl erhalten. .
Beispiel- 37' '. · " -- -
Nach der-Arbeitsweise von Beispiel 1 wurie unter der Verwendung von 8,2 Teilen l-N-Methyl-1-methylphenäthylamin der 3- = Benzyloxycarbonylamino-N-methyl-N-I-1'-methylphenäthyΓ-1-succinamidsaure-benzylester als öl erhalten.
Beispiel 38
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 8,52 Teilen d-N-Methyl-1 -methyl-2-cyclohexylä'thyianiin "■ der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-methyl-N-d-1'-methyl-2'rcyclo-
9098 35/151 1
;- fc 0 R
-r/oUl: 1306048
hexyläthyl-l-succinamidsäure-benzylester als öl erhalten. Beispiel -39 " -. ' .■■'-■-■ ■-'■-■ .'· ;·.. ;. -■ ·■ / . -, "
Nach* der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 8,52 Teilen 1-N-Methyl-1-methyl-2-cyölohexyläthylämin der S-Benzyloxycarbonylamino-N-methyl-N-T-i '-methyl-21-cyclohexylä'thyl-1-succinamidsäure-benzylester als öl erhalten.
Beispiel 40 -."."..--.
Durch Umsetzung von 10 Teilen dl-1--Methyl"~2--(2-l'-furyl)-äthylamin-hydrochiorid mit 30,15 Teilen N-Benzylöxycärbohyl-1-asparaginsäure-od-p-nitrophenyl-ß-benzyl-diester und 5,84 Teilen Triäthylamin nach"der Arbeitsweise"von Beispiel 2 wurde der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-1'-methyl-2'-(21^ furyl)-ä'thyl-l~ succinamidsäure-benzylester erhalten,
Beispiel 41 ""
Durch Umsetzung von 6,49 Teilen dl-T-Methyl-3-äthoxy-npropylamin mit 19,8 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure-ß-benzylester nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-(dl-1l-methyl-3- äthoxyn-propyl)-l-succinamidsäure-benzylester mit einem Schmelzpunkt von etwa 64 bis 81°C und einer optischen Drehung in Methanol von -7,5°erhalten,
90SS35/1St1
Beispiel,42
Γ'-
Durch Umsetzung von 8,96 Teilen di-i-Methyl-2-(3 ',4-'-' methylendioxyphenyl)-äthylamin mit 17,58 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure-ß-benzylester nach der"Arbeitsweise yon Beispiel T wurde der 3-Benzylpxycarbonylamino—
N-/~dl-1 '-methyl^ '-(3" ,4"-methylendioxyphenyl)-&tYiyi^:- *"
1-succinamidsäure-benzylester erhalten, der nach Ümkristallisation aus Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von etwa, 113 r 119 C und eine optische Drehung in ChlöroJporip. von +10° aufwies. , .
Beispiel 43
Durch Umsetzung von 8,32 Teilen 4-Methoxyphenäthylam"in'mit 23,9 Teilen N-Benzyloxycarbonylrl-asparaginsa^ure-^<i·-p--J r nitropheny.l-ß-benzyl-diester nach der Arbeitsweise von- Bei-, spiel 2 wurde der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-4'-methoxyphenäthyl-l-succinamidsäure-benzylester erhalten, der nach Um— kristallisation aus Isopropylacetat einen Schmelzpunkt von, etwa 1 3 5? 5 - .1 36, 5°G aufwies.
Beispiel 44 . ' .--. ..
Durch Umsetzung von 8,2 Teilen dl-T-Methyl-3-phenyl-n-propylamin mit 23,9 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure-06-p-nitrophenyl-ß-benzyl-diester nach der: Arbeits.-. wei,se Von Beispiel 2 wurde der. 3-BenzyloxycarbOnyiam:inö.-N- -T r-methyl-3 f-phenyl-n-propyl ^-»i-
ester erhalten, der nach Umkristallisation aus Äther/Pentan einen Schmelzpunkt von etwa 97 - 115°C und eine optische Drehung in Methanol von -5,5° aufwies.
Beispiel 45
Durch Umsetzung von 6,9 5 Teilen 4-Fluorphe'näthylamin mit 23,9 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure-0^— pnitrophenyl-ß-benzyl-diester nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-4'-fluorphenäthyl-1-süccinamidsäure-benzylester erhalten, der nach Umkristallisation aus Toluol einen Schmelzpunkt von etwa T06 1080C und eine optische Drehung in Methanol von -9 aufwies.
Beispiel 46
Durch Umsetzung von 5, 56 Teilen 2-(2 '-Furyl )-ä'thylamin mit 23,9 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-l-asparaginsäure-Oi-pnitrophenyl-ß-benzyl-diester nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-/_~2 '-(2"-furyl )-äthyl^-l-succinamidsäure-benzylester erhalten, der nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von etwa 100 - 10 5°C und eine optische Drehung in Methanol von - 10 aufwies.
Beispiel 47
Durch Umsetzung von 6,85 Teilen 2-Phenoxyäthylamin mit 23,9 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-1-asparaginsäure- °^-p-nitrophenyl-
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ß-benzyl-diester· nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-2 •-phenoxyäthyl-l-succinamidsäure-benzylester erhalten, der nach Umkristallisation aus Isopropylacetat einen Schmelzpunkt von etwa 101 - 103 G und eine optische Drehung in Methanol von -5,5° aufwies.
Beispiel 48 ' ;
Durch Umsetzung von 4,48 Teilen 1,1-Dimethylphenäthylamin mit 14,34 Teilen N-Benzyloxycarbonyl-1 -asparaginsäure-cxi-p-;. nitrophenyl-ß-benzyl-diester nach der .Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde der 3-Benzyloxycarbönylamino-N-1',1'-dimethylphenäthyl-l-succinamidsäure-benzylester erhalten»
Beispiel 49
Nach*der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung von 4,72 Teilen 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-2'-phenylcyclopropyl-l-succinamidsäure-benzylester die 3-Amino-N- .>, dl-2 '-phenylcyclopropyl-1-succinamidsäure erhalten, die nach Umkristallisation aus wässrigem Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von etwa 175 - 178°C und eine optische Drehung in Methanol von +5° aufwies.
Beispiel 50 - .
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge des ß-Benzylesters von-N-Benzyloxy-
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carbonyl-1-asparaginsäure-cxL-dl -2-phenyl -3 -me thylmorphol id
das 1-Asparaginsäure- o<i-dl-2-phenyl-3-methylmorphol id erhalten, das einen Erweichungspunkt von etwa 14 5°C und eine optische Drehung in Essigsäure von -15f9 aufwies.
Beispiel 51
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-1•-methylhexyl-l-succinamidsäure-benzylesters die,3-Amino-N-dl-1'-methylhexyl-l-succinamidsäure erhalten, die einen Schmelzpunkt von etwa 190 - 194°C und eine optische Drehung in Essigsäure von .".+6,9° aufwies. Nach Umkristallisation aus 20 Teilen Wasser wurde die 3~Amino-N~d~1-methylhexyl-1-succinamidsäure erhalten. Durch Lyophilisierung des ■ Filtrates wurde ein Gemisch der 11- und dl-Isomeren im Verhältnis von etwa 3:1 erhalten..
Beispiel 52 . - .
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dli-1 '-methyl V'-hydroxyphenäthyl-l-succinamidsäure-benzylesters die 3-Amino-N-dl-i '-methy1-4"-hydroxyphenäthy1-1-succinamidsäure mit einem Erweichungspunkt von etwa TOO C und einer optischen Drehung in Wasser von +5° erhalten.
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Beispiel 53 . . · ."-' ■"■. :7 ..'■"-. ^ ...-.- :v,. ;
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung, einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxyca^bonyiaminö-N— .„ n-heptyl-l-succinamidsäure-benzylesters die 3-Amino-N-nheptyl-1-succinamidsäure mit einem Schmelzpunkt von' etwa.. 186 - 188°C und einer optischen Drehung in Methanol von -8 erhalten. .. " -. ... , ■.,_-. ,■:.,.,
Beispiel 54 . ; -.-■'-, · . . ?
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-1 '-äthylpfeintyl-l-succinamidsäure-benzylesters die 3-Amino.- . N-dl-1"-äthylpentyl-l-succinamidsäureerhalten, die nach ümkristallisation aus wässrigem Aceton einen Schmelzpunkt von etwa 201 - 202°C und eine optische Drehung in Ess.ig"- Γ-säure von +9° aufwies. ''-■'.._■■
Beispiel 55 ! :■■>'-■--■
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter·'Verwendung von einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycärbonylamino-5-N-dl-1',4'-dimethylpentyl-l-succinamidsäure-benzylesfers1^·' die 3~Amino-N-dl-1 ',4 '-dimethylpentyl-l-siicr;.inHmidsäuiremi't^ einem Schmelzpunkt von etwa 181 — 188 C und einer optischen Drehung in Methanol von -0, 5° erhalten. Nach Umkristäira.- .-■. sation aus 20 Teilen Wasser wurde die S-Amino-N^d-I'-,4'-1 . .
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dimethylpentyl-l-succinamidsäure erhalten. Durch Ly ophilisierung des Filtrates wurde ein Gemisch der 11- und dl-Isomeren im Verhältnis von etwa 3M mit einem Schmelzpunkt von etwa 187 - 1900C erhalten. ■■■· . .
Beispiel 56
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-1'-methylheptyl-l-succinamidsäure-benzylesters nach Umkristallisation aus wässrigem Aceton die 3-Amino-N-dl-i'-methylheptyl-l-succinamidsäure mit einem Schmelzpunkt von etwa 211 - 212 C und einer optischen Drehung in Methanol von -7,5° erhalten.
Beispiel 57
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino~N-l-1',4'-dimethylpentyl-l-succinamidsäure-benzylesters die 3-Amino-N-1-11, 4 •-dimethylpentyl-l-succinamidsäure erhalten, die nach Umkristallxsation aus wässrigem Methanol einen Schmelzpunkt von etwa 210 - 213 C und eine optische Drehung in Methanol von -3° aufwies.
Beispiel 58 '
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung
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einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxyparbonylamino-N-1-1 '-methylhexyl-l-succinamidsäure-benzylesters die 3-Amino- - N-l-1 '-methylhexyl-l-succinamidsäure erhalten, die nach Umkristallisation aus wässrigem Methanol einen Schmelzpunkt von etwa 217 - 218°C und eine optische Drehung in 1n Chlorwasserstoff säure von +16 aufwies.
Beispiel» t 59 ' -
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-d-1 '-methylhexyl-1—succinamidsäure-benzylesters die.3-Amino-N-d-1'-methylhexyl-l-succinamidsäure erhalten, die nach Umkristallisation aus Wasser einen Schmelzpunkt von etwa 187 - 189 C und eine optischen Drehung in Methanol von -5 aufwies. ■
Beispiel 60 . ;
Nach der Arbeitsweise von Beispiel-3 wurde unter Verwendung , einer äquivalenten Menge des S-Benzyloxycarbonylamino-N-d-1 'T4 '-dimethylpentyl-l-succinamidsäure-benzylesters die 3-Amino-N~d-1',4'-dimethylpentyl-1-succinamidsäure mit einem-Schmelzpunkt von etwa 187 - 190oC"".nd einer optischen Drehung in Wasser von +20° erhalten.
Beispiel 61
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 x^urde unter Verwendung
90 9 83 5/ 1511
einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbönylamino-N-2 '-indanyl-1-succinamidsäure-benzylesters die 3-Amino-N-2'-indanyl-lsuccinamidsäure erhalten, die nach Umkristallisation aus wässrigem Methanol einen Schmelzpunkt von etwa 214 - 2240C und eine optische Drehung in In Chlorwasserstoffsaure von -5,5 aufwies.
Beispiel 62
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycärbonylamino-Ii-dl-t ', 3'-dimethylpentyl-l-succinamidsäure—benzylesters nach Umkristallisation aus Wasser die 3-Amino-N-dl-T',3'-dimethylpentyl-lsuccinamidsäure mit einem Schmelzpunkt von etwa 162 - 166°C und einer optischen Drehung in Methanol von -6 erhalten.
Beispiel 63 ,
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-methyl-N-d-1 •-methylphenäthyl-l-succinamidsäure-berizylesters das 3-Amino-N-methyl-N-d-i'-methylphenäthyl-l-succinamidsäure hemihydrat mit einem Schmelzpunkt von etwa 185 - 187 C und einer optischen Drehung in Wasser von +12° erhalten.-
Beispiel 64 ' ■
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung ?einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-methyl-
8AD ORIGINAL 909835/1511
N-I-1 '-methylphenathyl-l-succinamidsäure-benzylesters die 3 -Amino--N-methyl-N-1 -1 ' -methylphenä tnyl-l-succriinareidsaure mit einem Schmelzpunkt von etwa "T 64 ~ i66°C und einer optischen Drehung in Wasser von +4?° erhalten * ·
Bed spiel· 65 . ". : * ·
Nach .der Arbeitsweise, von Beispiel 3 wurden unter Vo^rweiiGlü einer äquivalenten Menge des 3~Benzyloxyca.rbonylaninä0^iimethyl-N-d-T '-methyl-2 r-cyclohexylsthyl-l-£uccinära±dsaiii'e-^ benzylesters die 3-Amino-N-mcfethyl-N-d^1-'-methyl-2 ^cyclo^ hexyläthyl-l-succinamidsäure mit einem Schraelzpimfet von etwa 194 - 196 C und einer optischen Drehung Xn Wasser von + 1 erhalten. . . _ . - .. .-.-
""■""-. ■ * · '""-■■■■'· ■"- - '■'■·- acvf V--:- --v-^i·
Beispiel 66
Nach der Arbeitsweiso von Beispiel 3 1-mrde unter Yd einer äquivalenten Menge des 3^Sen^lij^egrbo^rl methyl-N-I-1 '-methyl-2 '-cyclolie-jcyläthyi-l-sticciitafiiidsiiii-re benzylesters die 3-Air.ino-N-methyl-H-l-1 f-methyl ^ hexyläthyl-l-succinanidsciuro Grha.lten, die nach sation aus Isoprop3/lalkohol/Äther einen Söhmelzpühlct von etwa 179 - 180 C und eine optische Drehung in. Wässer von
-13,5° aufwies. . . ; .'
Beispiel 67 .........
.Mach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde einh 'f.ov^J/^2Mt
1511
Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-l-i'-methyl-2'-( -ii-napbiiiylj-äthyl-l-auccinaraidsäüre-benzyiesters unter Verwendung von 75 %iger Essigsäure als Lösungsmittel hydrogenolysiert und man erhielt die 3-Amino-N-dl-1'-methyls'- ( ^--naphthyl )-äthyl--l~succinamidsäure, die nach Umkristallisation aus Methanol/Äther einen Schmelzpunkt von etwa 156 - 160°C aufwies.
Beispiel 68
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-1'-methyl-V'-fluorphenäthyl-l-succinamidsäure-benzylesters die 3-Amino-N-dl-i '-methyl-V-fluorphenäthyl-l-succinamidsäure erhalten, die nach Umkristallisation aus Wasser einen Schmelzpunkt von etwa 202,5 - 204,5°C aufwies.
Beispiel 69
Nach der Arbeitsweise von Beispiel -3 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-1 l-methyl-3",4"-dic''>lorphenäthyl-l-succinamidsäurebenzylesters die 3-Amino-N~dl-1'-methyl-3",4"-dichlorphenäth3rl-l-succinamidsäure erhalten.
Beispiel 70
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-
90 98 35V 1 5 11? ■
dl-1 t-methyl-4"-chlorphenäthyl-l-succinamicisäure-benzylesters die 3-Amino-N-dl-1 '-methyl-V'-chlorphenäthyl-l- succinamidsäure erhalten. :
Beispiel 71
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycärbonylamino-N-dl-
1 ·-methyl-2 '-(2"'-furyl )-äthyl-l-succinamidsäu·re-berizyl·esters die 3~Aminö-N-dl-1'-methyl-2'-(2"-furyl)-äthyl-l-süccinamidsäure erhalten, die nach Umkristallisation aus Methanol/ Äther einen Schmelzpunkt von etwa 168 - 1800C aufwies.
Beispiel 72
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 3-Benzylοxycarbonylamino-N-di-
2 '-methylphenäthyl-l-succinamidsäure-benzylesters die 3-Amino-N-dl-2 •-niethylphenäthyl-l-succinamidsäure .erhaltenj die nach ümkristallisation aus Wasser einen Schmelzpunkt von etwa 182 - 188°C (Zers.) und eine optische Drehung inWasser von".-15° aufwies. ;
Beispiel 73 ; "
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 3-BenzyloxycarbonylaminOrrN- : (dl-1'-methyl-3'-äthoxy-n-propylj-l-succinamidsäure—benzylesters die 3-Amino-N-(dl-1 ■'-methyl-3 '-athoXy--^n-propyl)-
9 0 9 8 3 5/1511
1-succinamidsäure erhalten, die nach Umkristall.is.ati.on aus Methanol/Äther einen Schmelzpunkt von. etwa 166 - 170 C (Zers.) und eine optische Drehung in Methanol von +2,5 aufwies.
Beispiel 7V .
Nach der Arbeitsweise von Eeispiel 3 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-· methyl-N-phenäthyl-l-succinamidsäure-benzylesters die 3-Amino-N-methyl-N-phenäthyl-1-succinamidsäure Erhalten, die nach Umkristallisation aus Methanol einen Schmelzpunkt von etwa 173 - 17 5°C (Zers.) und eine optische Drehung in Methanol von -31 aufwies.
Beispiel 7 5
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-/fdl-1'-methyl-2'-(3"Λ"~™ethylendioxyphenyl)_athyl_7-1-succinamidsäure-benzylesters die 3-Amino-N-^_~dl-1 '-methyl-2·-(3",4"-methylendi oxypheny1)-äthyl_7~l-succinamidsäure mit einem Schmelzpunkt von etwa 189 - 192 C (Zers.) und einer optischen Drehung in Methanol von +5,5 erhalten.
Beispiel ?6 ..·■■■ ■ . . ■
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbpnylainino-li-
BAD ORIGINAL 90983 5/1511
1906040
(dl-1 '-methyl-3 '^phenyl-n-propyl J-l-^^ esters die 3-^Amino-N-(dl-1 ·-methyl-3 '-phenyl~n-pi>op;rl)r-1-succinamidsäure erhalten, die nach Umkristallisatic)ri : - : aus wässrigem Methanol einen Schmelzpunkt ;vpn;ßtwa 190 >ί-= ν 1960C (Zers.) und eine optische Prehung in o, 1 η Chlop-r , wasserstoff säure von +15,5° aufwies. . -_"'■- ■* ζ ■.'-_': --■■''-.
Beispiel 77 *"- - _ ". " '■■■ ' ' '"-'- ■.-,.-..■· v^ "■"-■".-"
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 ¥UP4ß unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 3-Benzylpxycarbonylanjino-fl—.·.-.-./ if'-methoxyphenathyl-l-succinamidsaure-benzylesters die 3^ Amino-N-4 •-methoxyphenäthyl-l-suecinamidsäure erhalten, : die nach Umkristallisation aus wässrigem Methanol einen ;. Schmelzpunkt von etwa 211 - 2T3°C (Zers.) und eine^optische Drehung in 1 η Chlorwasserstoffsäure vori -36° aufwies, -
Beispiel 7B ■ -.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 3-Benzyl oxycarböίlylami·nö--N■-1■^ 4 '-fluorphenäthyl-l-succinamidsäure^benzyleste^s diei 3- ■'' ·: Amino-N-4 '-f luorphenäthyl-l'-succinamidsäure erhalten;, die 7 ■ nach Umkristallisation aus Wasser einen Schmelzpünkt-ivön ~ etwa 208 - 2O9°C (Zers. ) und eine Optische Drehung/ in ; : v Methanol von -6° aufwies. ' s ' ■",·; ;/·-·-■ ; ; -.■ :-
- 39 -
Beispiel 79
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wuröe unter Verwendung ; einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-
£~2-(2 '-furylj-athyl^-l-succinamids&ure-benzylesters die
3-Amino^N-£~2-(2 '-furylj-äthyl^-l-succinamidsäure erhalten,
die nach Umkristallisation aus Methanol einen Schmelzpunkt i von etwa 196°C (Zers.) und eine optische Drehung in Methanol \ von -16.,5° aufwies.
Beispiel 80 ■ j
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde eine äquivalente
Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-i',1'-dimethyl-4"~ j chlorphenathyl-i-succinamidsaure-benzylesters in 7 5 %iger
Essigsaure hydrogenolysiert und man erhielt die 3-Amino-
- . . i N-I ·, 1 •-dimethyl-V'-chlorphenäthyl-l-succinainidsäure. \
Beispiel 81 !
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde durch Hydrogenolyse einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-d-1•-methylphenäthyl-l-succinamidsäure-benzylesters in j 7 5 ^iger Essigsäure die 3-Amino-N-d-1'-methylphenathy1-1-succinamidsäure erhalten, die nach Umkristallisation !
aus wässrigem Äthanol einen Schmelzpunkt von etwa 222 225°C (Zers.) und eine optische Drehung in Wasser von +14° ! aufwies.
909 8 3 5/1511
Beispiel 82 . .."■'■"
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde durch Hydrogeno-. lyse einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-l-1l-methylphenäthyl-l-succinamidsäure-benzylesters in 75 %iger Essigsäure die 3-Aminq~N-l~1 '-methylphenäthyl-1-succinamidsäure erhalten, die nach Umkristallisatiori aus Wasser einen Schmalzpunkt von etwa 197 - 198°C (Zers.)= P und eine optische Drehung in Methanol von -12 aufwies..
; Beispiel 83 . :
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde durch Hydrogeno-lyse einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-phenäthyl-1-succinamidsäure-benzylesters in 7 5%iger iJssigsäure die S-Amino-N-pheriäthyl-l-succinataidsäure erhalten die nach Umkristallisation aus wässrigem Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von etwa "212 - 214°C (Zers.")" und eine optische Drehung in Wasser von -14,5° aufwies.
^ · Beispiel 84 .
Ψ . _ ■'."'. ■"■■'..,.■■ '■■■■■■■"■.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde durch Hydrogeno- ! lyse einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylaminq-■ .N-1-1 •-methyl-"' •-cyclohexyläthyl-l-succinamidsäure-benzylesters in 7 5 $>iger Essigsäure die 3-Amino-N-l-1 '-methyl-2t-cyclohexyläthyl-l-succinamidsäure erhalten, die nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol einen Schmelzpunkt
90 98 35/1511
von etwa 184 - 185 C (Zers.) und eine optische Drehung in Methanol von -19° aufwies.
Beispiel 85
Nach, der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde durch Hydrogenolyse einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-methyl-N-d-glocosyl-l-succinamidsäure-benzylesters in 7 5 %iger Essigsäure als fester Schaum die 3-Amino-N-methyl-N-d-glocosyl-1-succinamidsäure mit einer optischen Drehung in Wasser von -20,5° erhalten.
Beispiel 86 . '
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde durch Hydrogenolyse einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-2'-cyelohexyläthyl-l-succinamidsäure-benzylesters in 75 %iger Essigsäure die 3-Amino-N-2'-cyclohexyläthyl-lsuccinamidsäure erhalten, die nach Umkristallisation aus wässrigem Methanol einen Schmelzpunkt von etwa 193 - 2020C (Zers.) und eine optische Drehung in Essigsäure von -16,5° aufwies.
Beispiel 87 -
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde durch Hydrogenolyse einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-2 '-(2"-pyridyl )-a'thyl-l-succinamidsäure-benzylesters die
JNSPEGTED
9 0 9 8 3 5/1511
■ π — - rr
-42 -
3~Amirio-N-2·-(2"-pyridylJ-äthyl-l-sucffiinamidsäure erhalten, die nach Umkristallisation aus Wasser einen Schmelzpunkt ,' von etwa 200 - 2020C (Zers.) und eine optische Drehung ; in Wasser von -15° aufwies. -"■
Beispiel 88 ^ ·
fe ; Nach, der Arbeitsweise vonEfeispiel 3 wurde durch. Hydrogeno-·..
} lyse einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonyiamino-. ' N-dl-1 '-äthyiphenäthyl-l-succinamidsäure-benzylesters in
7 5 %±gev Essigsäure die 3-Amino-N-dl-1 '-a'thylphenathyl-. 1-succinamidsäure erhalten, die nach Umkristallisation ■ aus Methanol/Äther einen Schmelzpunkt von etwa 158 - 163PC (Zers. ) und eine optische Drehung in Methanol von +7,8° aufwies.
Beispiel 89 - -
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde durch Hydrogenä)-lyse einer äquivalenten Meng« des 3-Benzyloxycarbonylamino-' ) N-4 •-hydroxyphenäthyl-l-succinamidsäure-benzylesters in 7 5 %iger Essigsäure die 3-Amino-N-4'-hydroxyphenathyl-lsuccinamidsäure erhalten, die nach Umkristallisation aus ' Wasser einen Schmelzpunkt von etwa 209 - 2100C (Zers.) und eine optische Drehung in Wasser von -21° aufwies.
Beispiel 90 ' . ""'".'
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde unter Verwendung
909835/151 1 CW*«
einer äquivalenten Menge von d-i-Methylcyclohexyläthylamin j
der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-d-1•-methylcyclohexyläthyl- j
l-succinamidsäure-benzylester erhalten, der nach Umkristalli— «
sation aus Hexan/Äther einen Schmelzpunkt von etwa 69 - 810C., j und eine optische Drehung in Methanol von + 2,0° aufwies.
Beispiel 91
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge von 1,1-Dimethylphenäthylamin ein öliges Produkt erhalten, das mit Äther extrahiert wurde. Der Ätherextrakt wurde durch Destillation vom Lösungsmittel befreit, wobei als öl der 3-Benz7'oxycarbonylamino-N-1·,1'-dimethylphenäthyl-l-succinamidsäure-benzylester mit einer optischen Drehung in Methanol von -6° erhalten wurde.
Beispiel 92
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge von dl-i-Methyl-2-phenoxyäthylamin dei Benzyloxycarbonylamino-N-dl-1l-methyl-2'-phenoxyäthyl-1-succinamidsäure-benzylester mit einem Schmelzpunkt von etwa 76 - 88°C und einer optischen Drehung in Chloroform von +13,5° erhalten.
Beispiel 93
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde unter Verwendung
ORIGINAt JNSPECTED 909835/1511
einejräquivalenten Menge an dl-i-Methyl-3-methoxy-n-propylamin der 3—Benzyloxycarbonylamino-N-dl-1'-methyl-3'-methoxyn-propjrl-l-succinamidsaure-benzyl ester mit. einer optischen Drehung in Methanol von -7,5 erhalten.
Beispiel 94 "■";"-.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-2 •-phenoxyäthyl-l-succinamidsäure-benzylesters und 90^iger Essigsäure als Lösungsmittel die 3-Amino-N-2'-phenoXyathyl-1-succinamidsäure erhalten, die nach Umkristallisation aus Fasser einen Schmelzpunkt von etwa 184 - 18 5°C (Zers.) und eine op.tische Drehung in 1n Chlorwasserstoff säure von. -13° aufwies. " ·
Beispiel 9 5
Nach der Arbeitsweise.von Beispiel 3 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-?i?-d-1 '-methylcyclohexyi-1-succinamidsäure-benzylesters die 3- ■ Amino-N-d-1'-methylcyclohexyl-l-succinamidsäure erhalten, die nach Umkristallisation aus wässrigem Methanol einen . Schmelzpunkt von etwa 207 - 2080C (Aufbrausen) und eine optische Drehung in Methanol von +16° aufwies. -'
Beispiel 96 ./
Nahh der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 3 -Benzyl oxy carbonyl amino-N-1 ',Τ·*·
909835/ 151 1
Dimethylphenäthyl-l-succinamidsäure-benzylesters die 3-Amino-N-1',ί'-dimethylphenäthyl-l-succinamidsäure erhalten, die nach Umkristallisation aus Wasser einen Schmelzpunkt von etwa 159 - 161°C und eine optische Drehung in Methanol von -15,5° aufwies.
Beispiel 97
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-dl-1'-methyl-2'-phenoxyäthyl-l-succinamidsäure-benzylesters nach Umkristallisation aus wässrigem Methanol die 3-Amino-N-dl-1 '-'.tIethyl-2'-phenoxyathyl-l-suecinamidsaure mit einem "Schmelzpunkt von etwa 18Ö - 184°C (Aufbrausen) und einer optischen Drehung in 1n Chlorwasserstoffsäure von +10,5 erhalten.
Beispiel 98 *
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge an 1-2-AmInO-S-(4 ·-hydroxyphen|rl )-propanol der 3-Benzyloxycarbonylamino-N-'l-1-j/~(4'-hydroxybenzyl)-2~hydroxy_7-äthyl-l-succinamidsäure-benzylester mit einem Schmejlzpunkt von etwa 73 - 77 C erhalten.
Beispiel 99
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde unter Verwendung
9098 35/ 1511
einer äquivalenten Menge des 3-Benzyloxycarbonylamino-N-1-1-/~(4 '-hydroxybenzyl)-2-hydroxy_7-äthyl-1-succinamidsä'ure-benzylesters die 3-Απιχηο-Ν-1-1~£~(4 '-hydroxybenzyl)~ 2-hydroxy_7-athyl-l-succinamidsaure mit einem Schmelzpunkt von etwa 212 - 213,5°C (Zers.) erhalten.
909835/1511

Claims (1)

  1. -■ 47 -
    Patentansprüche ι
    S-Aminosuccinamidsäure-Derivate der Formel COOH
    f2 CH-NH2
    C-NRR· 0
    worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und R1 die Gruppe
    ~CnH2n+1
    oder X
    -AIk-Y
    bedeutet worin Alk eine niedere Alkylengruppe, η die Zahl 7 oder 8, X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und Y eine Cyclohexyl-, Naphthyl-, Furyl-, Pyridyl- oder Indolylgruppe oder die Gruppe
    909835/1511
    I ( t
    oder -O(Niederalkyl)
    bedeuten?· -wobei m O oder 1 bedeutet, t die Zahl 1 oder darstellt, V ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine 3,4-Methylendioxygruppe oder ein Halogenatom mit einem Atomgewicht unter 36 ist, oder worin die Gruppe NNR1 eine 2-"1henyl-3-methylmorpholinogruppe darstellt.
    ^ ' 2. S-Aminosuccinamidsäure-Derivat der Formel
    ■ ; cooH . · '
    ; " CH2 ".■■.;.'■"■
    ■- CH-NH2
    3. 3-AminosucG.inamidsäure-Derivat der Formel
    COOH
    .Jh. -
    C-NH-AIk —( / 0 \ '
    worin Alk eine niedere Alkylengruppe darstellt.
    4. 3-Aminosuccinamidsäure-Derivat der Formel ■■·:' COOH
    C-NH-AIk —</ \\
    909835/ 1.5:1-1
    - 49 -
    worin Alk eine niedere Alkylengruppe darstellt.
    5. 3-Amino-N-dl-1 ' ,4'-dimethylpentyl-l-suecinamidsäure.
    6. 3-Amino-N-dl-1 ' ,4'-dimethylpentyl-l-succinamidsäure. -
    7. Gemisch von 3-Amino-N-l-1'>4'-dimethylpenty1-1- , sucGinarnidsäure und 3-Amino-N-d -1 ', 4 '-dlmethylpentyl-lsuccinamidsäure im Verhältnis von etwa 3·Ί.
    8. 3-Amino-N-dl-1 '-methylhexyl-l-succinamidsäure,
    9. 3-Amino-N-d-1· '-methylhexyl-1-succinamidsäure.
    10. Gemisch von 3-Amino-N-l-i f,4'-dimethylhexy1-1-succinamidsäure und 3-Amino-N-d-1',4'-dimethylhexyl-1-succinamidsäure im Verhältnis von etwa 3:1·
    11. 3-Amino-N-l-1 'methyl-2 '-cyclohexyläthyl-l-succinamidsäure.
    12. 3-Amino-N-l-1 ' -methyl-2'-phenäthyl-1-succinamidsäiire.
    13. 3-Amino-N-dl-1 '-methyl-4"-fluorphenäthyl-1-succinamidsäure.
    9 Q 9.835/ 1 5 1 1
    Yk. 3-Amino-N~dl-1'-methyl-^'-chlorphenäthyl-lsuccinamidsäure.
    "15. 3-Amino-N-1 ', 1 '-dimethylphenäthyl-l-succinämidsäure.
    "1.6.- 3-AminosueGinamidsaure-Derivat der Formel
    COOCH,
    I- .
    f2 o- ■
    CH-NHC-OCH0
    I ■ 2-
    C-NRR1
    Ii "
    worin R und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
    17. S-Aniinosuccinamidsäure-Derivat der Formel
    COOCH0 —/'' ^
    CH9
    I2Q
    CH-NHCOCH
    C-NHC7H1 -
    9 0 9 8 3 5/1511
    18. S-Aminosuccinamidsäure-Derivat der Formel
    COOCH0
    CH0
    CH-NHC-OCH, I
    C-NH-AIk O
    worin Alk eine niedere Alkylengruppe darstellt.
    3-Aminosuccinamidsäure-Derivat der Formel
    ■~v
    COOCH
    » CII-NHC -
    C-NH-AIk
    It 0
    worin Alk eine niedere Alkylengruppe darstellt.
    20. 3-Renzyloxycarbonylamino-N-dl—i'-methylhexyl-lsuccinamidsäure-benzylester.
    21. 3-Benzyloxye'-.rbonylamino-N-dl~1 ',4"-"-dimethylpentyl·
    IMSPEGTED
    909835/1511
    l-succinamidsäure-benzylester*
    22. 3-Benzyloxycarbonylamino-N-d-1',4'-dimethyl^lsuccinamidsäure-benzylester.
    23. 3-Benzyloxycarbonylamino-N-d-i'-methylhexyl-1-succinamidsäure-benzylester.
    24. 3-Benzyloxycarbonylamino-N-1-1 '-methyl-2'-cyclone xyläthyl-l-succinamidsäure-benzylester.
    25· . 3-Benzyloxycarbonylamino-N-1-1'-methyl-2'-phenäthyl-1-succinamidsäure-benzylester.
    26. Verfahren zur Herstellung der 3-Aminosuccinamidsäure-Derivate nach Anspruch 1-15, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    COOCH0 -—
    Γ 2 v
    ψ- ο
    CH-NHC -OCH9C
    C-NRR'
    "If
    0
    worin R und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit dem geeigneten Amin-in Berührung bringt, anschließend die Schutzgruppen, zweckmäßig durch katalytische Hydrogenolyse, entfernt und dann, wenn ein Gemisch der 11- und dl-"
    909835/1 511
    Isomeren im Verhältnis von etwa 3:1 gewünscht wird, die dlTl-Verbindung aus Wasser umkristallisiert und das Piltrat lyophilisiert; oder
    b) das N-Carboxyanhydrid von 1-Asparaginsäure in wässrigem Medium bei einem pH-Wert von etwa 10 mit dem geeigneten Amin in Berührung bringt.
    27. ' Verfahren nach Anspruch 26 a, dadurch gekennzeichnet, daß man die Schutzgruppen unter Verwendung von Palladiumschwarz als Katalysator entfernt.
    Für: a.D.- SearIe & Co.
    Skokie, Illinois, (USA)
    909835/ 1 51 1
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