DE2306222A1

DE2306222A1 - Verfahren zur asymmetrischen reduktion von ketonen unter bildung optisch aktiver alkohole

Info

Publication number: DE2306222A1
Application number: DE2306222A
Authority: DE
Inventors: Arthur John Solodar
Original assignee: Monsanto Co
Current assignee: Monsanto Co
Priority date: 1972-02-09
Filing date: 1973-02-08
Publication date: 1973-08-23
Also published as: US3883580A; CA1000719A; JPS4886806A; GB1423224A; FR2171312B1; CH570948A5; JPS5522455B2; FR2171312A1

Description

PATENTANWÄLTE £ vJ V V £ £ *t S MÜNCHEN 8O. MAUERKIRCHERSTR. Pr. Berg Dipl.-Ing. Stapf, 8 MOndien 80. MoueridrdienfroS« 45 · Ihr Ztichen Ihr Schreib·· Uiwer Zeichen Datum λ ρ l Ut"»

Anwaltsakte 23 418
Be/A

Monsanto Company St. iouis (USA)

"Verfanren zur asymmetrischen Reduktion von Ketonen unter Bildung optisch aktiver Alkohole"

Unter einem asymmetrischen Kohlenstoffatom ist nach allgemein anerkannter Definition ein Kohlenstoffatom zu verstehen, das vier unterschiedliche Reste oder Atome enthält, die mit ihm verbunden sind. Verbindungen, die eine oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, sind

Case 07-21-0168 -2-

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optisch, aktiv. Das Kohlenstoffatom der Carboxylgruppe in einem Keton kann wegen der Doppelbindung zum Sauerstoffatom nicht asymmetrisch sein. Sogar wenn

It

die beiden R-Gruppen der R-C-R¹-Ketonverbindung verschieden sind, kann das Kohlenstoffatom der Carbonylgruppe nur drei unterschiedliche Gruppen, die R-, R¹-Gruppe und das doppelt gebundene Sauerstoffatom enthalten und nicht asymmetrisch.

sein· Wenn das Keton zu dem sekundären Alkohol OH

2 * 3 ■ ■ '

R-CH-R reduziert wird, muß das Kohlenstoffatom vier unter-

2 sehiedliche, mit ihm verbundene Gruppen aufweisen, wenn R

■ζ ρ 3 '

von R ..verschieden ist und weder R noch Br Wasserstoff sind. Damit wird ein asymmetrisches Zentrum, in dem Alkohol geschaffen. Viele der bisher verwendeten Verfahren zur Herstellung von Alkoholen aus Ketonen haben trotzdem nur zu razemisehen Gemischen geführt, weil gleiche Mengen der beiden Stereoisomeren des sekundären Alkohols entstanden. TJm eine überwiegende Menge der gewünschten enantiomorphen. lOrm des Alkohols zu erreichen, mußte das Gemisch in seine optischen Komponenten durch wenig wirksame und oftmals teure Verfahren, wie durch Destillationen^ Kristallisationen- und dergleichen, getrennt werden_e

Demgemäß bildet die Schaffung von Verfahren zur Herstellung einer überwiegenden Menge eines gewünschten optischen Iso—~ mers eines sekundären Alkohols unmittelbar aus dem Keton,

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ohne daß man irgendeine Trennstufe zusätzlich zu der Ketonreduktion verwenden muß, einen Hauptgegenstand dieser Erfindung.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver sekundärer Alkohole, wozu man ein optisch inaktives Keton, das keine asymmetrischen Atome aufweist, der allgemeinen Formel

0
ti

R-C-R',

worin R von R¹ verschieden sind und worin "beide R-G-ruppen irgendeine einwertige Kohlenwasserstoff gruppe sein können, die unmittelbar mit der Carbonylgruppe über ein Kohlenstoffatom verbunden sind,

mit Wasserstoff in Gegenwart eines optisch aktiven Katalysators umsetzt, wobei der Katalysator ein Koordinationskomplex ist, der

a) ein Metall der Gruppe VIII mit einer größeren Ordnungszahl als 43 zusammen mit

b) wenigstens einem optisch aktiven Phosphin- oder Arsinliganden

enthält.

Die nach dem Verfahren dieser Erfindung hergestellten sekundären Alkohole haben die allgemeine Formel

-4-309834/1129

OH
ι

R-C H-R'',

2 ■?
worin die Reste R und R voneinander verschieden sind und irgendwelche einwertige Kohlenwasserstoffgruppen sind, die unmittelbar mit dem optisch aktiven Kohlenstoffatom über eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung verbunden sind und worin * das asymmetrische Kohlenstoffatom anzeigt.

Die R-Grruppenj sowohl des Ketons als auch des Alkohols können entweder substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffgruppen sein. Wenn sie substituiert sind, - können die Substituentengruppen Halogenatome, Imino-, Nitro-, Hydroxyl-, Carboxyl- und Cyanogruppen, Phosphor-, Arsen-₈ Silicium-, Sauerstoff- und Schwefelatome oder solche Atome enthaltende Gruppen und eine große Anzahl anderer Substituenten sein, von denen bekannt ist, daß sie an Kohlenwasserstoffgruppen vorkommen können. Weil die Hydrierungsreaktion, die den Alkohol bildet, auf die Carbonylgruppe des Ketons einwirkt, können die R-Gruppen tatsächlich irgendwelche substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffgruppen sein, die die Hydrierung der Carbonylgruppe nicht beeinträchtigen. Die oben erwähnten Substituentengruppen sollten daher nur als Beispiele angesehen werden, und ihre Aufzählung soll den .Erfindungsbereich in keiner Weise einschränken. Zu Beispielen von sekundären Alkoholen, die hergestellt werden können,

30 9834/1129 · -5-

gehören 2-Butanol, 2-Octanol, 3-Qotanol, a-Methylbenzylalkohol, a-Phenyl-4-ehlorbenzylalkohol, i-Amino-3-phenyl-2~propanol, i-Chlor^-methyl^-pentanol, 1-Nitro-2-propanol, i-Phenyl-2-propanol, i-Amino-2-octanol, 2-Methylamino-1-(3' -hydroxyphenyl) -äthanol, 3- (2' -liethoxyphenoxy) -propan-1,2-diol, 1-Isopropylamino-3-(1'-naphthoxy)-2-propanol, o-Tolylphenylmethanol, 1 -Carbamoyloxy-3- (2 · -methoxyphenoxy) 2-propanol und 1-Carbamoylaxy-3-(4^l-chlorphenoxy)-2-propanol.

Die Ketone, die zur Bildung sekundärer Alkohole hydriert

werden, haben die allgemeine Formel E-C-E*, worin die E-Gruppen gleiche Bedeutung, wie in Verbindung mit den Alkoholen beschrieben, haben. In vielen Fällen, werden die R-Gruppen des Ketone genau den Ε-Gruppen des aus dem Keton hergestellten sekundären Alkohols entsprechen. In anderen Fällen können sich die Ε-Gruppen des Ketone von denen des daraus gebildeten Alkohols wegen der Änderung der Keton-E-Gruppen während der Hydrierungsreaktion unterscheiden. Beispielsweise könnte eine Keton-E-Gkruppe, wie -OH=CHp t durch die Hydrierungsreaktion unter Bildung einer -CHgCHU-Gruppe in dem sekundären Alkohol reduziert werden. Die E-Qruppen der verwendeten Ketone dieser Erfindung sind weiter auf Gruppen eingeschränkt, die keine asymmetrischen Atome enthalten. Das Verfahren dieser Erfindung schafft Asymmetrie

309834/1129 "⁶~

in einem Produkt, das aus einem Ausgangsreaktionspartner gebildet wird, der keine Asymmetrie aufweist. Darüberhinaus enthält das Produkt nicht nur ein asymmetrisches Zentrum, sondern das Produkt ist weiterhin dadurch gekennzeichnet,-daß es eine vorherrschende Menge eines optischen Isomers gegenüber dem anderen aufweist* Zu Beispielen geeigneter Ketone gehören 2-Butanon, 2-Octanon, 3-Octanon, Acetophenon, 4-Ghlorbenzophenon, 1->Amino-3-phenyl-2'-propanQn_t 1>-Chlor-<-4-methyl-3-pentanon, 1-Nitro-2-propanon, 1-Phenyl-<2-propanon, i-Aminooctanon-2, 2*-Methylamino-3^l-hydroxyacetophenon, Hydroxy-3-(2^l-methoxyphenoxy)-2-proparLon_> 1-IsOpropylo.mino-3—(1 ^l-naphthoxy)-2-propanon, 2-Methylbenzophenon, 1-^Carbamoyloxy-3-(2^t-methoxyphenoxy)-2-propanon und i-^Carbamoyloxy-3-(4⁴-chlorphenoxy)-2-propanQn,

Die Herstellung eines optisch aktiven Alkohols mittels Hydrierung eines Ketons_< bewirkt man unter Verwendung eines besonderen Katalysators,

Die in dieser Erfindung wertvollen, optisoh aktiven Hydrierungskataiysatoren sind Koordinationskomplexe, die ein Metall der Gruppe VIII mit einer größeren Ordnungszahl als 43 zusammen mit wenigstens einem optisch aktiven Phosphin- oder Arsinliganden enthalten, . * " "

Die Bezeichnung "G-ruppe VIII" bezieht sich auf die Gruppe VIII des Periodensystems der Elemente» Der Hinweis auf Me-

talle der Gruppe VIII mit einer größeren Ordnungszahl als 4-3 wird verwendet, um die Metalle Ruthenium, Rhodium, Palla~ dium, Osmium, Iridium und Platin zu bezeichnen. Bevorzugt unter den voraus bezeichneten Metallen sind Ruthenium, Rhodium und Iridium und insbesondere Rhodium, Gemische der voraus bezeichneten Metalle in Komplexform sind.ebenso wertvoll.

Der Phosphin- oder- Arsinligand kann die allgemeine lOrmal AR R^R aufweisen, worin A ein Phosphor- oder Arsenatom und die Reste R^4-, R⁵ und R Wasserstoff atome, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Pyrryl-,.Ihienyl-, Puryl-, Pyridyl-, Piperidyl-, 3-Cholesteryl- und andere ähnliche Gruppen mit einem maximalen Gehalt von etwa 12 Kohlenstoffatomen sein können, wobei die Gruppen, die oben erwähnt wurden, mit anderen Gruppen, wie Amino-, ITitro-, Carbonyl-, Carboxyl-, Halogen-, Alkoxy- und Aryloxygruppen, die vorzugsweise höchstens etwa 4 Kohlenstoffatome enthalten, substituiert sein können.

Zu spezifischen Beispielen für Substituenten an den Phosphor- und Arsenatomen gehören ohne Einschränkung» Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Biitylgruppen und ihre Isomeren, Pentyl und seine Isomeren, Hexyl und seine Isomeren, Heptyl und seine Isomeren, Octyl und seine Isomeren, Nonyl und seine Isomeren, Eeeyl und seine Isomeren, Undecyl und seine Isomeren, Dodecyl und Beine Isomeren, Cyclopropyl-, Cyclobut-yl-

309834/1129 -8-.

— - 8 —

Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Acetoxylphenyl-, Methylphenyl-, Äthylphenyl-, Propylphenyl-, Butylphenyl-, Dimethylphenyl-, Trimethylphenyl-, Diäthylphenyl-, Hydroxyphenyl-, Phenoxyphenyl-, o-Anisyl-, 3-Cholersteryl-, Benzyl-, Pyrryl-, Furyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Piperidyl-, Menthyl-, Bronyl- und Pinylgruppen. V

Zu optisch aktiven Phosphinen und Arsinen, die verwendet werden können, gehören ohne Einsohränkung laeispielsWeise: Methyläthylphosphin, Methylisopropylphosphin, Äthylbutylphosphin, Isopropylisotutylphosphin, Methylphenylphosphin, Äthylphenylphosphin, Propylphenylphosphin, Butylphenylphosphin, Phenylbenzyiphosphin, Phenylpyrrolphosphin, Äthylisopro pylisobutylphosphin, Methylphenyl-4-methylphenylphosphin, Äthylphenyl-4-methylphenylpho sphin, Methylisopropylphe'nylpho sphinäthylphenyl-2,4 >5-trimethylphenylpho sphin, Phenylbenzyl-4-dimethylaminophenylphosphin, Phenylpyridylmethylphosphin, Phenylcyclopentyläthylphosphin, Cyblohexylmethylisopropylphosphin, o-Methoxyphenylmethylphenylphosphin, o-Methoxyphenylcyclohexylmethylphosphin und die Arsenanalogen der angegebenen Phosphinverbi'ndungen. " >

Zu Beispielen geeigneter Liganden, die zur Herstellung von Katalysatoren der vorliegenden Erfindung geeignet sind, gehören optisch aktive Phosphine und Arsine, die wenigstens eine Phenylgrupp® enthalten^ die einen Siibstitiienten in 0'rtä.o-St ellung j wie eine Hydroxygruppen Alkoxygruppe mit

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wenigstens einem Kohlenstoffatom und höchstens 12 Kohlenstoffatomen und eine Aryloxygruppe aufweist. Gute Ergebnisse erhält man mit Methylphenyl-o-anisylphosphin und Methylcyelohexyl-o-anisylphosphin als Liganden»

Die optische Aktivität der Metallkoordinationskomplexe dieser Erfindung beruht auf dem Phosphin- oder Arsinliganden. Diese optische Aktivität kann sich daraus ergeben, daß entweder drei unterschiedliche Gruppen an dem Phosphor- oder Arsenatom vorliegen, oder daß eine optisch aktive Gruppe mit dem Phosphor- oder Arsenatom verbunden ist. Obgleich nur eine optisch aktive Gruppe oder Ligand in dem Koordinationsmetallkomplexkatalysator erforderlich ist, wird es sur leichteren Herstellung bevorzugt, daß alle nachfolgend beschriebenen Liganden gleich sind.

Die Koordinationsmetallkomplexe können durch die Formeln

*1 " 2 1

M X„L, oder M XoI¹O erläutert werden, worin M Rhodium, Iridium, Ruthenium oder Osmium, M Palladium oder Platin, X Y/asserstoff oder Halogen, L der Phosphin- oder Arsinligand, wie vorausgehend definiert und η die ganze Zahl 1 oder 3 ist.

In den oben angegebenen Formeln der Koordinationsmetallkomplexe muß nur ein Ligand (L) optisch aktiv sein, um für das Umsetzungsverfahren arbeitsfähig zu sein. Wenn die optisohe Aktivität des Liganden darauf beruht, daß er eine

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optisch aktive Gruppe aufweist, die mit dem Phosphor- oder · Arsenatom verbunden ist, muß es nur eine solche Gruppe sein, und die anderen "beiden Gruppen können gleich oder inaktiv sein«, Es muß daher in diesem lalle nur eine der Gruppen B , E·' und E optisch aktiv sein, wobei die verbleibenden beiden Gruppen gleich oder inaktiv sein können.

Zu Katalysatoren, die verwendet werden können, gehören_? jedoch ohne Einschränkung auf diese, Koordinationsmetallkomplexe der folgenden Formeln. In den Formeln kennzeichnet ein Stern (*) die Asymmetrie und damit die optische Aktivität. Der Stern bezeichnet das asymmetrisohe Atom oder die dissymmetrische Gruppe. Beispielsweise bezeichnetϊ Α*, daß das Phosphor-oder Arsenatom asymmetrisch ist. Das Fehlen eines Sterns zeigt, daß keine optische Aktivität vorliegt.

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1 Φ 4 5 6 (i) M X(A R R R )₃ (ii) M¹X{A*R⁴R⁵R⁶)₂(AR⁴R⁵R⁶} (iii) M¹X(A*R⁴R⁵R⁶} (AR⁴R⁵R⁶J₂

(iv)

M¹X(AR^⁴R⁵R⁶J₂

(v) M¹X(AR^⁴R⁵R⁶J₂(AR⁴R⁵R⁶J

1 *4 5 6 , 4 5 6_Y

(vi) M X(AR R R J (AR R R J₂ (vii) M¹X-(A*R⁴R⁵R⁶J

(viii) M¹X₃^R⁴R⁵R⁶J₂(AR⁴R⁵R⁶)

1 * 4 5 6 456

(ixj M X-(A R R R J (AR R R U

1 *4 5 6

(x) ^A. X-(AR R R }— „

(xi) M¹X₃(AR⁵^⁴R⁵R⁶J₂(AR⁴R⁵R⁶J (xii) M¹XW⁴R⁵R⁶) (AR⁴R⁵R⁶*

(xiii) M²X,(A*R R⁵R J,

7 *456 456

(xivj M X-(A RRRJ (AR R R )

C*

(xvj M²XJAR^⁴R⁵R J,

7. #4 5 6 4 5 6

(xvi) MXJAR RR) (AR R R J

Ca

In den Formeln haben M , M , X, A, S , Έ? und R die voraus definierte Bedeutung·

Es ist darauf hinzuweisen, daß in der oben angegebenen Aufzählung der Katalysatoren die diosymmetrische Gruppe der Rent Ej P. oder R sein kann und nicht auf irgendeine die-

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' - 12 -

ser Gruppen beschränkt ist. Weiterhin kann eine Kombination von Teilen vorliegen, die mit dem Metall verbunden sind.

Es ist weiterhin darauf hinzuweisen, daß in den oben beschriebenen Formeln nicht nur solche Koordinationskomplexe von Metall .dargestellt sind, die zwei oder drei Liganden, wie in den Formeln M X-2^2 ^zw. ^ ^n^V enthalten, sondern daß sie ebenso auch solche Koordinationsmetallkomplexe darstellen, worin die Anzahl der Ligand-Metallkoordinationsbindungen durch die Anzahl der L in der Formel beschrieben sind, worin diese Bindungen durch mehrzähnige Liganden gebildet werden. Obgleich beispielsweise nur zwei Liganden in einem jeweiligen Koordinationsmetallkomplex vorliegen können, entspricht die Formel M X_nL« doch immer dem Komplex, wenn einer der beiden Liganden zweizähnig ist, d. h., wenn er zwei Koordinationsbindungen bildet. In gleicher Weise stellt aber auch die Formel M X_nL- solche Komplexe dar, worin nur ein Ligand vorliegt, sofern dieser Ligand dreizähnig ist, d. h., wenn er drei Koordinationsbindungen zur Verfügung stellt.

Die Katalysatoren, die in den Ausgangsreaktionspartnern oder in irgendeinem geeigneten Lösungsmittels das mit den Ausgangsreaktionspartnern verwendet werden kann, löslich sind, werden als homogene Katalysatoren "bezeichnet und bil den eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung. Eine weitere Form eines hier brauchbaren Katalysators besteht

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darin, daß dieser mit irgendeiner nicht löslichen Phase, wie einem Ionenaustauscherharz, verbunden ist, das man dann mit dem Keton-Reaktionspartner in Kontakt bringt, wodurch der notwendige enge Kontakt zwischen Katalysator und Reaktionspartnern gebildet wird.

Es wurde festgestellt, daß ausgezeichnete Ausbeuten der gewünschten Enantiomorphen nicht nur mit den oben besohriebe- nen optisch aktiven Hydrierungskatalysatoren erreicht werden können, sondern ebenso erreicht werden können, wenn die Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt wird, der eine Lösung einer Metallverbindung, worin die Metallkomponente Rhodium, Iridium, Ruthenium, Osmium, Palladium oder Platin ist, und wenigstens ein Äquivalent eines Phosphin- und/oder Arsinliganden pro Mol Metall enthält, vorausgesetzt, daß der Ligand optisch aktiv ist. Beispielsweise kann der Katalysator in situ dadurch hergestellt werden, daß man eine lösliche Metallverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel zusammen mit einem Liganden löst, wobei das Verhältnis Ligand zu Metall wenigstens ein Äquivalent Ligand pro Mol Metall, vorzugsweise zwei Äquivalente Ligand pro Mol Metall, ist. In gleicher Weise wurde festgestellt, daß der Katalysator in situ dadurch hergestellt werden kann, daß man eine lösliche Metallverbindung der Reaktionsmasse zusammen mit der Zugabe der geeigneten Menge des optisch aktiven Liganden zu der Reaktionemasse entweder vor oder während der Hydrierung zugibt.

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Das hler bevorzugte Metall ist Rhodium. Zu löslichen Bhodi-. umverbindungen, die verwendet werden können, gehören Rliodiumtrichloridhydrat, Rhodiumtribromidhydrat, Rhodiumsulfat, organische Rhodiumkomplexe mit Äthylen, Propylen usw. und bis-Olefine, wie 1,5-Gyclooctadien und 1,5-Hexadien, Sicyclo-₍/2.2._-27-hepta-2_?5--äien und andere Diene, die zweizähnige Liganden bilden können oder eine aktive Porm von metallischem Rhodium, die leicht löslich gemacht werden kann.

Kationisehe Koordinationsmetallkomplexe mit zwei Äqtiivalenten Phosphin oder Arsin pro Mol Metall jmd einem. Chelat bildenden bis-Olefin können als Katalysatoren der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Wenn man beispielsweise die organischen Rhodiumkomplexe, wie oben beschrieben, verwendet,

kann man solche kationischen Koordinationsrhodiumkomplexe · dadurch herstellen, daß man den organischen Rhodiumkomplex

in einem Alkohol, wie Äthanol, aufschlämmt, zwei Äquivalente

des optisch aktiven Phosphine oder Arsins so zugibt, daß ι-eine ionische Lösung gebildet wird, und daß man danach ein ; lösliches Anion, beispielsweise Tetrafluorborat, (Petraphe™ nylborat oder irgendein anderes Anion, zugibt, so daß man eine Ausfällung oder Kristallisation eines festen, kationischen Koordinationsmetallkomplexes entweder unmittelbar aus der Lösung oder nach Behandlung in einem geeigneten Lösungsmittel erhält.

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Beispielsweise sind Beispiele solcher kationischer tionsmetallkomplexe 1, S-Cyclooctadien-bis- (methylcyclohexylo-anisylphosphin)-rhodiumtetrafluoroborat, t, 5-Cyclooctadien~bis-(methylcycloiiexyl-o-anisylpiiosphin)-rhodiumtebioborat und Bicyolo-^'.2._>i7-hepta-2,5-dien-bis-(iuethylcyclohexyl-o-anisylphospMn)-rhodiumtetraf luoroborat.

Ohne die vorliegende Erfindung zu präjudiaieren, darf angenommen werden, daß die geladenen Komponenten, die vorausgehend als Katalysatoren bezeichnet wurden, tatsächlich Katalysatorprekursoren sind und daß die Prekursoren nach cieia Kontakt mit Wasserstoff in die aktive katalytisch^ Pcrir. überführt werden. Diese umwandlung kann natürlich während der tatsächlichen Hydrierung des Ketons erfolgen, oder sie kann dadurch erreicht werden, daß man den Katalysator (oder Prekursor) Vi^ra3s er st off einwirkungen vor der Zugabe zu dem sur Hydrierung vorgesehenen Ketonmaterial unterwirft.

Die Hyärierungsreaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Äthanol, !Toluol, Cyclohexan und Gemischsn dieser Lösungsmittel, durchgeführt. Es kann nahezu jedes aromatische oder gesättigte Alkan- oder Gycloalkan-Lösungamittel, das bei den Hydrierungsbedingungen dieser Reaktion inaktiv ist, verwendet werden» Es können auch Carbonsäuren, -ecter, -anhydride, -amide und -äther vorwendet v/erden» V/eil festgestellt wurde- daß das Bydrierungsverfahren dieser Erfindung spezifisch ist, können auch Lösungsmittel, wie Eitro-

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benzol verwendet werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol oder Äthanol und Carbonsäuren, wie Essigsäure· Es kann aber auch die Heaktion in der Weise durchgeführt werden, daß man nur. die unverdünnten Reaktionspartner verwendet.

Die Katalysatoren können dem Lösungsmittel oder den Keaktionspartnern entweder als eine Verbindung als solche oder als deren Komponenten, die dann den Katalysator in situ bilden, zugegeben werden. Wenn man den Katalysator als seine Komponenten zuführt, kann er vor oder gleichzeitig wie das Keton zugegeben werden. Komponenten zur Herstellung des Katalysators in situ sind die lösliche Metallverbindung und der optisch aktive Phosphin- oder Arsinligand. Der Katalysator kann in irgendeiner wirksamen katalytischen Menge zugegeben werden, und diese liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 0,0001 $> bis etwa 5 Gew„?S enthaltendes Metall, bezogen auf den Ketonreaktionspartner. Ein bevorzugter Konzentrationsbereich ist etwa 0,0002 $ bis etwa, 0,2 # Keton·

Es wurde festgestellt, daß das Verfahren dieser Erfindung vorzugsweise in G-egenwart eines optisch aktiven Phosphin- oder Arsinliganden durchgeführt wird, wobei der Ligand in einem Verhältnis von etwa 1,0 oder weniger bis zu etwgr 200 oder mehr Äquivalente Ligand pro Mol Metall vorhanden ist, obgleich der Bereich von etwa 1,5 bis etwa 2₉9 und' insbesondere 2,0 Äquivalente als besonders'brauchbar-festgestellt

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wurde. In der Praxis wird es bevorzugt, den optisch aktiven Katalysator in fester Form wegen der besseren Handhabung und Lagerung zur Verfügung zu haben. Es wurde festgestellt, daß diese Ergebnisse mit festen, kationischen Koordinationsmetallkomplexen erreicht werden können.

Innerhalb praktischer Grenzen sollten Mittel vorgesehen werden, um den Kontakt des Katalysators oder der Reaktionsmasse mit oxidierenden Materialien zu vermeiden. Im besonderen sollte sorgfältig darauf geachtet werden, den Kontakt mit Sauerstoff zu vermeiden. Es wird bevorzugt, die Hydrierungsreaktion und tatsächliche Reaktion in Gasen (außer ^) durchzuführen, die gegenüber beiden Reaktionspartnern und den Katalysatoren inert sind, wie beispielsweise in Stickstoff oder Kohlendioxid.

lach der Zugabe der Komponenten zu dem Lösungsmittel wird Wasserstoff dem Gemisch bis etwa dem 1- bis etwa 5-faohen der Molmenge des Ketons zugegeben, oder es wird eine Menge zugegeben, die notwendig ist, um die Hydrierung in dem gewünschten Ausmaß durchzuführen. Der Druck des Systems wird notwendigerweise variieren, weil dieser von der Art des Ketone, der Art Katalysators, der Größe der Hydrierungsanlage, der Menge der Komponenten und der Menge des Lösungsmittels abhängig ist · Ea können sowohl niedere Drücke, einschließlich atmosphärischen und unteratmosphärischen Drüoken, als auch höhere Drücke verwendet werden. In den

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nachfolgenden Beispielen wurden Drücke im Bereich von etwa 3 bis. 7 Atmosphären verwendet, obgleich auch so hohe Drücke wie 40 bis 50 Atmosphären verwendet werden können.

Die Reaktionstemperaturen können im Bereich von etwa -20 bis etwa 110⁰O liegen. Höhere Temperaturen können, sind {jedoch im allgemeinen nicht erforderlich und können zu einer Zunahme von Nebenreaktionen, wie aur Racemisierung der optisch aktiven Liganden führen. Bevorzugte Temperaturen liegen im Bereich von etwa 40 bis 1OQ⁰C,

Ein bei der Hydrierungsreaktion mitunter verwendetes Additiv ist Wasser· Eine geringe Menge Wasser im Bereich von 1 $> oder weniger, bezogen auf die Reaktionspartner, wirkt als Greschwindigkeitsbeschleuniger und kann daher zur Durchführung der Erfindung wertvoll sein» Es wurde jedoch festgestellt, daß das Vorliegen von Wasser die optische Reinheit des erhaltenen Produkts verringern kann. D. h., daß die katalysierte Hydrierungsreaktion dieser Erfindung, wenn sie unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird, Alkohole mit höherer optischer Reinheit liefern kann, als man sie bei Vorhandensein geringer Wassermengen erhält* Es wurde festgestellt, daß eine so geringe Menge wie 0,05 i> Wasser die oben erwähnte Wirkung auf die Reaktionsgeschwindigkeit und auf die optische Reinheit des Produkts hat*

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Verfahren feststellt, wird das lösungsmittel entfernt und Produkte und Katalysatoren mittels herkömmlicher Verfahren getrennt.

Viele natürlich Torkommende Produkte und Medikamente liegen in optisch aktiver 3?orm vor. In diesen Fällen ist nur eine der L-¹ oder D-Formen gewöhnlich wirksam. Die synthetische Herstellung dieser Verbindungen hat bisher eine zusätzliche Verfahrensstufe zur Trennung der Produkte in ihre Bnantiomorphen notwendig gemacht· Dieses Verfahren ist teuer und zeitraubend. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ermöglicht die Bildung von optisch aktiven Produkten, wodurch viel der zeitraubenden und teuren Abtrennung der Enantiomorphen eliminiert wird, während die Ausbeute an gewünschten Enantiomorphen vergrößert und an unerwünschten Bnantiomorphen verringert wird·

In den nachfolgenden Beispielen wird das Verfahren dieser Erfindung im einzelnen erläutert· Es ist darauf hinzuweisen, daß die in den Beispielen angegebenen spezifischen Einzelheiten den Erfindungsbereich in keiner Weise einschränken sollen. In den nachfolgenden Beispielen beziehen sich die "Teile" auf das Gewicht, es sei denn, daß dies anders angegeben ist. In den Beispielen wird der Prozentsatz der optischen Reinheit nach der folgenden Gleichung bestimmt, (wobei klar ist, daß die als spezifische Rotationen ausgedrückten optischen Aktivitäten in dem gleichen !lösungsmittel gemessen werden)* 309834/1129 ₂₀

beobachtete opt«Aktivität d.Gemische χ 100

$> opt .Reinheit =

optische Aktivität des reinen Enantiomorphen

Beispiel 1

In einen 0,0849 1 (3 oz.)großen Glasdrucktehälter bringt man 66,4 mg /Bh.-(norbornadien)-0Ί7₂> 98 mg optisch aktives Phenylmethylisopropylphosphin {/ai_7-Q = + 11,0° /Toluol, ο -°»5Ö7)» 6,2 g 2-Octanon und 0,1 ml Wasser· Man spült das Gefäß durch viermaliges, wenigstens 30 Sekunden langes Befüllen mit wenigstens 3,1 kg/cm (30 psig) Wasserstoff, läßt dann das Gas ab und füllt dann auf 3,1 kg/cm (30 psig) Wasserstoffe Das Gefäß erwärmt man dann auf 60 C und rührt den Inhalt 21 Std.. Uach Destillation liefert die Reaktionsmasse ein Gemisch von 2-0ctanon und 2-Octanol. Das 2-Oetanol hat einenBreQhungsind_e/a_7 ^ = -0,60°, optische Reinheit = 5,9 #.

Beispiel 2

In einen Gasdruckbehälter mit einer Größe von 0,0849 1 (3 oz.) bringt man 49 mg ^Rh-(I,5-eyelooctadien)-(o-anisylcyclohexylmethylphosphinigj BF- (optische Reinheit des Phosphine etwa 95 #), 8.2 g 2-0ctanon, 0,20 ml Wasser und 10 ml iso-Buttersäure ein, spült viermal, wie in Beispiel 1 und beftillt dann, auf 5,9 kg/cm² (70 psig) Wasserstoff. Das Gefäß erwärmt man auf 72⁰C, rührt den Inhalt 19,5 Std., löst dann die Reaktionslösung in 50 ml Chloroform, wäscht dreimal

3ΠΟΟ0/ /11OO —21 —

U s σο 4 / Ί lly

mit 50 ml 5#iger, wäßriger Natriumhydroxidlösung und einmal mit 20 ml Wasser und trocknet dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Durch. Destillation erhält man ein Semisch von 2-Octanol und 2-Octanon. Das 2-Octanol hat einen Brechungsindex ZpL7^⁵ = -1,148°, optische Reinheit * 11,2 #.

Beispiel 3

In ein 0,0849 1 (3 oz.) großes GrIasdruckgefäß bringt man 1,15 g O₆H₅COCH₂NHCH₂C₆H₅, 18 mg ^Eh-(1,5-Cycloootadien)-(o-anisylcyolohexylmethylphosphin)2_7 ^a (optische Reinheit des Phosphine etwa 95 $>), 20 ml absolutes Äthanol und 20 ml Wasser ein, spült den Kolben und befüllt ihn, wie in Beispiel 1, mit 5,2 kg/cm (60 psig) Wasserstoff, erwärmt auf 55⁰C und rührt den Inhalt 3,25 Stunden· Das Lösungsmittel entfernt man duroh Destillation, und das Produkt C₆H₅CHOHCH₂ NHCH₂C₆H₅ isoliert man mittels Extraktion in heißem Hexan und duroh Auekristallisieren aus kaltem Hexan. Es hat einen Breohnungsindex ß.J^ ^m -¹»7° (absolutes A'tOH, 0 - 0,66).

Beispiel 4

Einen 0,0849 1 (3 oz) großen Glasdruckbehälter besohiokt man mit 173 mg ^^~(^norkornadien)-(i8opropyimethyiphenyiphosphin)₂J7 BT₄ (Brechungsindex für Phosphin β.J^ - +11,0°), 8,2 g 2-Octanon, 5 ml absolutem Äthanol und 0,12 ml Wasser· Der Kolben wird gespült und mit Wasserstoff, wie in Beispiel 1, auf 4,01 kg/om² (43 psig) befüllt. Man erwärmt den Kolben auf 75⁰C, rührt den Inhalt 3,5 Std. und destilliert di·

309834/1129 "²²"

leaktionsmasse unter Bildung von beinahe reinem 2-Octanolj ^? = +0,15, optische Reinheit = 1,5 fb.

Beispiel 5

In einen 0,0849 1 (3 os.) großen Gasdruckbehälter bringt man 75 mg /ßh.-(norbornadien.)-OjJZp, 7»7 g -Acetophenon, 2 ml absolutes Äthanol, 113 mg iso-Propylphenylnethylphosphin (ZöLT-p^ ^β + ¹¹»⁰°) ΐ"¹¹¹ °?¹² ml Wa s s er ρ spült den Kolben und befüllt ihn mit Wasserstiff, wie in Beispiel 1, auf _3»1. kg/ cm (30 psig). Man erwärmt das Gefäß auf 60 G,. rührt den Inhalt 43 Stunden, destilliert die Reaktionsmasse -unter Bildung eines Gemische το®. Acetophenon .-und es-Methylfcenzylalkohol. Der οί-Metnylbenzylalkohol hat einen "Brechungsindex Ä7|^{5 = +4>87}°» optische Reinheit 11,4^»

Beispiel 6

In einen 0,0849 1 (3 oz.) großen GlasdruckbehäMter gibt man 180 mg ^©!-(norbornadienj-iisopropjlplienylmethylphosphinlg ^B^4 i&Jj^ " +fSgO⁰ £^3? äas Ph08pliiii)₉ 7_S7 g Aoetophenon, 5 ml absolutes Äthanol uni 0_s12 ml Wa.se©2*5 spült den Sollen und füllt ihn mit Wasseretoff, wi© la Beispiel' I₉ auf 3₉1 om² (30 psig). lan erwärmt äas fiefäi auf 60⁰G„ rührt den Inhalt 5 Stunden_ß destilliert die Eeaktionsmass© raad erhält reiaea. a-Methyllb©asjlalko]iol₉ ßlj^ - -1_ΰ7Β®_Β optis©!,® Esinheit β 4_sg <ß_a

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Beispiel 7

In einen Gasdruckbehälter, Größe 0,0849 1 (3 o«.), bringt man 73 t 6 mg /§h-(norborna dien) -ClJ₂* 178 ag Phenylmethyl-ndecylphosphin (optische Reinheit 76 jC), 7,7 g Acetophenon, 2 ml absolutes Äthanol und 0,12 ml Wasser ein, spült den Kolben und befüllt ihn mit Wasserstoff, wie in Beispiel 1, auf 3,1 kg/cm (30 psig). Das Gefäß erwärmt man auf 65 C, rührt den Inhalt 18 Stunden, destilliert die RÄaktionsmasse unter Bildung eines Semischs von Acetophenon und a-Methylbenzylalkohol. Der a-Methylbenzylalkohol hat einen Brechungsindex /μ_7^ * +1,47°, optische Reinheit 3»5 i··

Beispiel 8

In einen 0,0849 1 (3 oz.) großen Gasdruckbehälter bringt man 49 mg /P^1-(I»5-oyclooctadien)-(o-anisylcyclohexylmethylphosphin)₂_7 BF. (optische Reinheit des Phosphine etwa 95^)» 10,2 g Phenylaeeton und 10 ml iso-Buttersäure ein, spült durch viermaliges, wenigstens 30 Sek. langes Befüllen mit wenigstens 3,1 kg/cm (30 psig) Wasserstoff, läßt das Gas ab und beftillt Wasserstoff auf 5,9 kg/cm (70 psig). Das Gefäß erwärmt man auf 80⁰O und rührt 24 Stunden, löst die Reaktionsmasse in 50 ml Chloroform, wäscht dreimal mit 50 ml 5?tiger wäßriger Natriumhydroxidlösung, einmal mit 20 ml Wasser und trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Man erhält mittels Destillation ein Gemisch von i-Phenyl-2-propanol und Phenylaceton. Das 1-Phenyl-2-propanol hat einen Brechungsindex Za_7Jj = -5»31°, optische Reinheit = 19

Patentansprüche: 309834/1129 ·

Claims

- 24 Patentanspruches

h i. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven sekundären Alkohols, dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch inaktivesKeton, ohne asymmetrische Atome, der allgemeinen Formel

0 ti

R-O-E¹,

worin R von R¹ verschieden ist und "beide R-Reste irgendeine substituierte oder unsubstituierte einwertige Kohlenwasserstoffgruppe,, die unmittelbar mit der Garbonylgruppe über ein Kohlenstoffatom verbunden ist, sein kann,

mit Wasserstoff in Gegenwart eines optisch aktiven Katalysators umsetzt, wobei dieser ein Koordinationskomplex von -a) einem Metall der druppe YIII mit einer größeren

Ordnungszahl als 43 kombiniert mit b) wenigstens einem optisch aktiven Phosphin- oder

Arsinliganden ist»
2. Verfahren gemäß Anspruch 1,, dadurch gekennzeichnet, daß man ein©n Koordinationskomplex verwendet _g worin wenigstens einer d©r optisch akti-

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ven Liganden ein Phosphinligand ist und das Verhältnis des optisch aktiven Phosphin- oder Arsinliganden etwa 1,5 bis etwa 2,9 Äquivalente Ligand pro Mol Metall der Gruppe VIII beträgt.
3· Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Koordinationsmetallkomplex verwendet, worin das Metall der Gruppe VIII die Metallkomponente ist und daß der Komplex 2 Äquivalente Phosphin- oder Arsinligand pro Mol Metall und 2 Qlefinliganden pro Mol Metall zusätzlich zu den beiden Phosphin- oder Arsinliganden enthält«
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als optisch aktiven Katalysator einen Koordinationskomplex der Formel

a) M X_nL.* oder

b) M²X₂L₂

verwendet,

worin M Rhodium, Ruthenium, Iridium oder Osmium,

Palladium oder Platin, X Wasserstoff oder Halogen, η eine ganze Zahl von 1 oder 3 und L ein Phosphin- oder Arsinligand ist, mit der Maßgabe« daß wenigstens eine L-Gruppe optisch aktiv ist.

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5 e Y@rf ahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die E-Qruppen in dem Keton substituierte, einwertige Kohlenwasseratoffgruppen sind und daß der optisch aktive sekundäre Alkohol 2-Methylamino-1-(3 · -hydroxyphenyl) -äthanol _t 3- (2' -Methoxyphenoxy) -propan-1,2-diol, 1-Isopropylamino-3-(1'-naphthoxyl^-propanol, o-Tolylphenylmethanol, 1- Carbamoyloxy-5-(2^l-aethoxyphenoxy)~ 2-propanol oder 1-Garbamoyloxy-J™(4⁸-ohlorp]ienoxy)-2-propanol ist.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadarc'h gekennzeichnet , daß man den optisch aktiven Katalysator in situ bildete
7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man den optisch aktiven Katalysator als Lösung des Metalls der Gruppe VIII und des Liganden verwendet.