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"Neue O-Nitroalkyl-thiocarbamate, deren Herstellung sowie Verwendung
als antimikrobielle Substanzen Die Erfindung betrifft neue O-Nitroalkyl-thiocarbamate
der allgemeinen Formel
in der X die Gruppe -CO-, -S02- oder -CH2-, R einen niederen Alkylrest5 einen heterocyclischen
Rest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeuten kann und R1 Wasserstoff
oder einen gegebenenfalls durch Chlor oder Brom substituierten Alkylrest mit 1 -
12 Kohlenstoffatomen, n2 Wasserstoff, Brom, Chlor oder einen gegebenenfalls durch
Chlor oder Brom substituierten Alkylenrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und R3 Wasserstoff,
Brom, Chlor oder einen Alkylenrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und R3 Wasserstoff,
Brom,Chlor oder einen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen darstellen.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte erfolgt nach bekannten
Verfahren durch Umsetzung von aktivierten Senfölen mit entsprechend substituierten
a-Hydroxynitroalkanen bei erhöhten Temperaturen und Aufarbeitung des Reaktionsproduktes
in bekannter Weise.
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Die als Ausgangsmaterial dienenden unsubstituierten oder substituierten
aktivierten Senföle der allgemeinen Formel R - X - NCS in der X die Gruppe -CO-,
502 oder -CH2- und R einen niederen Alkylrest, einen heterocyclischen Rest oder
einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeuten, lassen sich nach literaturbekannten
Verfahren durch Umsetzung entsprechender Chlorverbindungen der allgemeinen Formel
R - X - C1, in der X und R die angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniumrhodanid
herstellen, bzw. im Falle des C6H5-S02-NCS nach dem von K.Hartke im Archiv der Pharmazie
299 (1966), Seite 174 angegebenen Verfahren. Als umzusetzende Chlorverbindungen
kommen zum Beispiel Acetylchlorid, unsubstituiertes oder substituiertes Benzoylchlorid;
Brenzschleimsäurechlorid, Nicotonsäurechlorid, Benzylchlorid in Frage.
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Die als zweite Reaktionskomponente zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Produkte dienenden unsubstituierten oder substituierten a-Hydroxynitroalkane stellen
literaturbekannte Produkte dar. Ihre Herstellung kann nach allgemein bekannten Verfahren
durch basenkatalysierte Umsetzung entsprechender Aldehyde und Nitroalkane in alkalischem
Milieu erfolgen. Entsprechende Angaben finden sich in der Veröffentlichung von Eckstein
et al. im "Journal of the Chemical Society" (1961), Seiten 1370 - 1375, sowie in
der deutschen Offenlegungsschrift 1 768 976 und der deutschen Auslegeschrift 1 284
039.
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Als Ausgangsstoffe kommen folgende a-Hydroxynitroalkane der allgemeinen
Formel
in Frage, in der R1, R2 und R3 die in nachstehender Tabelle aufgeführte Bedeutung
haben.
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R1 R2 R3 H H H H H CH3 H H Br H Cl Cl H Br Br H CH3 H H C2H5 H H C2H5
Cl H C2H5 Br CH3 H H CH3 H Cl CH3 H Br CH2 Cl H H CH Cl2 H H C Cl2 H H C C13 H Br
CH3 CH3 H CH2 Cl CH3 H CH Cl2 CH3 H CH3 C2H5 H C2H5 H H C2H5 H Br N - C3H7 H H i
- C3H7 H H n - C3H7 H Br n - C3H7 C2H5 H CH3 . CHCl . CCl2 H H n - C4H9 H Br n-C5H11
H H n-C7H15 H H n - C8H17 H H n - C9H19 H H
Die erfindungsgemäßen
O-Nitroalkyl-thiocarbamate weisen neben einer sehr guten antimikrobiellen Wirksamkeit
ein sehr breites Wirkungsspektrum auf. Sie lassen sich in gleicher Weise gegen Bakterien
wie auch gegen Pilze einsetzen.
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Ihre ferner gute physiologische Verträglichkeit macht sie daher für
eine Verwendung als antimikrobielle Substanzen auf den verschiedensten Anwendungsgebieten
geeignet. Unter den zahlreichen Anwendungsgebieten seien beispielsweise folgende
genannt: antimikrobielle Produkte auf dem Gebiet der Kosmetik, insbesondere der
Reinigung des menschlichen Körpers, antimikrobielle Reinigungsmittel in Badeanstalten,
Nahrungsmittelbetrieben, Molkereien, Brauereien, Konservierungsmittel für Kosmetika,
Leime, Kleister, Emulsionsfarben und Metallbearbeitungsöle.
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Als erfindungsgemäße Produkte sind beispielsweise nach dem genannten
Verfahren hergestellte Umsetzungsprodukte der angeführten aktivierten Senföle der
allgemeinen Formel R - X - NCS, in der R und X die vorgenannte Bedeutung haben,
mit den aus der Tabelle zu entnehmenden a-Hydroxynitroalkanen zu nennen.
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Zur Verwendung als antimikrobielle Substanzen können die erfingungsgemäßen
O-Nitroalkyl-thiocarbamate in flüssige, pastöse oder feste Zubereitungen eingearbeitet
werden.
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Bei diesem Einsatz werden die Substanzen in Mengen von 0,05 -5 Gewichtsprozent,
vorzugsweise 0,1 - 2 Gewichtsprozent, bezogen auf den gesamten Ansatz verwendet.
Sofern es sich bei der Verwendung lediglich um eine Konservierung der damit versetzten
Zubereitungen handelt, sind im allgemeinen niedrige Mengen von 0,05 bis 0,5 Gewichtsprozent,
bezogen auf das zu konservierende Produkt, ausreichend.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung näher
erläutern, ohne ihn jedoch hierauf zu beschränken.
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Beispiele 1. Für die Untersuchung auf antimikrobielle Wirksamkeit
wurde zunächst eine Reihe der errindungsgemäßen.Substanzen in nachstehend beschriebener
Weise hergestellt.
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{quimolare Mengen des für die Umsetzung vorgesehenen aktivierten
Senföls und des a-Hydroxynitroalkans wurden unter Rühren während 6 Stunden auf 700
C erwärmt. Nach Abkühlen des Reaktionsproduktes auf Raumtemperatur wurde dieses
entweder durch Umkristallisieren oder säulenchromatographisch gereinigt. Zum Umkristallisieren
diente Benzol-oder Isopropanol. Zur säulenchromatographischen Reinigung diente als
Säulenfüllung Kieselgel der Firma Merck, 0,05 - 0,2 mm und als Eluiermittel Benzol
und Isopropanol.
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Auf vorstehend beschriebene Weise wurden die in nachstehender Tabelle
1 mit ihren Ausbeuten in % der Theorie, Schmelzpunkten und bei der Herstellung verwendeten
Reinigungsverfahren aufgeführten Produkte der allgemeinen Formel
erhalten, wobei X, R, R1, R2 und R3 die in der Tabelle jeweils angegebene Bedeutung
haben.
Tabelle 1
| Substanz R X R1 R2 R3 Ausb. Schmp. LÖsungsmittel |
| % zur Umkristalli- |
| sation |
| A C6H5- -SO2- H H H 23,3 119 Benzol |
| B C6H5- -SO2- H Br CH3 30.7 - a) |
| C C6H5- -CO- H H H 42.0 143 a) |
| D p-NO2-C6H4- -CO- H Br CH3 41,5 123 Isopropanol |
| E p-NO2-C6H4 -CO- CH3 H C2H5 69,6 117 Benzol |
| F p-Cl-C6H4- -CO- H H H 60,6 121 Benzol |
| G C6H5- -CO- H H C2H5 28,3 120 a) |
| H p-NO2-C6H4 -CO- CH3 H CH3 18.0 86 Isopropanol |
| J # -CO- H H H 74,8 94 Isopropanol |
| O |
a) säulenchromatographisch gereinigt (Füllung: Kieselgel der Firma Merck, 0,05 -
0.2 mm. Eluiermittel: Benzol und Isopropanol)
2. Zur Ermittlung
der antimikrobiellen Wirksamkeit der vorstehend aufgeführten O-Nitroalkyl-thiocarbamate
wurde die Hemmwirkung gegenüber folgenden Testkeimen bestimmt.
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1) Staphylococcus aureus 2) Escherichia coli 3) Pseudomonas aeruginosa
4) Candida albicans 5) Aspergillus niger 6) Penicillium camerunense 7) Mucor plumbeus
Die Hemmkonzentration der zu untersuchenden Verbindungen wurden mit Hilfe des vorgenannten
Plattentestes ermittelt.
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Dieser Test stellt eine abgewandelte Ausführungsform des in den Richtlinien
für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel der Deutschen Gesellschaft für Hygiene
und Mikrobiologie unter den Methoden zur Vorprüfung solcher Mittel beschriebenen
Verdünnungstestes zur Bestimmung der mikrobistatischen Wirkung dar und läßt sich
mit Vorteil bei verschiedenen Prüfungen an Stelle der dort angegebenen Verwendung
flüssiger Nährböden einsetzen. Der Vorteil fester Nährboden liegt insbesondere bei
Prüfungen der Wirksamkeit von Substanzen gegenüber Pilzen klar auf der Hand.
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Die gewünschten Prüfkonzentrationen wurden durch Mischen von abgemessenen
Mengen der Substanzlösungen geeigneter Konzentrationen mit abgemessenen Mengen verflüssigten
Bouillon- bzw. Bier-Würze-Agars in sterilen Petrischalen hergestellt. Die einpippettierten
Mengen der Substanzlösungen betrugen 0,1 bis maximal 1 ml, das Gesamtvolumen in
den Petrischalen nach dem Mischen mit den Nährböden 10 ml. Nach dem Erstarren des
Nährbodens wurde die Oberfläche mit der Testkeimsuspension in Bouillon bzw. Würze
beimpft. Die Bebrütung erfolgte bei 370 C bei Bakterien
bzw. 300
C bei Pilzen und dauerte 8 Tage. Anschließend wurde festgestellt, welche dem Nährmedium
zugefügte Substanzkonzentration das Wachstum der Keime gerade noch völlig unterbinden
konnte. Dieser so ermittelte Wert wurde als Hemmkonzentration bezeichnet. Die Untersuchungen
wurden in folgenden Konzentrationsintervallen durchgeführt: 2 500 ppm, 1 000 ppm,
750 ppm, 500 ppm, 250 ppm, 100 ppm, 50 ppm, 25 ppm und 10 ppm.
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Bei diesem Plattentest wurden die in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführten
Hemmkonzentrationen für die einzelnen Produkte bei den vorgenannten Keimen ermittelt.
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Tabelle 2 Hemmkonzentrationen der Produkte A - J in ppm.
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Benutzter Testkeim Substanz 1 2 3 4 5 6 7 A 500 500 500 100 50 1000
-B 2500 2500 2500 500 500 500 -c 500 100 500 250 100 250 -D 100 250 250 10 250 250
-E 250 500 500 250 500 500 -F 500 500 500 1000 2500 1000 -0 100 250 500 1000 1000
- 2500 H 500 1000 2500 500 500 - 2500 J 250 250 500 50 50 - 500 "-": es wurden keine
Prüfungen vorgenommen.
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Der Tabelle ist die gute Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Produkte
sowohl auf Bakterien als auch auf Pilze zu entnehmen.
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Nachstehend werden einige Beispiele für die Verwendung der erfindungsgemäßen
O-Nitroalkyl-thiocarbamate als antimikrobielle Mittel angegeben.
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Desinfizierende Handwaschpaste Natriumlaurylsulfat ca. 35 % Waschaktivsubstanz
52 Gew.-Teile Kokosfettsäuremonoäthanolcamid 3 Bimsstein fein gemahlen 42 Verbindung
D 3 Deodorant-Spray 2-Octyldodecanol 10 Gew.-Teile Verbindung G 2 Parfum 1 Äthanol
87 Gew.-Teile Treibgas 100 Deodorant-Stift Stearylalkohol 10 Gew.-Teile 2 -Octyldode
canol 10 Kokosfettsäuremonoäthanolamid 10 Stearinsäuremonoäthanolamid 15 Carnaubawachs
2 Paraffin 720 C 11 Parfumöl 2 1,2-Propylenglykol 38 Verbindung J 2 Schaumbad Natriumlauryläthersulfat
(27 - 28 % WAS) 70 Gew.-Teile Kokosfettsäurediäthanolamid 5 Verbindung A 0,5 Wasser
24,5
Shampoo mit Eigelb C12 - C18-Fettalkoholsulfatgemisch (40
% WAS) 45,0 Gew.-Teile Eigelb flüssig technisch 2,0 Natriumchlorid 0,3 Verbindung
C 0,5 Wasser 52,7 Shampoo klar Natriumlauryläthersulfat (27 - 28 % WAS) 40,0 Gew.-Teile
Kokosfettsäurediäthanolamid 6,0 Verbindung H 0,2 Wasser 54,8 Shampoo klar, antiseptisch
Natriumlauryläthersulfat (27 - 28 %WAS) 40,0 Gew.-Teile Kokosfettsäurediäthanolamid
6,0 Verbindung E 3,0 " Wasser 51,0 Antimikrobielle Seife Bei der üblichen Herstellung
einer Toiletteseife aus einem Gemisch von 60 % Kokosfettsäure und 40 % Talgfettsäure
arbeitet man in der Schneckenpresse zusammen mit dem Farbstoff und dem Parfum solche
Mengen der Verbindung F ein, daß die fertige Seife 1 Gewichtsprozent davon enthält.
Die Wirkung der antimikrobiellen Substanz wird noch gesteigert, wenn man außerdem
soviel eines Komplexbildners wie NTA, EDTA oder EHDP einarbeitet, daß deren Anteil
in der Seife 8 Gewichtsprozent ausmacht.
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Tagescreme und Lotion ölsäuredecylester 10 Gew.-Teile Pflanzenöl 10
Glycerin 280 Bé 5 Kolloiddisperses Gemisch aus 90 Teilen C 6-C18-Alkohol und 10
Teilen Natriumlaurylsulfa 15 Verbindung B 0,5 Wasser 60,0 Antimikrobielles Feinwaschmittel
Dodecylbenzolsulfonat 30 Gew.-Teile Toluolsulfonat 2 Natriumkokosfettalkoholsulfat
8 Natriumsulfat 30 Natriumcarboxymethylcellulose 1 Verbindung A 3 Wasser 26 Antimikrobielles
Reinigungsmittel für Wäschereien Fettalkoholsulfat 24 Gew.-Teile Na5P3010 35 Na2CO3
6 Na2S04 15 NA20 . 3,3 Si02 5 Carboxymethylcellulose 1 Pentanatriumaminotrimethylenphosphat
10 Verbindung D 4 Antimikrobielles Scheuermittel Dodecylbenzolsulfonat (30 % WAS)
20 Gew.-Teile Natriumsulfat 2 Dinatriumsalz der Nitrilotriessigsäure 10 Bimsstein
fein gemahlen 5 Quarzmehl fein gemahlen 59 " Verbindung G 3 " Parfum 1
Weitere
Verwendung können die O-Nitroalkyl-thiocarbamate als antimikrobielle Substanzen
in Chemischreinigungsflotten auf Basis von organischen Lösungsmitteln mit einem
geringen Wassergehalt finden. Dabei werden die O-Nitroalkyl-thiocarbamate den Reinigungsflotten
in einer Konzentration von 95 - 5 g/l zugesetzt. Die Reinigungsverstärker auf Basis
aminoaktiver und nichtionogener grenzflächenaktiver Verbindungen werden den einigungsflotten
überlicherweise in Form von Konzentraten zugesetzt, die neben der grenzflächenaktiven
Verbindung Lösungsmittel wie chlorierte Kohlenwasserstoffe oder Mineralöle sowie
gegebenenfalls Lösungsvermittler wie z. B. Isopropanol und Wasser enthalten. Die
O-Nitroalkyl-thiocarbamate können in diese Konzentrate eingearbeitet und gemeinsam
mit dem Reinigungsverstärker dosiert werden. Bei der Chemischreinigung wird den
Reinigungsflotten soviel Wasser zugesetzt, daß während des ReinIgungsvorganges die
relative Feuchtigkeit im Dampfraum über der Flotte mindestens 70 % beträgt.
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Die erfindungsgemäßen Substanzen können ferner in Mengen von 0,1 bis
0,5 Gewichtsprozent Bohremulsionen, Klebstoffzubereitungen auf Stärkebasis sowie
Dispersionsfarben zur Konservierung zugesetzt werden.