DE2264222A1

DE2264222A1 - Neue thiazolderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der human- und veterinaermedizin

Info

Publication number: DE2264222A1
Application number: DE19722264222
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: CENTRE ETD IND PHARMA
Current assignee: CENTRE ETD IND PHARMA
Priority date: 1972-01-04
Filing date: 1972-12-30
Publication date: 1973-07-12
Also published as: BE793423A; AT311980B; ES410333A1; FR2166363A1; FR2166363B1

Description

KDLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 29. Dezember 1972 Kl// x

CENTRE D'ETUDES POUR L'INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE, 195* Route d'Espagne, 3102^ Toulouse (Frankreich).

Neue Thiazolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin

Die Erfindung betrifft neue Thiazolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel

(D

in der R. und R₂ jeweils für Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste stehen oder gemeinsam eine Alkylenbrücke -(CHp) in der η eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, bilden.

Als niedere Alkylreste R₁ und R₂ kommen vorzugsweise solche mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere Methylreste und Äthylreste in Frage. Die Alkylenbrücke -(^CH ₂)_n ist insbe-

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OWQtNAL INSPECTED

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sondere eine Tetramethylenbrücke -(CH₂).-.

Die Erfindung umfaßt ferner die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 2-Aminothiophen-3-carbonsäurederivate der Formel

R.

(II)

in der R₁ und R₂ die oben genannten Bedeutungen haben, mit Thiocyanatoaceton der Formel CH₅CO-CH₂-SCN umsetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen in einem Alkohol, z.B. Butanol, in Gegenwart einer geringen Menge einer starken Mineralsäure, z.B. konzentrierte Salzsäure, durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können nach den Verfahren von K.Gewald (Chem. Ber., 1965, 3571) und K.Gewald, E.Schinke und H.Böttcher (Chem.Ber., 99, 1966, 94) hergestellt werden.

Die Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben.

Beispiel 1

Herstellung von 1,6,7-Trimethyl-5H-thiazol/2~,3-b_7thieno-/2»3-d_7-pyrimidin-5-on (Derivat Nr.1)

In 400 ml Butanol werden 40 g des Äthylesters von 2-Amino-4,5-dimethyl-thiophen-3-carbonsäure, hergestellt nach dem Verfahren von K.Gewald und Mitarbeitern, 40 ml Thiocyanatoaceton und 1 ml konzentrierte Salzsäure gemischt. Das Gemisch wird 6 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Durch Abkühlung werden 14,6 g gelbliche Kristalle ausgefällt. Diese Kristalle werden unter Vakuum abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Eisessig umkristallisiert. Hierbei werden

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farblose Kristalle mit einer Zersetzungstemperatur von 335 bis 339°C erhalten.

Beispiel 2

Herstellung von 1-Methyl-6,7,8_f9-tetrahydro-5H/T_7benzothieno/2,3-d7-thiazol/2,3-b_7pyrimidin-5-on (Derivat Nr.2) In 750 ml Butanol werden 78 g des Äthylesters von 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b_7"thiophen-3-carbonsäure, 78 ml Thiocyanatoaceton und 2 ml konzentrierte Salzsäure gemischt. Das Gemisch wird 4 bis 5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Durch Abkühlung bildet sich eine Fällung, die unter Vakuum abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und im Wärmeschrank getrocknet wird. Hierbei werden 51 g gelbliche Kristalle erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden farblose Kristalle erhalten, die einen auf dem Koflerblock bestimmten Schmelzpunkt von 290 bis 293°C aufweisen.

Die nachstehend genannten Ergebnisse von toxikologischen und pharmakologischen Versuchen veranschaulichen die interessanten, insbesondere entzündungshemmenden, analgetischen und se^dierenden Wirkungen, die die erfindungsgemäßen Derivate für die Therapie wertvoll machen.

Die Erfindung umfaßt ferner pharmazeutische Zubereitungen, die insbesondere entzündungshemmende, analgetische und sedierende Wirkungen aufweisen und durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff gekennzeichnet sind.

I) Toxikologische Untersuchung

Diese Untersuchung erstreckte sich auf die akute Toxizitäi;

■pox ι ζ i t St der Verbindungen gemäß der Erfindung, ihre chronische/und Langzeit - Toxizität und ihre Verträglichkeit. Die Ergebnisse lassen ihre geringe Toxizität erkennen. Beispielsweise beträgt die LD^q/24 Stunden/kg Körpergewicht bei der Maus bei intravenöser Verabreichung 100 mg für das Derivat Nr.1 und 165 mg für das Derivat Nr.2.

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Die Verbindungen haben außerdem den Vorteil einer ausgezeichneten Verträglichkeit. Sie bewirkten bei den Versuchstieren in keinem Fall lokale Reaktionen, insbesondere an der Magenschleimhaut, oder allgemeine Reaktionen oder Störungen bei den regelmäßig durchgeführten biologischen Kontrollen.

II) Pharmakologlsche Untersuchung

Biese Untersuchung erstreckte sich auf die entzündungshemmende, analgetische und sedierende Wirkung.

1) Entzündungshemmende Wirkung

Die Untersuchung ergab eine starke entzündungshemmende Wirkung.

a) Carrageenin-Ödem

Die Injektion von 0,1 ml einer wässrigen 1961gen Carrageeninlösung in die Beugemuskeln der Fußwurzel der rechten Hinterpfote bei der Ratte erzeugt eine ödematöse Reaktion. Der Versuch wurde an zwei Gruppen von Ratten durchgeführt. Die Vergleichsgruppe erhielt eine Carrageenin-Injektion, während die behandelte Gruppe außerdem 1 Stunde vor der Injektion und gleichzeitig mit der Injektion des Carrageenins das zu testende Derivat in einer Dosis von 100 mg/kg erhielt.

Die Messungen wurden mit einem Roch-Mikrometer bei der Zeit 0 (Injektion des Carrageenins) und 1 Stunde, 2 Stunden, 3 Stunden, 4 Stunden und 5 Stunden nach dieser Injektion an den Pfoten der Vergleichstiere und der behandelten Tiere vorgenommen. Sie ermöglichten die Bestimmung der prozentualen entzündungshemmenden Wirkung der erfindungsgemäßen Derivate in Abhängigkeit von der Zeit. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle genannt.

Prozentuale Abnahme der Entzündung gegenüber der Vergleichs· gruppe

1 Std. 2 Std. 3 Std. 4 Std. 5 Std. Derivat Nr.1 28 ' 35 42 49 29 Derivat Nr.2 31 36 44 52 33

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b) Mit Hühnereiweiß hervorgerufenes generalisiertes ödem

Eine intraperitoneale Reaktion von 1 ml Hühnereiweiß ruft bei der Ratte eine ödematöse Reaktion hervor. Die Tiere der behandelten Gruppe erhalten außerdem gleichzeitig mit der Injektion und 1 Stunde nach der Injektion von Hühnereiweiß oral 100 mg des zu testenden Derivats.

Wenn man willkürlich dem generalisierten ödem den Wert 5 und dem am Skrotum lokalisierten ödem den Wert 1 zuschreibt, wobei die Zwischenwerte für Ödeme der Pfoten, der Ohren und der Schnauze gelten, so ist festzustellen, daß bei den behandelten Tieren die Mittelwerte des Entztindungasyndroms deutlich geringer sind als bei der Vergleichsgruppe. Die Ergebnisse der Messungen, die jede Stunde während einer Zeit von 5 Stunden nach der Injektion von Hühnereiweiß vorgenommen wurden, sind in der folgenden Tabelle angegeben.

Mittelwerte der Intensität der Entzündung

t.Std. 2.Std. 3.Std. 4.Std. 5.Std.

Vergleichstiere 2,2 2,8 3,1 3,9 4,3

Derivat Nr.1 0,5 1,1 1,8 2,0 2,1

Derivat Nr.2 0,8 1,2 1,6 1,7 1,9

2) Analgetische Wirkung

a) Methode der chemischen Reizung (Koster, Anderson und de Beer, Feder. Proceedings 18 und Erg· Pharmacology 1959, 412-426)

Eine intraperitoneale Injektion von 60 mg einer 0,öligen wässrigen Essigsäurelösung ruft bei der Maus charakteristische Schmerzreaktionen (Streckbewegungen) hervor. Die Tiere der behandelten Gruppe erhielten 15 Minuten vor der Injektion der Essigsäure oral das zn testende Derivat in einer Dosis von 100 mg/kg.

Die Zahl der durch den Schmerz hervorgerufenen Streckbewegungen wird während der auf die Injektion folgenden halben Stunde ermittelt. Für jede Gruppe wird die mittlere

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Zahl der Reckbewegungen bestimmt. Die auf diese Weise ermittelte Anaigie beträgt 78# (mit dem Derivat Nr.1 behandelte Gruppe) und 63# (mit dem Derivat Nr.2 behandelte Gruppe).

b) Methode der mechanischen Reizung (Haffner, deutsche Wies. 1959, 55, 731-733)

Eine an die Schwanzwurzel der Maus angesetzte stark drükkende Klammer ruft charakteristische Reaktionen beim Tier hervor, das unter der Wirkung des Schmerzes in die Klammer beißt und versucht, sich von ihr zu befreien.

Die zu testenden Derivate werden oral in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht. Zu unterschiedlichen Zeit von +15 Minuten bis +2Stunden wird die Klammer angesetzt und während einer Minute wird die Zahl der Bisse gezählt. Hierbei wird für jede Gruppe die durchschnittliche Zahl der Bisse ermittelt. Während dieser Zeit wird die erzielte prozentuale Analgesie bestimmt. Sie beträgt 71# beim Derivat Nr. 1 und 685* beim Derivat Nr.2.

3) Sedlerende Wirkung

Diese Untersuchung ergab die starke dämpfende Wirkung der erfindungsgemäßen Derivate. In einer oralen Dosis von 100 mg/kg verstärken sie erheblich die Wirkung von Barbituraten. Beispielsweise bewirken sie sehr schnelle Einschläferung von Mäusen, die Barbitursäure in einer unter dem Schwellenwert liegenden Dosis (dose infraliminaire) erhalten haben.

Sie haben außerdem eine starke antikonvulsive Wirkung gegen Krämpfe, die durch Pentetrazol bei der Maus und durch Elektroschocks bei der Ratte hervorgerufen werden. .

Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen somit, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung entzündungshemmende, analgetische und sedierende Wirkungen haben·

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Die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung können für die Verwendung in der Therapie vorteilhaft in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Tropfen oder Sirup für die orale Verabreichung hergestellt werden. Sie können auch für die parenterale Verabreichung die Form von Injektionslösungen und für die rektale Anwendung die Form von Suppositorien haben.

Jede Dosierungseinheit enthält vorteilhaft 0,050 bis 0,5 g. Die Tagesdosis kann 0,05 bis 1,5 g betragen.

Als Beispiele werden nachstehend einige Zusammensetzungen von pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung angegeben.

1)Dragees

Derivat Nr.1 0,100 g

Magnesiumstearat . 0,010 g

Talkum 0,005 g

Saccharose 0,015 g

Decket

Kolophonium 0,002. g

Gummilack 0,005 £

Gelatine 0,002 g

Talkum 0,010 g

Weißes Wachs 0,002 g

Titandioxyd Spur

Erythrosin Spur
Zucker erforderliche Menge für ein Dragee

2) Tabletten . ·

Derivat Nr.2 0,150.g

Stärke 0,015 g

Cellulose 0,005 g

Magnesiumstearat 0,002 g

Siliciumdioxyd 0,005 g

Talkum 0,003 g

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226422?	£
0,100	g
0,005	g
0,005
3 g
100 ml	g
0,80	ml
3

3) Kapseln
Derivat Nr.2
Talkum
Magnesiumstearat

4) Sirup
Derivat Nr.1

Aromatisierter Hilfsstoff ad

5) Injektlonslösung
Derivat Nr.2
Isotonisches Lösungsmittel

6) Suppositorien

Derivat Nr. 1 0,100 g

Halbsynthetische Glyceride erforderl.Menge für 1 Supp.

Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung haben sehr vorteilhafte Wirkungen in der Therapie. Als Sedative bewirken sie eine starke Nervenberuhigung bei der Behandlung von Erethismus, Neurotonie, Erregungszuständen mit Schlaflosigkeit, nervöser Schlaflosigkeit bei Kindern und Schwierigkeiten bei der Dentition.

Durch ihre entzündungshemmende und analgetische Wirkung sind sie indiziert bei allen schmerzhaften Entzündungen ohne Rücksicht auf ihre Ursachen. Aufgrund ihrer ausgezeichneten Verträglichkeit können sie kurzzeitig oder auch längere Zeit bei entzündlichem Rheumatismus, degenerativem Rheumatismus, Lumbalgie, in der Traumatologie und in der odontostomatologischen Chirurgie angewandt werden.

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Claims

Patentansprüche 1) Thiazolderivate der allgemeinen Formel

in der R₁ und R₂ Jeweils für Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste stehen oder gemeinsam eine Alkylenbrücke -(CHp)_n-, in der η eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, bilden.
2) Thiazolderivate nach Anspruch 1, in denen der niedere Alkylrest 1 bis 4 C-Atome enthält.
3) Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylenbrücke eine Tetramethylenbrücke ist.
4)1,6,7-Trimethyl-5H-thiazol/2,3-b?thieno/2,3-d7pyrimidin-5-on.
5) 1-Methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-/T_7benzothieno/2, 3-d_7-thiazol/2", 3-b7pyrimidin-5-on.
6) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Aminothiophen-3-carbonsäurederivate der Formel

COOC₂H₅

(II)

in der R₁ und R₂ die.oben genannten Bedeutungen haben, mit Thiocyanatoaceton der Formel CH,C0-CH₂-SCN umsetzt,

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7) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion unter Erhitzen in einem alkoholischen Medium und in Gegenwart einer starken Mineralsäure durchgeführt wird.
8) Pharmazeutische Zubereitungen mit insbesondere entzündungshemmender, analgetischer und sedierender Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 5 als Wirkstoff in Verbindung mit einem therapeutisch unbedenklichen Träger.

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