DE2257710B2

DE2257710B2 - Verfahren zur Herstellung N-substituierter Indole

Info

Publication number: DE2257710B2
Application number: DE19722257710
Authority: DE
Inventors: Max Dr. Frenkendorf Dünnenberger; Robert Dr. Ramsbottom Bury Lancashire Garner
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1971-11-26
Filing date: 1972-11-24
Publication date: 1981-05-27
Also published as: CS161969B2; GB1377901A; IT973691B; FR2160884B1; DE2257710A1; DE2257710C3; FR2160884A1; JPS4992064A; SU457216A3; ES408977A1; AU474547B2; BE791899A; CA998680A; AU4869272A; NL7215833A

Description

CH₂ CH-Z

worin Z ein niedrigmolekularer, gegebenenfalls mit Halogenatomen substituierter Alkylrest ist, verwendet.

6. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Alkalihydroxyd verwendet.

Die Erfindung betriff· ein Verfahren zur Herstellung N-substituierter Indole in Dimethylsulfoxyd, nach welchem eine Reihe neuer und bekannter Indole in guten Ausbeuten hergestellt werden können.

Aus der britischen Patentschrift Nr. 11 24 594 ist es bekannt, N-Heterocyclen in Dimethylsulfoxyd zu alkylieren. Nach dem fort beschriebenen Verfahren werden N-Heterocyclen, insbesondere Carbazole, Phenothiazine und Acrodone, bei Temperaturen über 50° C, vorzugsweise bei 80 bis 100° C, mit Alkylierungsmitteln behandelt. Im Verlauf der Reaktion wird ein säurebindendes Mittel zugesetzt, insbesondere 50%ige wässerige Natronlauge.

Aus der Literatur (C. F. Hobbs et al., J. Amer. Chem. Soc. 1961, 84, 43) ist es außerdem bekannt, Pyrrol zu alkylieren, iadem man es zuerst in Tetrahydrofuran mit Kalium- oder Natriumhydrid in das entsprechende Alkalisalz umwandelt, dieses Salz in Dimethylsulfoxyd löst und dieser Lösung das Alkylierungsmittel zugibt Die Reaktionstemperatur wird mit 65° C angegeben.

Beim Versuch, nach den im britischen Patent Nr. 11 24 594 angegebenen Vorschriften indol zu alkylieren, mußte festgestellt werden, daß Nebenreaktionen auftreten, weshalb die Ausbeuten stets unter 60% der

ίο Theorie blieben.

Die Methode nach C. F. Hobbs hat den Nachteil, daß gefährliche Substanzen, wie Kalium- oder Natriumhydrid und das leicht entzündbare Tetrahydrofuran, erforderlich sind. Außerdem ist das Verfahren umständlieh, da zwei Lösungsmittel verwendet werden.

Des weiteren ist aus Tetrahedron, Band 23 (9) 1967, Seiten 3771 bis 3783, und Sundberg, The Chemistry of Indoles, 1970, Seite 19, bekannt, daß man das Natriumsalz eines Indols mit einem Alkylhalogenid in Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid bei 65° C umsetzen kann.

Es wurde nun gefunden, daß sich Indole in einem Dimethylsulfoxydmedium auf einfachere Weise und mit größeren Ausbeuten am Stickstoff substituieren lassen, wenn man vor der Zugabe des Alkylierungsmittels aus dem Indol mit Hilfe von Basen, z. B. Alkalihydroxyden, das N-Alkalisalz herstellt und anschließend das Alkylierungsmittel so dosiert zusetzt, daß die Temperatur keinesfalls 50° C überschreitet

Es ist wichtig, daß möglichst wenig Wasser im Reaktionsgemisch vorhanden ist Deshalb werden die Basen vorzugsweise in nicht-wässeriger Lösung, in fester oder in möglichst konzentrierter Form zugesetzt Zweckmäßig wird das N-Alkalisalz direkt in der Dimethylsulfoxyd-Lösung hergestellt, in der anschließend die Alkylierung oder Aralkylierung durchgeführt wird. Als Basen verwendet man zweckmäßigerweise Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Lithiumhydroxyd, oder organische Basen, wie Tetramethylammoniumhydroxyd.

Auf diese Weise lassen sich Nebenreaktionen, wie etwa die Hydrolyse der als Alkylierungsmittel verwendeten Alkylhalogenide, welche bei der Befolgung der Angaben der zitierten britischen Patentschrift ein störendes Ausmaß annahmen, vermeiden. Das Verfahren ist einfach und ungefährlich.

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung N-substituierter Indole, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein entsprechendes N-unsubstituiertes Indol in Dimethylsulfoxyd mit einer Base behandelt und anschließend bei einer Temperatur bis zu 50° C mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R-X

worin X eine austretende Gruppe, d. h. ein sich bei der Reaktion abspaltbarer Rest, insbesondere ein Halogenatom, eine Sulfat- oder Sulfonatgruppe ist, und R einen Alkyl- oder Alkenylrest, der gegebenenfalls z.B. mit

to einer Carbonsäure- oder Carbonsäureestergruppe substituiert ist, bedeutet, oder mit einem Alken, dessen Doppelbindung mit einem elektronenanziehenden Substituenten, insbesondere eine Cyano-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe, substituiert ist oder mit einem Epoxyd umsetzt. Man arbeitet vorteilhaft zwischen Raumtemperatur und 50° C. Um die Reaktionszeit kurz zu halten ist es unter Umständen günstig, einen Oberschuß an Alkylierungsmittel einzusetzen. Dieser

liegt vorzugsweise in der Größenordnung von 0 bis 50%.

Als Verbindungen, welche nach der erfindungsgemäßen Methode am Stickstoff substituiert werden können, kommen vor allem Indole in Betracht, weiche mit niedrigmolekularen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl- oder Alkoxyresten oder mit der Phenylgruppe substituiert sind.

Beispiele solcher Indole sind:

2-Methylindol,

2-Äthylindol,

2-Phenylindol,

2-Methyl-5-äthoxyindol,

2-Methyl-5-methoxyindol.

10

15

Als Alkylierungsmittel werden vor allem Alkyl- imd Alkenylhalogenide mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen verwendet. Die Alkylreste können mit der Carboxyl- oder Hydroxygruppe substituiert sein. Geeignet sind auch Epoxide, wie Äthylenoxid oder z. B. durch Alkylgruppen substituierte Äthylenoxide. Schließlich sind noch Verbindungen mit durch elektronenanziehende Substituenten polarisierten Doppelbindungen zu nennen, z.B. mit Cyano-, Carboxy- oder niedrigen Carbalkoxygruppen substituierte Äthylene. Mit »niedrig« oder »niedrigmolekular« sind Verbindungen mit 1 bis 4 C-Atomen gemeint

Als Beispiele von Alkylierungsmitteln seien genannt:

JO

Äthylbromid, Allylchlorid,

n-Propylbromid,

Isopropylbromid,

n-Butylbromid,

n-Pentylbromid,

n-Hexylbromid,

n-Heptylbromid,

n-Octylbromid,

n-Nonylbromid,

n-Decylbromid,

n-Dodecylbromid,

Stearylbromid, Chloressigsäureäthylester, Bromessigsäuremethylester, Methansulfonsäuremethylester,

p-Toluolsulfonsäureäthylester,

Dimethylsulfat, Vinylcyanid, Acrylsäuremethyl- oder -äthylester, Äthylenoxid, Propylenoxid.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen sind wertvolle Farbstoffzwischenprodukte. Man verwendet sie insbesondere zur Herstellung von Farbstoffbildnern. Solche erhält man z. B. durch Kondensation von 2 Mol Indol mit einem Mol des Anhydrids einer aromatischen 1,2-Dicarbonsäure. Auf diese Weise erhält man Produkte, mit denen man nach an sich bekannten Verfahren t>o druckempfindliches Registriermaterial herstellen kann. Als besonderer Vorteil ist zu erwähnen, daß die mit solchen Farbstoffbildnern erzeugten Bilder mit allen üblichen Verfahren kopien werden können.

Beispiele solcher Verbindungen sind:

45

50

65

1 - Allyl-2-methyl-indol, 1 -Isopropyl-2-methyl-indol,

1 -n-Butyl-2-methyl-indol,

1 -Isobutyl-2-methyl-indol,

1 -n-Pentyl-2-methyl-indol,

1 -n-Hexyl-2-methyl-indol,

1 -n-Heptyl-2-methyl-indol,

1 -n-Ociyl-2-äthyI-indol,

1 -n-Decyl-2-methyl-indol,

1 -n-Dodecyl-2-methyl-indol,

1 -Stearyl-2-methyl-indol,

l-(2'-Carbäthoxy)-äthyl-2-methyl-indol,

l-(2'-Carbopropoxy)-äthyl-2-methyl-indol,

1 -n-Nonyl-2-methyl-indol,

l-n-Butyl-2-methyl-5-methoxy-indol,

1 -n-Octyl-2-methyl-indol,

1 -(j3-Cyanoäthyl)-2-methyl-indol,

l-(/S-Hydroxypropyl)-2-methyi-indol,

l-(J3-Methoxycarbonyläthyl)-2-methyl-indol.

Im nachfolgenden Beispiel bedeuten die Teile, sofern nichts anderes angegeben wird, Gewichtsteile, die Prozente Gewichtsprozente, und die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel

131,2 Teile 2-Methylindol werden bei 45 bis 50° in 400 Vol.-Teilen Dimethylsulfoxyd gelöst Die Lösung wird mit 77 Teilen 86%iger Kalilauge versetzt Man rührt das Gemisch etwa 10 Minuten. Dann gibt man innerhalb 1V2 Stunden 134 Teile Äthylenbromid zu, wobei die Zugabe so dosiert wird, daß die Temperatur 50°C nicht überschreitet Eventuell ist Kühlung notwendig.

Nach Beendigung der Zugabe von Äthylenbromid rührt man das Gemisch bei 50⁰C während 3 Stunden. Der Verlauf der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden. Wenn alles 2-Methylindol umgesetzt ist, kühlt man das Gemisch auf ca. 25° und trennt das ausgefallene Kaliumbromid durch Filtration ab. Man wäscht das Kaliumbromid mit ca. 25 Vol.-Teilen Dimethylsulfoxyd und vereinigt die Waschflüssigkeit mit dem Fiitrat, welches hierauf unter Vakuum fraktioniert destilliert wird. Bei einem Druck von 18 mm Hg gehen zunächst bei 85 bis 86° ca. 350 bis 400 Vol.-Teile Dimethylsulfoxyd über. Dann folgt eine Fraktion von mit Dimethylsulfoxyd verunreinigtem Produkt, weiche bei 86 bis 149° siedet, und schließlich erhält man 100 bis 120 Teile des bei 149 bis 151° siedenden l-Äthyl-2-methyl-indols (63 bis 76% der Theorie).

Das zurückgewonnene Dimethylsulfoxyd wird zusammen mit der mit Dimethylsulfoxyd verunreinigten Fraktion in den folgenden Ansätzen als Lösungsmittel verwendet. Auf diese Weise gewinnt man aus den zweiten und den weiteren Ansätzen jeweils 140 bis 150 Teile reines l-Äthyl-2-methyl-indol (Kp.ip: 126°, η f ·. 1,5860), was 88 bis 95% der Theorie entspricht.

Verwendet man anstelle von Äthylbromid eine äquivalente Menge eines Alkylbromides mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen, so trennt sich das alkylierte Indol vom Dimethylsulfoxyd und es bildet sich ein zweiphasiges Reaktionsgemisch, aus welchem die Schicht, die aus dem alkylierten Indol besteht, in einem Scheidetrichter abgetrennt wird. Das rohe Produkt wird mit Wasser gewaschen. Eine weitere Reinigung, z. B. durch Destillation, ist nicht notwendig. Die Ausbeuten betragen auf diese Weise 95 bis 100% der Theorie.

22 57 710 5 In analoger Weise erhält man aus 2-Methyl-indol und den in Tabelle 1 folgenden beschriebenen Verbindungen:	F	CH₃	6 angegebenen	Alkylierungsmittelr die im	_2ü "D
				-
	R Fp. °C			-
Tabelle I	-CH₂-CH₂-CN 795-81°			1,5720
Alkylierungsmittel	-CH₂-CH₂COOH 112-113°	Kp.		1,5630
CH₂=CH-CN	-C₃H₇	-		1,5540
CH₂=CH-COOH	— C₄H₉ —	-		1,5470
Cl-C₃H₇	— C₅H₁₁ —	Kp.,4	155°	1,5370
Br-C₄H₉	— C₆H₁₃ —	Kp.,4	163-165°	1,5300
Br-C₅H₁₁	— C₇Hi₅ —		101-102°	1,5290
Br-C₆H₁₃	CgH,7 —	Kp.0.7	128-133"	1,5200
Br-C₇H₁₅	— C₉H₁₉ —	Kp.0.015	115-116°	1,5180
Br-C₈H₁₇	-Ci₀H₂₁ —	Kp.0.015	120-121°	-
Br-C₉Hi₉	— Ci₂H₂₅ —	Kp.0.02	136-137°	1,5886
Br—Ci₀H₂,	-C₁₈H₃₇ 38-40°	Kp.0.02	137-138°	1,5138
Br-C₁₂H₂₅	— C H2— CH ^= C H 2 —	Kp.0.02	163°	1,5775
Br-C₁₈H₃,	—(CH₂),o—COOH	Kp.0.01	219-222°
Cl-CH₂-CH = CH₂	-CH₂-CH-CH₂-CH₃ I	Kp.0.015	89°	1,5893
Br—(CHj)₁₀- COOH	I OH	Kp.0.02	184-186°	1,5589
CH₂-CH-CH₂-CH₃	-CH₂-CH-CH₃ OH	Kp.0.02	122-126°	im übrigen
N / O	-C₂H₄-COO-C₂H₅
CH₂-CH-CH₃ \ / O	Verwendet man anstelle von 2-Methylindol eine äquivalente Menge in analoger Weise wie oben, so erhält man die folgenden Verbindungen:	Kp.0.02	122-123°
CH₂ = CH-COOC₂H₅		Kp.o,O2	134°
		2-Phenylindol	und verfährt


Il I Il

< KJ

Tabelle 11

Alkylicriingsmillel

Fp. °C

Kp. °C

C,H₅-Br C₁H₇-Br C₄H₉-Br C₅H₁₁-Br C₈H₁₇-Br

C |2H25 Bf

C₁₈H₃₇-Br CH_n-Br C-H₁,-Br C₉H₁, — Br C₁₀H:,-Br

CH,- CH-CH₃-CH, O

CH,- CH-CH, O

C,H<

C,H₇

C₄H₉

CiHn

C₁₁H₁₇

C₁₂H₂₅

C₁₈H₁₇

C₆H₁,

C₇H₁, 82-83°

47-49°

CH₂-CH-CHj-CH,

OH CH₂-CH-CH,

OH

In analoger Weise erhält man aus Indol die folgenden Verbindungen:

Tabelle 111

Kp.o.i)i	125-127°	1.6333
Kp.o.ni	128-129°	1,6199
Kp.o.oi	140-141°	1,6127
Kp.o.oi	175°	1,5858
Kp.o.oi	207-210°	1,5700
K p.o.o2	153-156°	1,6028
Kp.o.oi	157-158°	1,5937
Kp.11.01	173-180°	1,5839
Kp. ο. \|\|,	178-185°	1,5792
K p.o.02	164-166°	1,6340

Kp.,,.,,., 161-162° 1.6508

Alk\ licrunnsinillel

Kn. °C

C₂H₅-Br C₄H₉-Br CH,,-Br C₈H₁-Br

-C₂H₅ -C₄H₉

—CH,,

CgH|7 Kp.„ 117°
Kp.₀.₀₂ 86-88°
Kp.„._n2 105-108°
Kp-oo, 115°

1.5903 1.5659 1,5493 1,5376

Behandelt man in analoger Weise 5-MethoxyindoI mit n-Butylbromid, so erhält man l-n-ButyI-5-methoxyindol (Kp.,,,,1 : 103-104°. /r_n°: 1.5674).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung N-substituierter Indole, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes N-unsubstituiertes Indol in Dimethylsulfoxyd mit einer Base behandelt und anschließend bei einer Temperatur bis zu 50" C mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R-X

worin X eine austretende Gruppe ist und R einen gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet, oder mit einem Alken, das an der Doppelbindung einen elektronenanziehenden Substituenten trägt, oder mit einem Epoxid umsetzt

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 100 bis 150% der stöchiometrisch erforderlichen Menge des Alkylierungsmittels verwendet

3. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man von Indolen ausgeht, die als C-Substituenten niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxyreste oder die Phenylgruppen tragen.

4. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man von 2-Methylindol ausgeht

5. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkyl- oder Alkenylhalogenide mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder Alkene der allgemeinen Formel

CH₂ = CH-Y,

worin Y eine Cyano-, Carboxy- oder niedrigmolekulare Carbalkoxygruppe ist, oder Epoxide der allgemeinen Formel