DE2257637A1 - 2-acyl-2,4-dihydro-6-phenyl eckige klammer auf 1,2,3,5 eckige klammer zu thiatriazolo eckige klammer auf 5,4-a eckige klammer zu - eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-l-oxide, deren pharmakologisch geeignete saeureanlagerungssalze und verfahren zur herstellung dieser verbindungen - Google Patents

2-acyl-2,4-dihydro-6-phenyl eckige klammer auf 1,2,3,5 eckige klammer zu thiatriazolo eckige klammer auf 5,4-a eckige klammer zu - eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-l-oxide, deren pharmakologisch geeignete saeureanlagerungssalze und verfahren zur herstellung dieser verbindungen

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    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
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Description

QR. JU. Ii .;.-... ;. . . :■: W. IiUJ. id/Z
F RA M.<f·. ^f-AM /v'iAi H
Unsere Nr. 18 254
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich,, V0St.A,
2-Äcyl-2,4-4ihydro-6-phenyl[1,2,3,5jthiatriazolo\5,4-aJ |/l ,4jbenzodiazepin-1-oxide, deren pharmakologisch geeignete Säureanlagerungssalze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
Gegenstand der Erfindung sind 2-Acyl-2,4-t{'ihydro-6-phenyl JJ ,2,3,5jthiatriazoloj_5,4-a[j 1,4jbenzodiazepin~1-oxide der allgemeinen Formel Il
II
in der R ein Viasserstoffatora oder ein Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,, R^. ein Wasserstoff atom oder ein rest mlb 1 bis 3 KohlenoboCfatomen, Ro,. il?t, R^ und Rr- '.fan-
»W 9 8 2 X1 I U 2 B:
serstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Amino-, Cyan- oder Trifluormethylgruppen oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkanoylaminreste sind, deren Kohlenstoffkette jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, oder Dialkylaminreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen.
Diese Verbindungen und ihre pharmakologisch geeigneten Säureanlagerungssalze stellen Sedativa und Tranquilizer für Menschen, Säugetiere und Vögel dar.
Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem Schema:
O=C-R
II
Es besteht darin, daß man ein Benzodiazepin-2-yl-hydrazid der allgemeinen Formel I, in der R1 R^, R2, R^, R^ und R5 die oben angegebene Bedeutung hab#n, in Gegenwart einer organischen Base bei -20 bis 10° C mit Thionylchlorid umsetzt und, falls gewünscht, die erhaltenen Verbindungen mit pharmakologisch geeigneten SHuren behandelt.
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, f'ropyl- ittul lsopropylrest.
π f) η > :\ ι \ ti in
BAD ORIGINAL
Die Kohlenstoffkette der Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamin- und Dialkylamingruppen
1 bis 3 Kohlenstoffatomen bezeichnet wie oben Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Beispiele für Alkoxygruppen s^nd die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Isopropoxygruppej Beispiele für Alkylthiogruppen sind Methylthio-, Äthylthio-, Eropylthio- und Isopropylthiogruppen; Beispiele für Alkylsulfinylgruppen die Methylsulfinyl-, Äthylsulfinyl-, Propylsulfinyl- und Iso- , propylsulfinylgruppe; Beispiele für Alkylsulfonylgruppen die Methylsulfonyl-, Äthylsulfonyl-, Propylsulfonyl- und Isopropylsulfonylgruppe; Beispiele für Alkanoylaminogruppen die Acetylamino- und Propionylaminogruppe; Beispiele für Dialky!aminogruppen sind Dimethylamino-, Diäthylamino-, » Dipropylamino- und Diisopropylaminogruppe-n.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II und ihre Säureanlagerungssalze haben Tranquilizer-, sedative, muskelentspannende und anti-aggressive Wirkung auf Menschen, Säugetiere und Vögel und können auch als Futter-HÜttelzusätze für Tiere verwendet werden.
Die Säureanlagerungssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel II umfassen Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Lactate, Tartrate, Zitrate, Salicylate, Succinate, Maleate, Pamoate, Cyclohexansulfamate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Methansulf onate und andere Salze, die. durch Umsetzung einer Verbindung d.er allgemeinen Formel II mit der stöchiometrisch berechneten Menge der ausgewählten pharmakologisch geeigneten Säure erhalten werden„
Die sedative- Wirkung von 2-Acet3'-l-8-chlor-2,4-dihydro-6- ' phenyl [1,2,3,5 j tliiatriazolo j_5,4-a j j_1, 4j benzodiazepin-1 -oxid wurde unter Anwendung der folgenden Testmethoden bei Mäusen nachgewiesen:
9823/1028 .
BADORiGINAi
~ Lf. —
Kamin-Test: [ked. Exp. Bd. 4, S. 145 (1961)\z Die ED50, i.p., beträgt bei der Maus 2,5 mg/kg. Der Test ermittelt die Fähigkeit der Mäuse, innerhalb von 30 Sekunden in einem senkrechten Glaszylinder hinauf- und aus ihm hinauszuklettern. Bei der EDcq sind hierzu 50% der Mäuse nicht in der Lage.
Schalen-Test; Mäuse in Petrlschalen (Durchmesser 10 cm, Höhe 5 cm, teilweise in Sägemehl eingebettet) klettern, wenn sie nicht behandelt wurden, in sehr kurzer Zeit heraus. Mäuse, die mehr als 3 Minuten in der Schale bleiben, zeigen einen Tranquilizer-Effekt an. Die EDr0 gibt diejenige Dosis der Testverbindung an, bei der 50 % der Mäuse in der Schale bleiben. Die ED,-«, i.p·, betrug in diesem Test 1,1 mg/kg,
Podest-Test: Die nicht behandelten Mäuse verlassen das Podest in weniger als einer Minute und klettern auf den Boden des Standardkäfigs zurück. Mäuse, denen ein Tranquilizer verabreicht wurde, bleibenmehr als eine Minute auf dem Podest» Die EDc0, i»P*t betrug in diesem Test 5 mg/kg.
Nikotin-Antagonismus Tests Gruppen von 6 Mäusen wurde die Testverbindung, 2-Acetyl-8-chlor-2,4-dihydro-6-phenyl jj ,2,3 thiatriazolo[5,4-a^j JJt ,4jjbenzodiazepin-1-oxid intraperitoneal injiziert. 30 Minuten später wurde den Mäusen, einschließlich der nicht behandelten Kontrolltiere, 2 mg/kg Nikotinsalicylat injiziert. Die Kontrolltiere zeigten eine Überreizung, d.h. (1) fortwährende Krämpfe, denen (2) tonische Streckkrämpfe und schließlich (3) der Tod folgte. Eine intraperitöneale Dosis von 5 mg/kg der Testverbindung schützte 50 % der Mäuse gegen (2) und (3).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die Form pharmazeutischer Zubereitungen für die orale, parenterale und rektale Anwendung gebracht werden, z.B„ in die Form von
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Tabletten, Pillen, Pulverpäckchen, Kapseln, Dragees, Lösungen, Suspensionen, sterilen injizierbaren Präparaten und Suppositorien. Als Träger oder für Überzugszwecke können geeignete Verdünnungsmittel, wie Kohlehydrate (Lactose), Fette, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure und Methylcellulose verwendet werden» Für die Herstellung von Lösungen oder Suspensionen der Wirkstoffe.können Öle, z.B. Kokosnußöl, Sesamöl, SafranÖl, Baumwollsaatöl, Erdnußöl oder Wasser angewandt werden. Falls gewünscht, können süßende, färbende und einen angenehmen Geschmack verleihende Mittel zugesetzt werden.
Für Säugetiere und Vögel können Beifuttermittel mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Mehl und ähnlichem hergestellt werden.
Als Tranquilizer können die Verbindungen der allgemeinen Formel II in oralen oder injizierbaren Präparaten, wie sie oben beschrieben sind, in Dosen von 0,5 bis 10 mg/kg angewandt werden, um Spannungs- und Angstzustände bei Säugetieren oder Vögeln, wie sie z.Bo auftreten, wenn Tiere (Hunde, Katzen, Pferde, Rindvieh, Zootiere) transportiert werden, zu mildern«,
Um die Gewichtszunahme, die Futterausmitzung, die Milchoder Eierproduktion zu erhöhen, werden je t Futter 0,1 bis 400 g einer Verbindung der allgemeinen Formel II zugesetzt. .
Außer in die oben genannten Säureanlagerungssalze können, die Verbindungen der allgemeinen Formel II in Änlagerungssalze mit Fluokieselsäure, übergeführt werden, die brauchbare Mottenschutzmittel" darstellen, oder in Trichlorace- · täte, die als Herbizide gegen Johnson Gras, Bermuda Gras, gelben Fuchsschwanz^ grünen Fuchsschwanz und Quecken wirksam sind.
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Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel I für das erfindungsgemäße Verfahren, d.h. substituierte oder uneubstituierte 5-Phenyl-3H-1t4-benzodiazepin-2-yl-hydrazide werden wie in den Präparaten gezeigt ist, durch Umsetzung von nicht acylierten 5-Phenyl-3H-1t4~benzodiazepin-2-yl-hydraziden mit Essigsäure- oder Propionsäureanhydriden oder durch Umsetzung von 1t3-Dihydro-5-phenyl-2H-1t4-benzodiazepin-2-thionen mit Carbonsäurehydraziden hergestellt.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel I,'ein ausgewähltes 2-(2-Acylhydrazlno)-5-phenyl-3H-1,4~benzodiazepin, in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Äther, in Gegenwart einer organischen Base, z.B. Pyridin oder Triäthylamin, mit Thionylchlorid umgesetzt· Bei der bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Thionylchlorid bei niedrigen Temperaturen zwischen -25 und +10° C zugesetzt, zur Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch jedoch mehrere Stunden (1 bis 24 Stunden) auf Raumtemperatur, 20 bis 30° C, erwärmt. Höhere Temperaturen von bis zu 4O° C sind anwendbar. Nach der Beendigung der Umsetzung wird das Produkt isoliert und in herkömmlicher Weise gereinigt, z.B. durch Entfernung der Lösungsmittel und des überschüssigen Thionylchlorids durch Destillation, durch Extraktion, Kristallisation, Chromatographie oder durch Kombinationen dieser Maßnahmen.
Die folgenden Präparate erläutern die Herstellung der im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe.
Präparat 1 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepiii lEssigsäure-2-(7-ChIOr-S-
'Im. ^
phenyl-3Hf-1 t4-benzodiazepin-2-yl )-hydrazidj
line Lösung von 1,12 g Essigsäureanhydrid fcOH Mol) in 9nt Tetrahydrofuran wurde zu einer eiskalten Lösung von
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2,85 g^-Hyxlrazino^-chlor-S-phenyl^H-i ,4-benzodiazepin (0,01 MoI) in 150 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 2 Stunden und 20 Minuten gerührt. Es wurde dann in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt· Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert. Man erhielt 2,29 g 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlpr-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 209 bis 210° C (Zerso) und 0,39 g vom Schmelzpunkt 207 bis 208° C (Zers.).
Präparat 2 2-(2-Propionylhydrazino)-7--chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
Eine Mischung aus 2,3 g 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-1f4-benzodiazepin-2-thion, 1,6Og Propionsäurehydrazid und 80 ml absolutem Äthanol wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei man einen langsamen Stickstoffstrom durch das Gemisch perlen ließ. Dann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Eine Suspension des erhaltenen Rückstands in Methylenchlorid wurde filtriert. Nach dem Einengen des Filtrats und dem Kristallisieren des Rückstandes aus Äthylacetat erhielt man 2-(2-Propionylhydrazino)-7-chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin«, <
In der gleichen Weise wurden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt:
2-(2-Propionylhydrazino)-7-chlor~5-phenyl-3H-1,4-benzodiä-'
2-(2-Acetylhydrazino)-7-nitr0-5-(o-chlorphenyl)-3H-1f4-benzodiazepin
2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
2-(2-Acetylhydrazino)-8-methylthio-5-(p-bromphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
j3823/1028
2-(2-Acetylhydrazino)-9~trifluormethyl-5-(m-nitrophenyl)-3H-1,4-benzodiazepin 2-(2-Acetylhydrazino)-6,8-difluor-5-(m-propylsulfinylphenyl) ■ 3H-1,4-benzodiazepin 2- ( 2-Acetylhydrazino) -7,9-dicyan~5~phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
2-(2-Acetylhydrazino)-8-äthylaulfonyl-5-(o-fluorphenyl)-3H-1 r 4-benzodiazepin Z-(2-Acetylhydrazino)-y-dimethylamlno-S-(m-iodphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin 2-(2-Acetylhydrazino)-5-C o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
2-(2-Propionylhydrazino)-9-isopropyl-5-(p-propionamidophenyl)-3H-1,4-benzodiazepin 2-(2-Propionylhydrazino)-3,7,8-triäthyl-5-(o-cyanphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin 2-(2-Propionylhydrazino)-7-iod-5-(p-methylsulfonylphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin 2-(2-Propionylhydrazino)-9-formamido~5~(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin 2-(2-Propionylhydrazino)-e-acetamido^-phenyl-^H-i,4-benzodiazepin
2-(2-Propionylhydrazino)-e-brom-S-Co-äthylthiophenyl)-3H-1,4-benzodiazepin 2-(2-Propionylhydrazino)-3-methyl-7-chlor-5-phenyl~3H-1,4-benzodiazepin 2-(2-Propionylhydrazino)-3-propyl-8-nitro-5-(p-äthylphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin 2-(2-Propionylhydrazino)-3-isopropyl-7f8-dicyan-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
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pie nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße "Verfahren,
Beispiel 1 2-Acetyl-8-chlor-2,4-dihydro-6-phenyl{i,2,3,5]-thiatriazolo j 5,4-a J [1,4 J benzodiazepin-1 -oxid
0,348 g Pyridin (0,0044 Mal) und 0,262. g Thionylchlorid. (O10022 Mol) wurden nacheinander unter Rühren/einer eiskalten Suspension von 0,654 g 2-(2-Acetylhydrazino)-7-ehlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin (0,002 Möl) in 20 ml trockenem, mit Kohlenwasserstoff stabilisiertem Chloroform gegeben. Dieses Gemisch wurde unter Stickstoff in einem Eisbad 1 Stunde und bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Dann -wurde es in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert, Der Extrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt* Der Rückstand wurde unter Verwendung von 20 % Äthylacetat - 80 % Hexankohlenwasserstoffen über 50 g Kieselsäuregel chromatographiert. Das so erhaltene Produkt wurde aus Äthylacetat-Hexankohlenwasserstoffen kristallisiert. Man erhielt 0,41 g 2-Acetyl-8-chlor-2,4*-dihydro-6-phenyl [i,2,3, 5Jthiatriazolo [5,4-aj [1,4Jbenzodiazepin-1-oxid vom Schmelzpunkt 159 bis 1600 C. Die Analysenprobe hatte einen Schmelzpunkt von 160,5 bis 161,5Q e. ."
Analyse; berechnet für G1^H1,GlN^O2S
C 54,76; H 3,51 j Gl 9,51; ^T 15,03; S 8,60; gefunden: C 54,56; H 3,51; Gl 9,50; N 15,07; S 8,87
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 wurden durch Umsetzung mit Thionylchlorid in Gegenwart von Pyridin die folgenden Verbindungen hergestelltJ
Beispiel 2
2-Propionyl-8-chlor-2,4-dihydro-6-phenyl [i,2 ^ 3,5jthiatriazolo Fj5,4-a| jji,4jbenzodiazepin-1 -oxid aus 2-(2-Propipnylhydrazino)-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzQdiazepin,
309823/1028.
Beispiel 3
2-Propionyl-8-chlor-2, &~άίϊψφρρ.τ·6^ {2,6-dif luorphenyl p f 2,3, thiatriazolo[5,4-aj [i ,4]bpnzQd.|.^2§p|.n-1-ox±d aus 2-(2-Propionylhydrazino)-7-chlor-5-(2 , 6^di;£luorphenyl-3H-1 (4-benzodiazepin.
Beispiel 4
2-Acetyl^8-ehlor-2,4-dihydrQ-6-(a-q}ilorphenyl)- ji ,2,3t52 thiatriazolo[5,4-a]|1,4]benzodiazepin-1-ox±d aus 2-(2-Acetylhydrazino)-y-chlqr-S-(o-chlorphenyl)-3H-1 t 4-benzodia- F = 162 bis 165° C9
Beispiel 5
2-Acetyl-8-nitro-2,4-dihydro-6- ( o-clilorphenyl) - [i, 2,3,5J thia1a*iazolo[5,4-aj ji f4Jbenzodiazepin-1-oxid aus 2-(2-Ace tylhydrazino) -7^|iitrp-5- (p-chlorpheiiyl )-3H-1,4-benzodiazepiiif
Beispiel 6
2-Acetyl-10-t^ii3-Uormethyl-2,4-dihydro-6- (m-nitrophenyl) M f2t3f5]thia"t?fiazolo [5,4-a| p f 4Jbenzodiazepin-1-oxid aus 2^{2-Acetylljyd|»gzino) -9-trif luormethyl-5- (m-nitrophenyl )-M ,4-penzodia.z.epin.,
geispiel 7
2-Propionyl-4,8,9-triäthy1-2,4-dihydro-6-(o-cyanophenyl) [112,3,5|thiatriazolo [5f4-a]| (1 ^lbenzodiazepln^ii-oicid aus 2-(2-Propionylhydrazino) -3,7,8~triäthyl-5-? ( o-cyanophenyl) 3H-1,4-toenzodiagepl.n,
fl.
f f κ$* Cp«iethylsulf onylphenyl)
J f 2 f 3,5] th|.atri-#i§|f' fe ,A^ftj j}l f 6J|>§f|zodiazepin^1 -O3|id
2' -(2-Protlonylhf ff p?#z, tnp) »7*3.04»$* (p«methylsulf onylphenyl )
3/1021
Beispiel 9 -
2-Propionyl-9-acetamido-2,4-dihydro-6-phenyl Pl, 2, 3, 5*1 thia-5,4-a] j 1,4"] benzodiazepin-1-oxid aus 2-(2-Propionyl hydrazino)-8-acetamido-5~phenyl-3H-1,4-benzodiazepinc.
Beispiel 10
2-Propionyl-4-isopropyl-8,9-di"cyan-2,4-dihydro-6-phenyl
jji,2,3s5\thiatriazolo [5,4-aj [Ί ,4*1 benzodiazepin-1 -oxid aus 2-(2-Propionylhydrazino)-3-isopropyl-7,8-dicyan-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin.
Auf die in den vorstehenden Beispielen erläuterte Weise
können durch Umsetzung eines ausgewählten 2-(2-Acylhydrazino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepins mit Thionylchlorid
in. Gegenwart einer organischen Base andere 2-Acyl-2,4-dihydro-6-phenyl [1,2,3,5jthiatriazolo [5,4-aJ 11,4]benzodiazepin~1-oxide der allgemeinen Formel II hergestellt werden«, Repräsentative Beispiele hierfür sind:
2-Acetyl-9-methylthio-2,4-dihydro-6- (p-bromphenyl) - [1,2,3, 5*j thiatriazoloI5,4-a||i,4jbenzodiazepin-1-oxid
2-Acetyl-7,9-difluor-6-(m-propylsulfinylphenyl) [Ϊ ,2,3,5jthiatriazolo|3,4-aj |j ,4]benzodiazepin-1-oxid .
2-Acetyl-8,10-dicyan-6-phenyl [i, 2,3,5 j thiatriazolo (5,4-aJ- [Λ ,4|benzodiazepin-1-oxid
2-Acetyl-9-äthylsulf onyl-6- ( o-f luorphenyl) [i, 2,3,5~] thiatriazolo [5,4-a] [1,4]benzodiazepin-1 -oxid
2-Acetyl-8-dimethylamino-6-(m-iodphenyl) [τ,2,3,5^[thiatriazolo jjj,4-a"j Ti ,4Jbenzodiazepin-1-oxid -
2-Acetyl-6-(o-chlorphenyl) [1,2,3, 5^ thiatriazolo [5,4-a] [1 t benzodiazepin-1-oxid
2-Propionyl-10-formamido-6-(o-fluorphenyl) [i,2,3,5]thiatriazolo [5,4-a] Μ ,4Jbenzodiazepin-1 -oxid
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2-Propionyl~7-brom-6~ ( o-cithylthiophenyl) Γΐ■, 2,3,5 j thiatriazolo j5,4-aj J1,4jbenzodiazepin-1-oxid
2-Propionyl-9-acetamido-6-phenyl[i,2,3,5jthiatriazolo[5,4-a] JjI ^jbenzodiazepin-i-oxid
2-Propionyl-4-methyl-8-chlor-6-phenyl[it2,3,5J thiatriazolo
[5,4-a] |j ,4J
2-Propionyl-4-propyl-9-nitro-6-(p-äthylphenyl) ^I,2 f 3,5jthiatriazolo[5,4-a|Li ^Jbenzodiazepin-i-oxld a und
2-Propionyl-4-isopropyl-8,9-dicyan-6-phenyl Pi,2 f 3»5jthiatriazolo Jj3»4-a] H ,4j[benzodiazepin-1-oxid
Die vorstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel II werden durch Umsetzung mit den stöchiometrisch berechneten Mengen ausgewählter Säuren in Wasser, Äthanol oder insbesondere mit den Halogenwasserstoffen in Äther in Säureanlagerungssalze umgewandelt. Auf diese Weise werden die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Propionate, Laktate, Tartrate, Ziträte, Maleate, Pamoate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Methansulf ona te , Cyclohexansulfamate, Salicylate u.a. der vorstehenden 2-Acyl-2,4-dihydro-6-phenyl[i,2,3,3\thiatriazolo |_5,4-aJ |i ,4Jbenzodiazepin-1 -oxide erhalten.
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Claims (7)

  1. in der R ein Wasserstoff atom oder ein Alkylre'St mii 1 " oder 2. konlenstöffätonien^ R> ein Wässerstoffätom öder ein Alkylrdst mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2, R^, R^ und Ri Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- öder Jödatomf^Alkylreste mit i bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Ämin-, Gyari- öder Trifluormethylgruppen oder Äiköxy-^ iikylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinyl- Öder Alkänoyläminreste sind, deren Kohlenstoffkette jeweils i bis 3 Kohlenstoff atome enthält,- oder Dialkylaminreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylgrupp;än,und deren phärtoakolögiseh geeignete Säiireänlagerungssalze;
  2. Ii Verbindung näe'h Anspruch At in der R der Methylrest . ist«
  3. Ii S-Äcetyl-e-chiör-a,4-dihydro-6-phenyl[i,2,3* BJthiätriäzölö p? j,4a] JjI ^4 Ibenzödiazepin-i -oxid.
  4. 4; i-Aeetyi-a-chiör-^^-dlhydrö-Ö-Cö-chiörphenyij thiätriazölö \ß> j 4-Qi] [i ^ 4Jbenzödiäzepin-ί -ökidi
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4» dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzodiazepin2-yl-hydrazid der allgemeinen Formel
    0
    NH-NHC-R
    in der R, R1, R0 , R^, R^ und Rc die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 10° C mit Thionylchlorid umsetzt, das Reaktionsgemisch auf bis 40° C erwärmt und ggf. die erhaltenen Verbindungen in pharmakologisch geeignete Säureanlagerungssalze überführt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base Fyridih Verwendet.
  7. 7. Therapeutische Zubereitung^ dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 sowie übliche TrägfcrmateriÄlien und Hilfsstoffe enthält.
    Für
    The Upjohn Company Kalamazoo, Mich«, V.St.A.
    ,/Ir
    Br.H.J.Woiff Rechtsanwalt
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