DE2255439A1

DE2255439A1 - Neue cyclobutan-derivate

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Publication number: DE2255439A1
Application number: DE19722255439
Authority: DE
Inventors: Gerhart Dipl Chem Dr Griss; Rudolf Dipl Chem Dr Hurnaus; Joachim Dr Kaehling; Manfred Kleemann
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1972-11-11
Filing date: 1972-11-11
Publication date: 1974-05-30
Also published as: BE807162A

Description

Neue Cyclobutan-Derivate Die Erfindung betrifft neue Cyclobutan-Derivate der allgemeinen Formel 1, in der R1 bis R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Benzyloxy-, Acyloxygruppen, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder 2 der Reste R1 bis R3 zusammen eine Methylendioxygruppe, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R6 einen Phenylrest, welcher durch Halogenatome, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Renzyloxy-, Acyloxygruppen, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlens'offatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkylthioreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Benzyloxy-, Acyloxy-, Carboxygruppe, einen Carbalkoxyrest mit 1 bis 3 Nohlenstoffatomen, Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Pyridyl-(2)-Rest bedeuten, deren Salze mit physiologisch vertr,Äglichen anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine sedierende und muskelrelaxierende Wirkung, und lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: a) Zur Herstellung von VerbinAungen der allgemeinen Formel 1, in der die Reste R1 bis R3 keine Acyloxygruppe bedeuten und der Rest R6 keine Acyloxy- und Carbalkoxygruppe enthält: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R4, R5 und R6 mit Ausnahme der Acyloxy- und Carbalkoxygruppen enthaltenden Reste wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R1( bis R3' Wasserstoffatome, Halogenatome, durch einen Schutzrest geschützte Hydroxylgruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste rii t 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder 2 der Reste R1 bis R3 zusammen eine Methylendioxygruppe und M ein Alkalimetall wie Lithium oder einen Magnesiumhalogenidrest darstellt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel wie Äther, Tetrahydrofuran oder Glyk.oldimethyläther gegebenenfalls unter Schutzgas und zweckmciSigerwei.se bei Temperaturen zwischen -20 und 100°C, vorzuasweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Nach der Umsetzung wird ein gegebenenfalls verwendeter Schutzrest für eine Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel III wieder abgespalten, beispielsweise der Benzylrest mittels katalytischer Hydrierung oder der Trimethylsilylrest mittels Hydrolyse.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R6 keinen gegebenenfalls substituierten Phenylrest darstellt und keine Acyloxygruppe enthält: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R1 bis R5 wie eingangs definiert sind, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel V, in der mit Ausnahme eines gegebenenfalls substituierten Phenylrestes und eines durch eine Acyloxygruppe substituierten Pyridinrestes wie eingangs definiert ist und Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Athanol, Wasser/Athanol, Isopropanol, Butanol, Dioxan oder Xylol gegebenenfalls in Gegenwart von Kaliumjodid und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, z.B. eines Alkalicarbonats wie tFatriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triäthylamin, und je nach der Reaktionsfäiigkeit des Halogenids bei Temperaturen zwischen 20 und 160°C, vorzugsweise jedoch bei 80 - 1300C, durchgeführt. Enthält R6 keinen aktivierenden Carbalkoxyrest, so wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Kupferpulver oder wasserfreies Zinkchlorid, durchgeführt.
Bei der Durchführung des Verfahrens b kann es ferner von Vorteil sein, wenn reaktionsfähige Wasserstoffatome während der Umsetzung durch übliche Schutzreste, z.B. durch Benzyl- oder Trimethylsilylreste, geschützt sind. Diese Schutzreste lassen sich nach der Umsetzung wieder abspalten, z.B. der Benzylrest mittels katalytischer Hydrierung und der Trimethylsilylrest durch Hydrolyse.
Erhält man nach dem Verfahren a oder b ein cis/trans-Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel I, so kann dieses in die entsprechende cis- und trans-Verbindung beispielsweise mittels Säulenchromatographie aufgetrennt werden, und/oder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Reste R1 bis R3 Ae:;loxygruppen bedeuten und/oder R6 eine Acyloxy- und/oder Carbalkoxygruppe enthält, so können diese beispielsweise mittels Hydrolyse in die freien Hydroxy- bzw. Carboxylgruppen übergeführt werden, und/oder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, welche freie 6Xydroxygruppen enthält, so können diese gewünschtenfalls mit einem Acylierungsmittel wie einem entsprechenden Säureanhydrid oder -halogenid nachträglich acyliert oder mit einem Alkylierungsmittel wie einem Alkylhalogenid, Diazoalkan oder Dialkylsulfat nachträglich alkyliert werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre Salze irtit den entsprechenden physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen übergeführt werden.
Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure und als Basen Natriumhydroxid oder Kaliunhydroxid in Retracht.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel II läßt sich durch Cycloaddition eines Enamins der allgemeinen Formel VI, in der R5 und R6 wie eingangs definiert sind, mit einem Keten der allgemeinen Formel VII, in der R4 wie eingangs definiert ist, in einem Lösungsmittel wie Benzol und bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C und durch anschließende Hydrolyse einer gegebenenfalls erhaltenen 0-acylierten Verbindung herstellen (siehe Angew. Chemie, 74, 32 (1962); J. Org. Chem. 26, 4775 (1961) und ebenda 26, 4776 (1961)). Die hierbei-verwendeten Ketene der allgemeinen Formel VII erhält nan zweckmäßigerweise aus dem entsprechenden Säurehalogenid durch Umsetzung mit Triäthylamin (siehe Liebigs. Ann. Chem. 378, 261 (1911)).
Eine als Ausgangs stoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel IV erhält man durch Umsetzung eines entsprechenden substituierten Cyclobutanons mit einer entsprechenden Grig,nardverbindung und anschließende Abspaltung des Schutzrestes in 4-Stellung des Piperazinrestes, z.B. des Benzylrestes, in der erhaltenen Cyclobutanol-Verbindung beispielsweise mittels katalytischer Hydrierung.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine sedierende und muskelrelaxierende Wirkung.
Beispielslfeise wurden folgende Verbindungen A = trans 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1)-dihydrochlorid, B = trans 1-(} ydroxyphenyl)-2,2,4,4 tetramethyl-3-(4-phenylpiperazinyl)-cyclobutanol-(1), C = trans 1-( 4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4- (11-methoxyphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1), D = trans 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-(4-phenylpiperazinyl)-cyelobutanol-(1) und E = trans 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-hydroxyphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) auf ihre biologische Wirksamkeit untersucht: 1. Wirkung auf die Spontanmotilität von Mäusen: In Anlehnung an die Methode von Friedel, Sommer und Varadan (Arzneimittelforschung 9, 126 (1959)) erfolgte an SPF-NMRI-Mäusen eigener Zucht mit einem Körpergewicht zwischen 20 und 26 g die Prüfung der MotilitEtshemmung mit Hilfe iichtelektrischer Schranken. Hierbei wurde die Unterbrechung der Belichtung von im Boden eines trommelförmigen Käfigs von 25 cm Durchmesser gleichmaßig verteilten 10 Photowiderständen durch die darüberlaufenden Mäuse von Zählwerken registriert. Pro Käfig wurden 5 weibllche Mäuse eingesetzt, deren Aktivität nach Substanzapplikation gegenüber Kontrollen über verschiedene Zeiträume gemessen wurde. Aus der nach verschiedenen Dosen beobachtexten prozentualen Abnahme der Aktivitätswerte gegenüber den scheinbehandelten Kontrolltieren wurde zu den verschiedenen Zeiträumen durch graphische Extrapolation die Dosis ermittelt, die eine 50%ige Hemmung der Spontanmotilität (ED50) bewirkte: ED50 mg/kg p.o. nach Substanz 30 - 45 90 - 105 150 - 165 Minuten A 7,5 11 6 B )50 3 C 11 7,5 6 D 26 22 3 E 5 5 (2,5 2. Muskelrelaxierende und sedierende Wirkung bei Mäusen: Diese wurde nach der Methode von Young and Lewis (Science 105, 368 (1947)) an weiblichen NFiRI-Mäusen eigener Zucht mit einem Körpergewicht zwischen 20 und 26 g mittels sich langsam drehender um 300 gegen die Vertikale geneigter Drahtzylinder (Länge: 43 cm; Durchmesser: 22 cm; Maschenweite des Drahtgeflechtes: 0,6 cm) untersucht. Nach peroraler Applikation der zu prüfenden Substanz in 1%iger Tylosesuspension an Gruppen von 10.
Mäusen/Dosis wurde deren Haltefähigkeit in den langsam rotierenden Zylindern (2 Drehungen/Minute) gegenüber einer Kontrollgruppe geprüft. Es wurde die Dosis (ED50) graphisch ermittelt, bei welcher nach den~verschiedenen Zeiten 50 % der Tiere herausgefallen waren: ED50 wg/kg p.o. nach Substanz 30 - 60 90 - 120 210 - 240 270 - 300 Minuten A 5, 7, 8,5 8>5 7,5 B 26 11 6 5,5 C 20 16 34 15,5 D >40 32 16 14 E 10 13 9 3 3. Akute Toxizität: Die akute Toxizität wurde nach oraler Gabe an Gruppen von 10 Mäusen (GeschlechtsverhSltnis 1:1) eigener Zucht bestimmt. Die LD50 wurde durch graphische Extrapolation nach der Methode von Litchfield and Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. Therap. 96, 99 (1949)) aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb 14 Tagen verstarben, ermittelt: Substanz LD50 mg/kg p.o.
A 338 B 1340 C >6400 D 2900 E >3200 (0 von 10 Tieren gestorben) Zur pharmazeutischen Anwendung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt hierbei 0,5 - 5mg, vorzugsweise jedoch 1 - 2 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Sofern in den Beispielen nichts anderes erwähnt wurde, wurde immer die trans-Verbindung isoliert, wobei unter "trans" die Stellung des Piperazinringes zum Aromaten in 1-Position des Cyclobutanringes verstanden werden soll.
Beispiel 1 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Eine Lösung von 36,8 g (0,15 Mol) 4-Trimethylsilyloxy-brombenzol in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran wird langsam zu 3,64 g (0,15 Mol) Magnesiumspänen in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Nach Zugabe von etwa 1/3 des 4-Trimethylsilyloxy-brombenzols bringt man die Reaktion durch Erwärmen in Gegenwart eines Körnchens Jod in Gang, die Umsetzung wird unter Rückfluß zu Ende geführt. Zum fertigen Grignard-Reagens tropft man bei. Raumtemperatur eie Lösung von 14>4 g (0,05 Mol) 2,2,4,4-Tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanon (Schmelzpunkt: 126-127°C) in 40 ml absolutem Tetrahydorfuran und erhitzt anschließend zur Vervollständigung der Reaktion 3 Stunden unter Rückfluß. Nach Stehen über Nacht werden unter Eiskühlung 150 ml 6 n Salzsäure zugetropft, wobei das Hydrochlorid des gewünschten Produktes ausfällt. Der Niederschlag wird abfiltriert und in überschüssiger wässriger Sodalösung 2 Stunden gerührt. Man saugt ab, löst den Niederschlag in Essigester, wäscht die Essigesterlösung mit Sodalösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das Rohprodukt wird unter Verwendung von Aktivkohle je einmal aus wenig äthanol und aus Isopropancl umkristallisiert. Man erhält 8,2 g (43 7c der Theorie) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 214 - 2160C.
Nach Zugabe von überschüssiger 6 n Salzsäure zur heißen äthanolischen Lösung der Base kristallisiert beim Abkühlen das Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 1970C (Zers.).
Die Verbindungen der nachfolgenden Beispiele 1-69 wurden analog Beispiel 1 hergestellt: Beispiel 2 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit Brombenzol in Ather.
Ausbeute: 39 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1130C (aus Propanol).
Beispiel 3 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Benzyloxybrombenzol in Tetrahydrof'urarl.
Ausbeute: 16 % der Theorie, Schmelzpunkt: 125-1280C (aus Isopropanol) Beispiel 4 1-(3-Benzyloxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanol- (1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 3-Benzyloxybrombenzol in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: 108°C (aus Methanol) Beispiel 5 1-(4-Methoxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanol-(1) llergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Methoxybrombenzol in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 54 % der Theorie, Schmelzpunkt der trans-Verbindung: 159-1600C (aus Athanol); Ausbeute: 3 % der Theorie, Schmelzpunkt der cis-Verbindung: 145-146°C (aus Petroläther) Beispiel 6 1-(3-Methoxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanol- (1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanon dadurch Grignard-Reaktion mit 3-Methoxybrombenzol in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 40 % der Theorie, Schmelzpunkt der trans-Verbindung: 168-169 0C (Aus Isopropanol); Ausbeute: 3 % der Theorie, Schmelzpunkt der cis-Verbindung: 159°C (aus Petroläther) Beispiel 7 1-(2-Methoxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 2-Methoxybrombenzol in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 26 % der Theorie, Schmelzpunkt: 187-1880C (aus Essigester) Beispiel 8 1-(3,-4-Dimethoxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanol-tl) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 3,4-Dimethoxybrombenzol in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 29 % der Theorie, Schmelzpunkt: 188-1900C (aus Aceton).
Beispiel 9 1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-(4-phenylpiperazinl)-cyclobutanol-(l) Hergestellt aux 2,2,4,4-Tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 3,4-Methylendioxybrombenzol in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 26 % der Theorie, Schmelzpunkt: 172-174°C (aus Essigester) Beispiel 10 1-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanol-(1) Hergestellt aux 2,2,4,4-Tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 2,3,4-Trimethoxybrombenzol in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 14 % der Theorie, Schmelzpunkt der cis-Verbindung: 148-150°C (aus Essigester) Beispiel 11 1-(4-Methylphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanol- (1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Bromtoluol in äther Ausbeute: 37 % der Theorie, Schmelzpunkt: 84-87°C (aus Petrolä ther) Beispiel 12 1-(4-Fluorphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanol- (1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanon'durch Grignard-Reaktion mit 4-Fluorbrombenzol in Äther.
Ausbeute: 25 % der Theorie, Schmelzpunkt: 84-87°C (aus Petrolä ther) Beispiel 13 1-(4-Bromphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanol- (1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 1,4-Dibrombenzol in Äther.
Ausbeute: 21 % der Theorie, Schmelzpunkt: 119-112°C (aus Äthanol) Beispiel 14 1-(4-Trifluormethylphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanon durch Grignard-Reaktipn mit 4-Trifluormethylbrombenzol in Äther.
Ausbeute: 14 % der Theorie, Schmelzpunkt: 113°C (aus Methanol) Beispiel 15 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-methoxyphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-[4-(4-methoxyphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit Brombenzol in Äther.
Ausbeute: 19 % der Theorie, Schmelzpunkt 167-168 0C (aus Äthanol) Beispiel 16 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-L4-(2-methoxyphenyl)-pipera zinyl]-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit Brombenzol in Äther.
Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: 128-129°C (aus Petroläther) Beispiel 17 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-äthoxyphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-[4-(4-äthoxyphenyl)-piperazinyl7-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit Brombenzol in Äther.
Ausbeute: 37 % der Theorie, Schmelzpunkt: 154-155°C (aus Essigester) Beispiel 18 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-äthoxyphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanol- (1) Hergestellt aus 2>2>4 2,2,4,4-Tetramethyl-3-/)-(2-Sthoxyphenyl)-piperaziny -cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit Brombenzol in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 36 % der Theorie, Schmelzpunkt: 90°C (Zers.) (aus Methanol) Beispiel 19 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2,4-dimethoxyphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4j4-Tetramethyl-3-t4-(2,4-dimethoxyphenyl)-piperazinyl7-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit Brombenzol in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 61 % der Theorie, Schmelzpunkt: 154-155°C (aus Methanol) Beispiel 20 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-methylphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Hergestellt durch 2,2,4,4-Tetramethyl-3-[4-(2-methylphenyl)-piperazinyl/-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit Brombenzol in Äther.
Ausbeute: 17 % der Theorie, Schmelzpunkt: 124-125°C (aus Isopropanol) Beispiel 21 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2,6-dimethylphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-/4-(2,6-dimethylphenyl)-pi.perazinyl7-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit Brombenzol in Äther.
Ausbeute: 14 % der Theorie, Schmelzpunkt: 154-155 C (aus Äthanol) Beispiel 22 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-äthylphenyl)-piperazinyl]-clobutanol- ( 1) Hergestellt aus 2;2,4 ,4-Tetramethyl-3-[4-(2-äthylphenyl)-piperazinyl7-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit Brombenzol in äther.
Ausbeute 38 % der Theorie, Schmelzpunkt: 136 137 C (aus Äthanol).
Beispiel 23 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-fluorphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanol- (1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethy1-3-/4-(4-fluorphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit Brombenzol in Äther.
Ausbeute: 37 % der Theorie, Schmelzpunkt: 165-1660C (aus Essigester).
Beispiel 24 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-chlorphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-[4-(4-chlorphenyl)-piperazinyl-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit Brombenzol in Äther.
Ausbeute: 60 % der Theorie, Schmelzpunkt: 141-1420C (aus Isopropanol) Beispiel 25 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-/4-(4-bromphenyl)-piperazinyl7-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-[4-(4-bromphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit Brombenzol in Äther.
Ausbeute: 11 % der Theorie, Schmelzpunkt: 161 0C (aus Petroläther) Beispiel 26 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-bromphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanol- (1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3- L4 - ( 2-bromphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit Brombenzol in äther.
Ausbeute: 14 % der Theorie, Schmelzpunkt: 134-1350C (aus Äthanol) Beispiel 27 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazinyl2-eyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4,4-TetramethyS-3-/5-(3-trifluormethylphenyl)-piperaæinyl7-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit Brombenzol in Äther.
Ausbeute: 30 % der Theorie, Schmelzpunkt: 92-94°C (aus Isopropanol) Beispiel 28 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-methoxyphenyl)-piperazinyL7-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3- L)- ( 4-methoxyphenyl)-pipera zinyl]-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Trimethylsilyloxybrombenzol in Tetrahydrofuran und anschließender Hydrolyse.
Ausbeute: 25 % der Theorie, Schmelzpunkt: 200-2010C (aus Essigester/Petroläther) Beispiel 29 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Trimethylsilyloxybrombenzol in Tetrahydrofuran und anschließender Hydrolyse.
Ausbeute: 9 % der Theorie, Schmelzpunkt: 118-1190C (aus Tetrachlorkohlenstoff) Beispiel 30 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-äthoxyphenyl)-piperaziny-eyclobutanol- ( 1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3- 9 -(4-Sthoxyphenyl)-piperazinyl2-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Trimethylsilyloxybrombenzol in Tetrahydrofuran und anschließender Hydrolyse.
Ausbeute: 6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 165-1660C (aus Essigester).
Beispiel 31 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-benzyloxyphenyl)-piperazinyI/-cyclobutanol-( 1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3- L) - ( 4-benzyloxyphenyl)-piperazinyk7-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Trimethylsilyloxybrombenzol in Tetrahydrofuran und anschließender Hydrolyse.
Ausbeute: 54 % der Theorie, Schmelzpunkt: 194-195°C (aus Methanol) Beispiel 32 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)-piperazinyl7-eyclobutanol-(l) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3- 9 -(394-dimethoxyphenyl)-piperaziny]7-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Trimethylsilyloxybrombenzol in Tetrahydrofuran und anschließender Hydrolyse.
Ausbeute: 23 % der Theorie, Schmelzpunkt: 170-1720C (aus Chloroform/Petroläther) Beispiel 33 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2,4-dimethoxyphenyl)-piperaziny S -cyclobutanol-(1) Hergestellt durch 2,2,4,4-Tetramethyl-3-[4-(2,4-dimethoxyphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Trimethylsilyloxybrombenzol in Tetrahydrofuran und anschließender Hydrolyse.
Ausbeute: 15 % der Theorie, Schmelzpunkt: 166-1700C (aus Methanol) Beispiel 34 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-methylphenyl)-piperazinyl7-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4,4-T§tramethyl-3-t4-(2-methylphenyl)-piperazinyl/-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Trimethylsilyloxybrombenzol in Tetrahydrofuran und anschließender Hydrolyse.
Ausbeute: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt: 200-2020C (aus Benzoi) Beispiel 35 1- (4-Hydroxyphenyl )-2 4 ,4-tetramethyl-3-[4- ( 2-äthyYphenyl )-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-[3-(2-äthylphenyl)-piperazinyl]-çyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Trimethylsilyloxybrombenzol in Tetrahydrofuran und anschließender Hydrolyse.
Ausbeute: 57 % der Theorie, Schmelzpunkt: 214-2150C (aus Äthanol) Beispiel 36 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-fluorphenyl)-piperazinyl7-cyclobutanol- (1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-t4-(4-fluorphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Trimethylsilyloxybrombenzol in Tetrahydrofuran und anschließender Hydrolyse.
Ausbeute: 38 % der Theorie Schmelzpunkt: 192-193°C (aus Methanol) Beispiel 37 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-/4-(4-bromphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,494-Tetramethyl-3-/4-(4-bromphenyl)-piperazinyl7-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Trimethylsilyloxybrombenzol in Tetrahydrofuran und anschließender Hydrolyse.
Ausbeute: 9 % der Theorie, Schmelzpunkt: 200-201°C (aus Mothanol) Beispiel 38 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-bromphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4, 4-Tetramethyl- 3- L?j ( 2-bromphenyl )-piperazinyll-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Trimethylsilyloxybrombenzol in Tetrahydrofuran und anschließender Hydrolyse.
Ausbeute: 34 % der Theorie, Schmelzpunkt: 215-2160C (aus Methanol) Beispiel 39 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(3,4-dichlorphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-[4-(3,4-dichlorphenyl)-piperazinyl7-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Trimethylsilyloxybrombenzol in Tetrahydrofuran und anschließender Hydrolyse.
Ausbeute: 15 % der Theorie, Schmelzpunkt: 213-215°C (aus Essigester) Beispiel 40 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-trifluormethylphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-l4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazinyl7-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Trimethylsilyloxybrombenzol in Tetrahydrofuran und anschließender Hydrolyse.
Ausbeute: 25 % der Theorie, Schmelzpunkt: 197-1980C (aus Isopropanol) Beispiel 41 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-methylmercaptophenyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-/9-(4-methylmercaptophenyl)-piperazinyl7-eyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Trimethylsilyloxybrombenzol in Tetrahydrofuran und anschließender Hydrolyse.
Ausbeute: 46 % der Theorie, Schmelzpunkt: 189-192 0C (aus Isopropanol) Beispiel 42 1-(4-Methoxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-methoxyphenyl)-piperazinyl2-cyclobutanol- (1) Hergestellt aus 2>2>4 2,2,4,4-Tetramethyl-3-/c (4-mehoxyphenyl)-piprrazinyl/-cyelobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Methoxybrombenzol in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 61 % der Theorie, Schmelzpunkt der'trans-Veibindung: 149-1500C (aus Essigester); Ausbeute: 3 % der Theorie, Schmelzpunkt der cis-Verbindung: 183-185°C (aus Äthanol) Beispiel 43 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-methoxyphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-/4-(4-methoxyphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 3,4-Dimethoxybrombenzol in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 35 % der Theorie, Schmelzpunkt: 184-185-0C (aus Essigester) Beispiel 44 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-methoxyphenyl)-piLperazinyl7-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl -/?l-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 3,4-Dimethoxybrombenzol in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt: 151-153°C (aus Methanol) Beispiel 45 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-fluorphenyl)-piperaziny -cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-t4-(4-fluorphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 3,4-Dimethoxybrc)mbenzol in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 18 Z der Theorie, Schmelzpunkt: 181-1820C (aus Essigester) Beispiel 46 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2-dimethyl-3-[4-phenyl-piperazinyl]-cyclobutanol- (1) Hergestellt aus 2,2-Dimethyl-3-[4-phenyl-piperazinyl]-cyclo butanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Trimethylsilyloxybrombenzol in Tetrahydrofuran und anschließender Hydrolyse.
Ausbeute: 9 % der Theorie, Schmelzpunkt der trans-Verbindung: 198-2000C (aus Isopropanol); Ausbeute: 10 % der Theorie,Schmelzpunkt der cis-Verbindung: 151-153°C (aus Essigester) Beispiel 47 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[3-methyl-4-phenyl-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-[3-methyl-4-phenyl-piperazinyl7-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Trimethylsilyloxybrombenzol in Tetrahydrofuran und anschließender Hydrolyse.
Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: 153-15'i0C (aus Äthanol) Beispiel 48 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(l) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-/4-(2-pyridyl)-piperazinyl/-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit Brombenzol in Äther.
Ausbeute: 19 % der Theorie, Schmelzpunkt: 135-1360C (aus Benzol) Beispiel 49 1-(4-Methoxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperaziny.l?-cyclobutanol- (1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Methoxybrombenzol in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 19 % der Theorie, Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 138-1400C (Zers.).
Beispiel 50 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl/-cyclobutanol- ( 1 ) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 3,4-Dimethoxybrombenzol in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 30 % der Theorie, Schmelzpunkt: 201-2030C (aus Chloroform/Äther) Beispiel 51 1-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperaziny47-cyclotutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4,4 Tetramethyl-3- 9 -(2-pyridyl)-piperazinyl/-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 2,3,4-Trimethoxybrombenzol in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 23 % der Theorie, Schmelzpunkt des cis/trans-Gemisches; 135-136°C (aus Äthanol).
Beispiel 52 1-(4-Methylphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyV-cyclobutanol- (1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Bromtoluol in Äther.
Ausbeute: 23 % der Theorie, Schmelzpunkt: 140-1420C (aus Äthanol) Beispiel 53 1-(4-Fluorphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethl-3-/4-(2-pyridyl)-piperazinyl7-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Fluorbrombenzol in Äther.
Ausbeute: 31 % der Theorie, Schmelzpunkt: 150-152°C (aus Methanoi) Beispiel 54 1-(4-Bromphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol- (1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 1,4-Dibrombenzol in äther, Ausbeute: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 242-2440C (Zers.') Beispiel 55 1-(4-Trifluormethylphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl-cyclobutanol-(l) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-L4-(2-pyridyl)-piperazinylt7-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Trifluormethylbrombenzol in Äther.
Ausbeute: 21 % der Theorie, Schmelzpunkt: 123-124°C (aus Petroläther) Beispiel 56 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(3-methyl-2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol- (1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3--/4-(3--methyl-2-pyridyl)-piperazinyl7-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit Brombenzol in Äther.
Ausbeute: 39 % der Theorie, Schmelzpunkt: 175-1770C (aus Aoeton) Beispiel 57 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(3-methyl-2-pyridyl)-piperazinyl-7-cyclobutanol- (1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-£4-(3-methyl-2^pyridyl)-piperazinyl/-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Trimethylsilyloxybrombenzol in Tetrahydrofuran und anschließender Hydrolyse.
Ausbeute: 4-5 % der Theorie, Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 1620C Beispiel 58 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-methyl-2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol- (1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-E4-(4-methyl-2-pyridyl)-piperazinyl7-'cyciobutanon durch Grignard-Reaktion mit Brombenzol in Äther.
Ausbeute: 14 % der Theorie, Schmelzpunkt: 124-1260C (Zers.) (aus Essigester) Beispiel 59 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-methyl-2-pyridyl)-piperazinyl7-cyclobutanol- (1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-[4-(4-methyl-2-pyridyl)-piperazinyl/-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Trimethylsilyloxybrombenzol in Tetrahydrofuran und anschließende Hydrolyse, Ausbeute: 32 % der Theorie, Schmelzpunkt: 202-2030C (aus Essigester) Beispiel 60 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(6-methyl-2-pyridyl)-piperazinyli-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-t4-(6-methyl-2-pyridyl)-piperazinyl/-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit Brombenzol in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 57 % der Theorie, Schmelzpunkt: 126-128°C (aus Isopropanol) Beispiel 61 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(6-methyl-2-pyridyl)-piperaziny-cyclobutanol- ( 1 ) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-[4-(6-methyl-2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Trimethylsilyloxybrombenzol in Tetrahydrofuran und anschließender Hydrolyse.
Ausbeute: 61 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2010C (aus Aceton) Beispiel 62 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(5-brom-2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol- (1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-/4-(5-brom-2^pyridyl)-piperazinyl?-cyciobutanon durch Grignard-Reaktion mit Brombenzol in Äther.
Ausbeute: 35 % der Theorie, Schmelzpunkt: 159-1600C (aus Essigester).
Beispiel 63 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(5-brom-2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-/4-(5-brom-2"pyridyl)-piperazinyl?-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Trimethylsilyloxybrombenzol in-. Tetrahydrofuran und anschließender Hydrolyse.
Ausbeute: 4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1930C (Zers.) (aus Essigester) Beispiel 64 1-Phenyl-2,2-dimethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2-Dimethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit Brombenzol in Äther.
Ausbeute: 19 % der Theorie, Schmelzpunkt: 181-1830C (aus Chlorof cr,m/Methanol) Beispiel 65 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2-dimethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2-Dimethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclo butanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Trimethylsilyloxybrombenzol in Tetrahydrofuran und anschließender Hydrolyse.
Ausbeute: 21 % der Theorie, Schmelzpunkt: 186-1870C (aus Äthanol) Beispiel 66 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[2-methyl-4-(2-pyridyl)-piperaziny S -cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2>2>4 2,2,4X4-Tetramethyl-3-/2-methyl-4-(2-pyridyl)-piperaziny)J-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit Brombenzol in Äther.
Ausbeute: 11 % der Theorie, Schmelzpunkt: 158-159°C (aus Äthanol) Beispiel 67 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[2-methyl-4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,.2,4,4-Tetramethyl-3-/2-methyl-4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Trimethylsilyloxybrombenzol in Tetrahydrofuran und anschließender Hydroylse.
Ausbeute: 11 % der Theorie, Schmelzpunkt: 181-1830C (aus Essigester) Beispiel 68 1-(4-Isopropoxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-phenyl-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Isopropoxybrombenzol in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 42. % der Theorie, Schmelzpunkt: 131-132°C (aus Methanol) Beispiel 69 1-(4-Isopropoxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-/4-(2-pyridyl)-piperazinyi7-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Isopropoxybrombenzol in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 62 % der Theorie, Schmelzpunkt: 107-108 0C (aus Isopropanol) Beispiel 70 1-Phenyl-2,2-dimethyl-4,4-diäthyl-3-[4-phenyl-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Zu 0,84 g (0,12 Mol) feingeschnittenem Lithium in 50 ml absolutem Äther werden 360 g Brombenzol gegeben. Man erwärmt bis die Reaktion in Gang, kommt, tropft unter Rühren weitere 6,5 g Brombenzol in 50 ml absolutem Äther zu (insgesamt 9>5 g = o,o6 Mol Brombenzol) und erhitzt 3 Stunden zum Sieden. Bei Raumtemperatur wird eine Lösung von 6,3 g (0,02 Mol) 2,2-Dimethyl-4,4-diäthyl-3-[4-phenylpiperazinyl]-cyclobutanon (Schmelzpunkt: 67-690C) in 50 ml absolutem Äther zugetropft. Man erwärmt das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluß, gibt dann unter Eiskühlung 50 ml 6 n Salzsäure und 200 ml Wasser zu und trennt die Phasen im Scheidetrichter. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und 3 x mit Essigester extrahiert, Nach Trocknen über Natriumsulfat engt man die Essigesterlösung. im Vakuum ein. Der Rückstand wird 2 x aus Petroläther unkristallisiert. Es werden, 3,5 g (44 % der Theorie) eines cis/trans-Gemisches von 1-Phenyl-2,2-dimethyl-4,4-diäthyl-3-(4-phenyl-.piperazinyl)-cyclobutanol-(1) vom Schmelzpunkt 100-102 0C erhalten.
Beispiel 71 1-(2,4,6-Trimethylphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanol-(1) Hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyclobutanon durch Umsetzung mit 2,4,6-Trimethylbrombenzol und Lithium analog Beispiel 70.
Ausbeute: 30 % der Theorie, Schmelzpunkt: 152-1530C (aus Isopropanol) Beispiel 72 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-hydroxyphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) 6,0 g (0,013 Mol) 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-/)-(4-benzyloxyphenyl)-piperazinyl/-cyclobutanol werden in 80 ml Eisessig bei 500C und 50 atm. über 1 g 10%iger Palladium-Kohle'innerhalb von 4 Stunden hydriert. Man filtriert den Katalysator ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein, gibt den Rückstand in verdünnte Sodalösung und extrahiert mit Essigester. Das aus der Essigesterlösung gewonnene Rohprodukt wird 2 x aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2,7 g (54 % der Theorie) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 191-193°C.
Beispiel 73 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-hydroxyphenyl)-piperazinyl7-cyclobutanol-(1) Analog Beispiel 72 durch Hydrierung von 1-<4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-benzyloxyphenyl)-piperazinyl]-cyclobutar.ol-(1) in Eisessig über Palladium-Kohle bei 500C.
Ausbeute: 33 der Theorie Schmelzpunkt: 217-2200C (aus Methanol) Beispiel 74 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-phenyl-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Analog Beispiel 72 durch hydrierung von 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2,2-4,4-tetramethyl-3-[4-phenyl-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) in Äthanol über Palladium-Kohle bei Raumtemperatur. Reinigung durch Säulenchromatographie.
Ausbeute: 57 % der Theorie, Schmelzpunkt: 198-200°C (aus Benzol) Beispiel 75 1-(3-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-phenyl-piperazinyl]-cyclobutanol- (1) Analog Beispiel 72 durch Hydrierung von 1-(3-Benzyloxyphenyl)-2,2-4,4-tetramethyl-3-[4-phenyl-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) in Äthanol über Palladium-Kohle bei 50 C. Reinigungtdurch Säulenchromatographie.
Ausbeute: 39 % der Theorie, Schmelzpunkt: 210-21;10C (aus Methanol).
Beispiel 76 1-(4-Acetoxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-phenyl-piperazinyl]-cyclobutanol- (1) Eine Lösung von 6,5 g (0,064 Mol) Acetanhydrid in 50 ml Pyridin wird unter Rühren bei OOC zu 6,0 g (0,016 Mol) 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,254,4-tetramethyl-3-/4-phenyl-piperazinyl/-cyclobutanol-(1) in 50 ml Pyridin getropft. Man läßt über- Nacht bei 5 0C stehen, gießt das Reaktionsgemisch auf Eiswasser und extrahiert mit Chloroform.
Die Chloroform-Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester werden 4,5 g (68 % der Theorie) des Produktes vom Schmelzpunkt 196-199 0C erhalten.
Beispiel 77 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-acetoxyphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Analog Beispiel 76 durch Acetylierung von 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-hydroxyphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) mit Acetanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 72 % der Theorie, Schmelzpunkt: 143-1450C (aus Methanol) Beispiel 78 1-(4-Benzoyloxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-fluorphenyl)-piperazinyl/-cyclobutanol- (1i Ein Gemisch aus 3,5 g (0,009 Mol) 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-fluorphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1), 2,8 g (0,020 Mol) Benzoylchlorid, 2,8 g (0,020 Mol) Kaliumcarbonat und 40 ml absolutem Dioxan wird 4 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen filtriert man den Niederschlag ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol und aus Äthanol um.
Ausbeute: 1,9 g (42 % der Theorie), Schmelzpunkt: 185-1870C Beispiel 79 1-(4-BenzOylOxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-/)-(2-pyridyl)-piperazinyl7-cyclobutanol- (1) Analog Beispiel 78 durch Umsetzung von 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-E4-(2-pyridyl)-piperazinyl-cyclobutanol-(1) mit Benzoylchlorid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in siedendem Dioxan.
Ausbeute: 51 a der Theorie, Schmelzpunkt: 180-1820C (aus Essigester) Beispiel 80 1-(4-Isobutyryloxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-äthylphenyl)-piperazinyi-cvclobutanol-(1) Analog Beispiel 78 durch Umsetzung von 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-äthylphenyl)-piperazinyl]-cyclobuta nol-(1) mit Isobutyrylchlorid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in siedendem Aceton.
Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 130-1330C (aus Methanol) Beispiel 81 1-(4-Isobutyryloxyphenyl)-2,2,4,4-tetràmethyl-3-/4-(2-pyridyl)-piperazinyl7-cyclobutanol-(l) Analog Beispiel 78 durch Umsetzung von 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) mit Isobutyrylchlorid in Gegenwart von Kaliumcarbonat, in siedendem Aceton.
Ausbeute: 54 % der Theorie, Schmelzpunkt: 133-135°C (aus Aceton) Beispiel 82 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-benzoyloxyphenyl)-piperazinyi7-cyclobutanol- (1) Analog Beispiel 78 durch Umsetzung von 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-hydroxyphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) mit Benzoylchlorid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in siedendem Dioxan.
Ausbeute: 8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 197-1980C: (aus Methanol).
Beispiel 83 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-isobutyryloxyphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Analog Beispiel t8 durch Umsetzung von 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3- o-(4-hydroxyphenyl)-piperazinyl7-cyclobutanol-(1) mit Isobutyrylchlorid in Gegenwart von Triäthylamin in Äther bei 2O0C.
Ausbeute: 47 % der Theorie, Schmelzpunkt: 148-149 0C (aus Petroläther).
Beispiel 84 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(3-acetoxy-2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Analog Beispiel 76 durch Acetylierung von 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(3-hydroxy-2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) mit Acetanhydrid in Pyridin.
Ausbeute: 47 % der Theorie, Schmelzpunkt: 165-166°C (aus Äthanol).
Beispiel 85 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl/-cyclobutanol- (1) Analog Beispiel 1 hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Trimethylsilyloxybrombenzol in Tetrahydrofuran und anschließender Hydrolyse. Die cis-Verbindung wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Benzol:Aceton = 85 : 15) vom Uberwiegend entstandenen trans-Derivat abgetrennt.
Ausbeute: 2 S der Theorie, Schmelzpunkt der cis-Verbindung: 203-205°C (aus Isopropanol), Beispiel 86 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(3-benzyloxy-2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Analog Beispiel 1 hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-[4-(3-benzyloxy-2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit Brombenzol in Äther.
Ausbeute: 53 % der Theorie; Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 163-168°C.
Beispiel 87 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(3-benzyloxy-2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Analog Beispiel 1 hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-t)-(3-benzyloxy-2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Trimethylsilyloxybrombenzol in Tetrahydrofuran und anschließender Hydrolyse.
Ausbeute: 26 % der Theorie, Schmelzpunkt: 195-196°C (aus Isopropanol).
Beispiel 88 1-(4-Isopropylphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-(4-phenyl-piperazinyl)-cyciobutanol- () Analog Beispiel l hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-(4-phenylpiperazinyl)-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4--Isopropylbrombenzol in Tetrahydrofuran.
Ausbeute:, 16 % der Theorie, Schmelzpunkt: 121-123°C (aus Essigester).
Beispiel 89 1-(4-Isopropylphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl7-cyclobutanol-(1) Analog Beispiel 1 hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-/)-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Isopropyl-brombenzol in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt: 118-1200C (aus Petroläther).
Beispiel 90 1-(4-Chlorphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-pipera zinyl )7-cyclobutanol- (1) Analog Beispiel 1 hergestellt aus 2,2,4,4-Tetramethyl-3-/4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanon durch Grignard-Reaktion mit 4-Chlorbrombenzol in Äther.
Ausbeute: 25 % der Theorie, Schmelzpunkt: 151-1520C (aus Äthanol).
Beispiel 91 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-5-/4-(3-hydroxy-2-pyridyl)-piperazinyl2-cyclobutandl- (1) Analog Beispiel 72 durch Hydrierung von 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(3-benzyloxy-2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) in Methanol/Wasser (9/1) über Palladium-Kohle bei Raumtemperatur.
Reinigung durch Säulenchromatographie.
Ausbeute: 43 % der Theorie, Schmelzpunkt: 196-1970C.
Beispiel 92 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(3-hydroxy-2-pyridyl)-piperazinyl7-cyclobutanol-(1) Analog Beispiel 72 durch Hydrierung von 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2, 4,4-tetramethyl-3-[4-(3-benzyloxy-2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) in Methanol/Wasser (9/1) über Palladium-Kohle bei Raumtemperatur. Reinigung durch Säulenchromatographie.
Ausbeute: 43 oder Theorie, Schmelzpunkt: 218-2200C.
Beispiel 93 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(4-isopropoxyphenyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Ein Gemisch aus 1,0 g (2,6 mMol) 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-L4-(4-hydroxyphenyl)-piperaziny17-eyclobutanol-(1), 0,4 g (3,0 mMol) Isopropylbromid, 0,4 g (2,6 mMol) Kaliumcarbonat und 100 ml Äthanol wird unter Rühren 16 Stunden zum Sie, den erhitzt. Man filtriert den Niederschlag ab, engt das Filtrat im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Äther auf und extrahiert 3 x mit 2n Natronlauge und 1 x mit Wasser. Aus der organischen Phase wird nach Trocknen und Eindampfen das Rohprodukt isoliert. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man 0,6 g (55 % der Theorie) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 105-106°C.
Beispiel 94 1-(4-Äthoxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Zu 1,0 g (2,6 mMol) 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) in 1,5 ml lO%iger Natronlauge werden bei 5°C langsam 0,4 g (2,6 mMol) Diäthylsulfat gegeben. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und erwärmt dann 3 Stunden auf 800C, Das Reaktionsgemisch wird 2 x mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wäscht man mit verdünnter Natronlauge, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Eindampfrückstand kristallisiert beim Anreiben mit Petroläther. Es werden 0,1 g (9% der Theorie) des Produktes vom Schmelzpunkt 114-115°C erhalten.
Beispiel 95 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-t4-(3-methoxy-2-pyridyl)-piperazinyl7-cyclobutanol- (1) Zur Lösung von 1,1 g (0,026 Mol) Diazomethan in 60 ml Äther (hergestellt aus Nitrosomethylharnstoff und Kaliumhydroxid) gibt man bei 0°C 1,5 g (0,004 Mol) 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(3-hydroxy-2-pyridyl)-piperazinyl?-cyclobutanol-(1), gelöst in 25 ml Xthanol. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen, rührt noch 2 Stunden und vernichtet dann das überschüssige Diazomethan durch Zugabe von Eisessig. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in 2n Salzsäure, extrahiert mit Äther, stellt die wässrige Phase mit verdünnter Natronlauge alkalisch und isoliert das Produkt durch 3-maliges Extrahieren mit Äther. Das aus der Ätherlösung erhaltene Rohprodukt wird in Essigester gelöst und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure in das Dihydrochlorid übergeführt. Die Filtration liefert 1,2 g (65 7 der Theorie) Kristalle vom Schmelzpunkt 2380c (Zers.).
Beispiel 96 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(3-carbäthoxy-2-pyridyl)-piperaziny-cyclobutanol- (1) 1,0 g (3,5 itol) 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-piperazinyl-cyclobutanol-(1) (Schmelzpunkt: 172-1740C) und 0,8 g (3,5 mMol) 2-Brompyridin -3-carbonsäureäthylester werden in 10 ml absolutem Xylol 17 Stunden auf 1000C erhitzt. Man gibt zum Reaktionsgemisch 30 ml Essigester, wäscht 3 x mit verdünnter Sodalösung, trennt die organische Phase im Scheidetrichter ab, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Benzol/Aceton = 9/1) isoliert und aus-Aceton'umkristallisiert. Man erhält 0,6 g (40 % der Theorie) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 171-172°C.
Beispiel 97 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(3-carbomethoxy-2-pyridyl)-pi peraziny 17- cyclobutanol-(1) Analog Beispiel 96 durch Umsetzung von 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-piperazinyl-cyclobutanol-(1) mit 2-Brom-pyridin-3-carbonsäuremethylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Xylol bei 100°C.
Ausbeute: 18 % der Theorie, Schmelzpunkt: 181-1820C (aus Methanol).
Beispiel 98 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-t4-(3-carbäthoxy-2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Analog Beispiel 96 durch Umsetzung von 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4, 4-tetramethyl-3-piperazinyl-cyclobutanol-(1) (Rohprodukt: Schmelzpunkt 208-209 C (Zers.)) mit 2-Brom-pyridin-3-carbonsäureäthylester in Gegenwart von Triäthylamin in siedendem Äthanol (99%ig). Isolierung durch Säulenchromatographie an Kieselgel.
Ausbeute:~ 25 % der Theorie, Schmelzpunkt: 162-163°C (aus Äther/ PetrolSther) Beispiel 99 1-(4-Hydroxyphenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(3-carbomethoxy-2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Analog Beispiel 96 durch Umsetzung von 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4, 4-tetramethyl-3-piperazinyl-cyclobutanol-(1) mit 2-Brom-pyridin-3-carbonsäuremethylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Xylol bei 1000C.
Ausbeute: 13 % der, Theorie; Schmelzpunkt: 165-1660C (aus Benzol).
Beispiel 100 l-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-Z4-(3-carboxy-2-pyridyl)-piperazinyl2-cyclobutanol- (1) Analog Beispiel 96 durch Umsetzung von 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-piperazinyl-cyclobutanol-(1) mit 2-Brom-pyridin-3-carbon-Bäure in Gegenwart von Kaliunjodid und Kupferpulver in Xylol bei 120°C.
Ausbeute: 22 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2100C (Zers.).
Beispiel 101 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1) Analog Beispiel 96 durch Umsetzung von 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-piperazinyl-cyclobutanol-(1) mit 2-Jodpyridin in Gegenwart von wasserfreiem Zinkchlorid in Xylol bei 1300C. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel.
Ausbeute: 12 % der Theorie, Schmelzpunkt: 134-136°C.
Beispiel 102 1-Phenyl-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(3-carboxy-2-pyridyl)-pipera ziny1/-cyclobutanol- (1) Ein Gemisch aus 440 mg (1 mMol) 1-Phenyl-2',2,4,4-tetramethyl-3-[4-(3-carbäthoxy-2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1), 5 ml In Natronlauge (5 mMol Natronlauge) und 10 ml Äthanol wird 20 Minuten au-f 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen bringt man durch Zugabe von ca. 0,4 ml Eisessig auf pH 5-6 und engt im Vakuum auf, ein Volumen von etwa 5 ml ein. Das Produkt fällt aus und wird abfiltriert. Man erhält 250 mg (61 % der Theorie) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 2100C (Zers.).
Beispiel 103 Tabletten zu 2 mg trans 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1)-dihydrochlorid Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz I 2,0 mg Maisstärke II 65,0 mg Milchzucker III 48,0 mg Lösliche Stärke IV 4,0 mg Magnesiumstearat V 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: I - III mischen und mit-wässriger Lösung aus'IV gleichmäßig befeuchten. Granulation: Feucht 1,5 mm, Trocken 1,0 mm. V zumischen.
Auf 7 mm flach mit Facette verpressen.
Beispiel 104 Dragees zu 1 mg trans 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1)-dihydrochlorid Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz I 1,0 mg Kartoffelstärke ii 25,0 mg Milchzucker III 20,5 mg Polyvinylpyrrolidon IV 3,0 mg Magnesiumstearat V 0,5 mg 50,0 mg Herstellungsverfahren: I - III mischen) mit wäßriger Lösung aus IV gleichmäßig befeuchten.
Feuchtsiebung: 1 mm, Trockensiebung: 0,75 mm, Trocknung bei 500C.
Dem Granulat V beimischen. Verpressung 5 mm #, 3,75 mm Wölbungsradius.
Dragierung: Übliche Zuckerdragierung auf 80 mg.
Beispiel 105 Suppositorien zu 2 mg trans 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1)-dihydrochlorid Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 2,0 mg Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol H 19 und Witepsol W 45) 1 698,0 mg 1 700,0 mg Herstellungsverfahren: Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Bei 38°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 35°C abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel 106 Ampullen zu 1 mg trans-1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-L4-( 2-pyridyl)-piperazinyl/-cyclobutanol-(1)-dihydrochlorid Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 1,0 mg Sorbit 50,0 mg Dest.- Wasser ad 1,0 ml Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz und Sorbit werden in dest. Wasser gelöst, dann wird auf das angegebene Volumen aufgefüllt und sterilfiltriert.
Abfüllung: in braune 1 ml-Ampullen Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.
Beispiel 107 Lösung mit 1 mg trans 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-[4-(2-pyridyl)-piperazinyl]-cyclobutanol-(1)-dihydrochlorid pro- 5 ml Zusammensetzung: 100 ml Lösung enthalten: Wirksubstanz 0,02 g Carboxymethylcellulose 0,1 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g Rohrzucker 10,0 g Glycerin 5,0 g Sorbitlösung 70%ig 20,0 g Aroma 0,3 g Wasser dest. ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: Dest. Wasser wird auf 700C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und gelöst.
Anschließend wird unter Rühren der Zucker, die Sorbitlösung und das Aroma zugegeben und gelöst und die Lösung faserfrei filtriert.
5 ml Lösung enthalten 1 mg trans 1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-/4-(2-pyridyl)-piperazinyl/-cyclobutanol- (1) -dihydrochlorid

Claims

P a t en t a n s p r ü c h e (1.) Neue Cyclobutanderivate der allgemeinen Formel I, in der R1 bis R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Hydroxy-, Trifluormethyl-j Benzol oxy-, Acyloxygruppen, Alkylreste mit 1-3 Kohienstoffatomen, Alkoxyreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder 2 der Reste R1 bis R3 zusammen eine Methylendioxygruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R6 einen Phenylrest, welcher durch Halogenatome, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Benzyloxy-, Acyloxygruppen, Alkylreste mit 1 bis 3 .Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkylthioreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein n kann, oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Benzyloxy-, Acyloxy-, Carboxygruppe, einen Carbalkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituierten Pyridyl-(2)-Rest bedeuten, und deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen.
2. Neue trans-Cyclobutanderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen.
3. Neue trans-Cyclobutanderivate der obigen allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Hydroxy- oder Methoxygruppen, R4 eine Methylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom und R6 einen gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituierten Phenylrest oder den Pyridyl-(2)-Rest bedeuten, und deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen.
4. trans-1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-J4-(2-pyridyl)-piperazinyl7-cyclobutanol-(1) und dessen Säureadditionssalze.
5. trans-1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-(4-phenylpiperazinyl)-cyclobutanol-(1) und dessen Säureadditionssalze.
6. trans-1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-/)-(4-methoxyphenyl)-piperazinyl?-cyclobutanol-(1) und dessen SSureadditionssalze.
7. trans-1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-5-(4-phenylpiperazinyl)-cyclobutanol-(1) und dessen Säureadditionssalze.
8. trans-1-(4-Hydroxyphenyl)-2,2,4,4-tetramethyl-3-/4-(4-hydroxyphenyl)-piperazinyl7-cyclobutanol-(1) und dessen Såureadditiorssalze.
9. Arzneimittel) enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I neben gegebenenfàlls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder VerdUnnungsmitteln.
10. Verfahren zur Herstellung, von neuen Cyclobutanderivaten der allgemeinen Formel I, 1> in der R1 bis R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Benzyloxy-, Acyloxygruppen, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffåtomen, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder 2 der Reste Rr bis R3 zusammen eine Methylendioxygruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R6 einen Phenylrest, welcher durch Halogenatome, Trifluormethyl-Hydroxy-, Benzyloxy-, Acyloxygruppen, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkylthioreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Benzyloxy-, Acyloxy-, Carboxygruppe, einen Carbalkoxyrest mit 1 bis 3~Kohlenstoffatomen, Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Pyridyl-(2)-Rest bedeuten sowie von deren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen, dadurch gekennzeichnet, daß a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Reste R1 bis R3 keine Acyloxygruppe bedeuten und der Rest R6 keine Acyloxy- und Carbalkoxygruppe enthält, eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R4, R5 und R6 mit Ausnahme der Acyloxy- und Carbalkoxygruppen enthaltenden Reste wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R1' bis RD' Wasserstoffatome, Halogenatome, durch einen Schutzrest geschützte Hydroxylgruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder 2 der Reste R1 bis R3 zusammen eineMethylendioxygruppe und M ein Alkalimetall wie Lithium oder einen Magnesiumhalogenidrest darstellt, umgesetzt wird und anschließend ein gegebenenfalls verwendeter Schutzrest für eine Hydroxygruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel III wieder abgespalten wird oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R6 keinen gegebenenfalls substituierten Phenylrest darstellt und keine Acyloxygruppen enthält, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R1 bis R5 wie eingangs definiert sind, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel V, R6 Hal (V) in der R6 mit Ausnahme eines gegebenenfalls subsitutierten Phenylrestes und eines durch eine Acyloxygruppe substituierten Pyridinrestes wie eingangs definiert ist und Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, umgesetzt wird und anschließend ein gegebenenfalls verwendeter Schutzrest für reaktionsfähige Wasserstoffatome abgespalten wird und, falls nach den Verfahren a und b ein cis/trans-Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, dieses gewüns,ch,tenfalls anschließend in die entsprechende cis- und trans-Verbindung aufgetrennt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Reste W1 bis R3 Acyloxygruppen.bedeuten und/oder der Rest R6 eine Acyloxy-und/oder Carbalkoxygruppe enthält, diese gewünschtenfalls anschließend in die entsprechende Verbindung mit 'freien Hydroxy-bzw. Carboxylgruppen übergeführt wird und/oder eine Verbindung, der allgemeinen Formel I, welche freie Hydroxygruppen enthält, gewünschtenfalls anschließend acyliert oder alkyliert wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen in ihre Salze übergeführt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
12. Verfahren gemäß Anspruch 10a und 11, dadurch gekennseichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -20 und 1POOC und unter Schutzgas durchgeführt wird.
13. Verfahren gemäß Anspruch lOa, 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß ein verwendeter Schutzrest für eine Hydroxygruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel III beispielsweise mittels katalytischer Hydrierung oder mittels Hydrolyse abgespalten wird.
14. Verfahren gemäß Anspruch lOb und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Base und bei Temperaturen zwischen 20 und 160°C durchgeführt wird.
15. Verfahren gemäß Anspruch lOb, 11 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzreste für reaktionsfähige Wasserstoffatome beispielsweise mittels katalytischer Hydrierung oder mittels Hydrolyse nach der Umsetzung abgespalten werden.
16. Verfahren gemäß Anspruch lOb, 11, 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators wie Kupferpulver oder wasserfreiem Zinkchlorid durchgeführt wird.