DE2255079A1

DE2255079A1 - Nitroimidazolylpyrimidine

Info

Publication number: DE2255079A1
Application number: DE19722255079
Authority: DE
Inventors: Hans-Joachim Dr Kessler; Clemens Dr Rufer; Eberhard Dr Schroeder
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1972-11-07
Filing date: 1972-11-07
Publication date: 1974-05-16

Description

Nitroimidazolylyrimidine Im Hauptpatent .................. (Patentanmeldung P 22 08 518*3)werden Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel vorgeschlagen: worin x einen Alkylrest mit 1 - 4 C-Atomen, R1 und R2 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 - 4 C-Atomen und R3 ein Wasserstoffatom oder im Falle, daß R1 und R2 Wasserstoffatome sind, einen Hydroxyalkoxyrest mit 2 - 4 C-Atomen, der durch Alkancarbonsäuren mit 1 - 4 C-Atomen verestert sein kann, darstellen, und ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
Diese Verbindungen sind wirksam gegen Trichomonaden.
In Weiterentwicklung der obengenannten Erfindung wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 und R2 außer der oben angegebenen Bedeutung eine Phenylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder einen monocyclischen heterocyclischen Rest darstellen oder R3 außer der oben erwähnten Bedeutung eine Alicylgruppe, eine Oxoalkylgruppe oder für den Fall, daß R1 oder R2 einen Phenylrest bedeuten, eine Alkylengruppe darstellt, die mit der 2-Position des Phenylringes verknüpft ist, ebenfalls eine gute Wirkung gegen Protozoen und Bakterien aufweisen.
Die Erfindung betrifft also Verbindungen der allgemeinen Formel I, des Hauptpatentes ...................... (Patentanmeldung P 22 08 518.3) sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren worin X die im Hauptpatent angegebene Bedeutung hat und R'1 und R'2 neben der im Nauptpatent angegebenen Bedeutung eine 1 a Phenylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder einen monocyclischen heterocyclischen Rest bedeuten und neben der im Hauptpatent angegebenen Bedeutung eine 3 Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen oder eine Oxoalkylgruppe mit insgesamt 3 - 6 C-Atomen bedeutet, oder für den Fall, -daß Rtl oder R'2 einen Phenylrest bedeuten, eine Alkylengruppe darstellt, die mit der 2-Position des Phenylrings verknüpft ist, wobei jedoch wenigstens einer der Substituenten Rtl, R - 2 und'R' eine andere als die im Hauptpatent angegebene 3 Bedeutung aufweist.
Als physiologisch verträgliche Säuren kommen anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure usw. und organische Mono- und Dicarbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Heptagluconsäure usw. in Betracht.
Die neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. indem man ein Amidin der allgemeinen Formel II worin X die obenangegebene Bedeutung hat, oder ein Salz davon mit einer ß-Dicarbonylverbindung der allgemeinen Formel III (III), worin R'1, R'2 und R'3 die obenangegebene Bedeutung haben, oder einem Derivat davon,- umsetzt, und anschließend gegebenenfalls vorliegende Acyloxygruppen zu: Hydroxygruppenverseift oder freie Hydroxygruppen verestert und gegebenenfalls die Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt.
Als Derivate der Dicarbonylverbindung kommen reaktive Derivate, wie z.B. das Acetal oder im Falle, daß Rtl und R'2= H sind, ein Enamin, in Betracht.
Die Umsetzung des Amidins (tI) bzw. seines ggf. mit Ammoniumchlorid gemischten Salzes mit den ß-Dicarbonylverbindungen oder deren Derivaten kann ohne Lösungsmittel oder in Lösungen mitteln (z.B. Essigsäure, Essigsäureanhydrid, Dimctbylformamid, Alkohol) erfolgen, wobei saure bzw. basische Katalysatoren zugesetzt werden können.
Die neuen Verbindungen zeigen gute antimikrobielle Wirkungep, besonders gegen Protozoen und unter diesen speziell gegen Trichomonas vaginalis, wie am Beispiel einiger Verbindungen aus folgendem Vergleich mit Metronidazol hervorgeht: Minimale Hemmkonzentra-Verbindung tion in ßg/ml gegen Trichomonas vaginalis 2- (5-Nitro-l"methyl-2-imidazolyl)-4-methyl-5, 6- 0,1 dihydrobenzojh/-chinazolin 4-Trifluormethyl-2-(5-nitrol-methyl-2-imidazolyl) -6- 0,2 (2-thienyl)-pyrimidin 4-Methyl-6-phenyl-2- (5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl)- 0,2 pyrimidin Metronidazol (im eigenen Test) 1,6 Die neuen Verbindungen können in den pharmazeutisch üblichen Applikationsformen wie Pillen, Dragees, Kapseln, Vaginaltabletten, Säften usw. verabfolgt werden.
Tabletten enthalten beispielsweise 0,1 bis 0,5 g Wirkstorf und 0,1 bis 5 g eines pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffes. Als Hilfsstoffe werden beispielsweise für Tabletten verwendet: Milchzucker, Stärke, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat usw.
Für die lokale Anwendung kommen Puder, Lösungen, Suspensionen, Aerosole und Vaginaltabletten in Betracht und für die parenterale Applikation wäßrige und ölige Lösungen oder Suspensionen.
Die Herstellung der als Ausgangsmaterial benutzten Amidine bzw. ihrer Salze erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B.
indem man bekannte Iminoester der allgemeinen Formel III in der X die obenangegebene Bedeutung hat und R eine AlkSlgruppe mit 1 - 4 C-Atomen bedeutet, mit Ammoniak oder Ammoniumsalzen analog folgender Vorschrift umsetzt: 9,9 g (50 mMol) 5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl-iminocarbonsäureäthylester und 2,7 g (50 mMol) gepulvertes Ammoniumchlorid werden .72 Stunden in Methanol gekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 100 ml ^Essigester heiß digeriert: 6,1 g (47 % der Theorie) eines äqui-molaren Gemisches aus 5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl-carboxamindiniumchlorid und Ammoniumchlorid werden erhalten. Schmelzpunkt: 225 - 2270 C.
0,52 g (2mMol) dieses Gemisches und 0,55 g (4 mMolj Kaliumcarbonat werden in 10 ml Aceton 48 Stunden gerührt. Nach Filtrieren wird das Filtrat eingeengt und das zurückbleibende freie Amidin aus Essigester umkristallisiert: 0,14 g = 40 % der Theorie vom Schmelzpunkt 144 - 146 C werden erhalten.
13eispiel 1 5-Athyl-4,6-dimethyl-2-(5-nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-pyrimidin 0,34 g (2 mMol) 5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl-carboxamidin, 0,26 g (2,1 mMol) 3-Acetyl-2-pentanon und 0,33 g (4 mMol) wasserfreies Natriumacetat werden in 4 ml Eisessig 4 Stunden gekocht.
Nach Einengen wird der Rückstand mit Wasser digeriert und mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt.
Schmelzpunkt 1100 C (aus Essigester).
Beisiel 2 4,6-Dimethyl-5-(2-acetyläthyl)-2-(5-nitro-1-methyl-2-imidazolyl ) -pyrimidin.
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 mit 3-Acetyl-2,6-heptandion erhalten.
Schmelzpunkt 1420'C (aus Essigester).
Beispiel 3 2-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-4-methyl-5,6-dihydrobenzo-[h] -thinazolin.
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 mit 2-Acetyl-l-tetralon erhalten.
Schmelzpunkt 1470 C (aus Isopropanol).
-B e i s p i e 1 4 4--Trifluormethyl-2-(5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-(2-thienyl) pyrimidin.
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 mit l-Thenoyl-3,3,3-trifluoraceton erhalten. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Essigester.
Schmelzpunkt 1880C.
Beispiel 5 4-Methyl-,6-phenyl-2-(5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-pyrimidin.
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 mit 2-Acetylacetophenon erhalten.
Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Essigester.
Schmelzpunkt 15OOC,

Claims

Patentansprüche '33 Verbindungen der allgemeinen Formel I des Hauptpatentes .... . ...... (Patentanmeldung P 22 08 518.3), sowie ihre Salze mit physlologischverträglichen Säuren, worin X die im Hauptpatent angegebene Bedeutung hat und R'1 und R'2 neben der im Hauptpatent angegebenen Bedeutung eine Phenylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder einen monocyclischen heterocyclischen Rest bedeuten und -Rt3 neben der im Hauptpatent angegebenen Bedeutung eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen oder eine Oxoalkylgruppe mit insgesamt 3 - 6 C-Atomen bedeutet oder für den Fall, daß R'1 oder R'2 einen Phenylrest bedeuten, eine Alkylengruppe darstellt, die mit der 2-Postition des Phenylrings verknüpft ist, wobei jedoch wenigstens einer der Substituenten Rtl, r 2und R15 eine andere als die im Hauptpatent angegebene Bedeutung aufweist.
2) 5-Athyl-4,6-dimethyl-2-(5-niCro-l-methyl-2-imidazolyl)-pyrimdin.
3) 4,6-Dimethyl-5-(2-acetyläthyl) -2-(5-nitro-1-methyl-2-imidazolyl) -pyrimidin.
4) 2-(5-nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-4-methyl-5,6-dihydrobenzoJ-chinazolin.
5) 4-Trirluormethyl-2-(5-nitro-1-methy1-2-imidazolyl)-6-(2-thienyl ) -pyrimidin.
6) 4-Methyl-6-phenyl-2-(5-nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-pyrimidin.
7) Verfahren zur Herstellung yon Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß Hauptpatent . .................

(Patentanmeldung P 22 .08 518.3), dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Amidin der allgemeinen Formel II worin X die obenangegebene Bedeutung hat, oder ein Salz davon mit einer ß-Dicarbonylverbindung der allgemeinen Formel III worin R' R' und R1 die obenangegebene Bedeutung 1> 2 3 haben, oder einem Derivat davon, umsetzt und anschließend gegebenenfalls vorliegende Acyloxygruppen verseift oder freie Hydroxygruppen verestert und gegebenenfalls die Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt.
8. Verwendung der Verbindungen gemaß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Protozoen.
9. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Substanzen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff oder das Wirkstoffgemisch mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen verarbeitet wird.