DE2250856A1

DE2250856A1 - Biguanide sowie verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2250856A1
Application number: DE19722250856
Authority: DE
Inventors: Gerard Bulteau
Original assignee: D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-FRANCE PARIS Ste
Current assignee: D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-FRANCE PARIS Ste
Priority date: 1971-10-18
Filing date: 1972-10-17
Publication date: 1973-04-26
Also published as: GB1368525A; FR2156427A1; DE2250856B2; FR2156427B1; CH544088A; BE790130A; ES407633A1

Description

PATENTANWÄLTE £ £ O U Q Q Q

DR₁-ING₁RICHARDGLAWe · DIPL-ING. KLAUS DELFS · DIPL-PHYS. DR. WALTER MOLL

MÜNCHEN HAMBURG MÜNCHEN

,8 MÖNCHEN 26 POSTFACH 37 LIEBHERRSTR. 20 TEL (0811) 22 65 48 TELEX 522505spez

2 HAMBURG 52 WAITZSTR. 12 TEL. (0411) 89 22 55 TELEX 212921 spez

IHR ZEICHEN	IHRE NACHRICHT VOM	UNSER	ZEICHEN
		A	61
BETRIFFT:

MÜNCHEN

Societe d'Etudes Scientifiques et Industrielles

de·1'Ile-dB-France Paris / Frankreich

Biguanide sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft Derivate des Biguanide der allgemeinen FormeI ■

HH-C-HH-G-HH-Gh₉

11 Il £-

NH NH

309317/1143

POSTSCHECKi HAMBURG U7ft)j. · ζ;'!!?'- εθΜ!Λζ.Γ>2Β/^ν5·ί.'., HAf/äUES. 53/2S93<3 . Tä!.£GS.: SPECHT2IES HAMBURG L«w. SPECHTZIES MÖNCHEN

in der A ein Halogenatom wie F, Cl, Br und J, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe bezeichnet und H eine niedere Alkylgruppe oder Hydroxyalkjlgrujjpe iet.

Die Biguanide der Erfindung existieren in freier !prm oder in Form von Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Mineralsäuren oder organischen Säuren.

AIb "niedere" Alkyl-, Alkoxy- bzw. Hydroxyalky!gruppen im Sinne der obigen Definition werden organische Reste bezeichnet, die z.B. bis 6 Kohlenstoffatome umfassen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, llethoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentoxy-, Hexoxy-, Hydroxymethyl-, Hydroxyäthyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxybutyl-, Hydroxypentyl- oder Hydroxyhexylgruppen.

Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Biguanide der Erfindung sowie deren Verwendung als antiinflammatoriache und anaigetische Medikamente.

Die Biguanide der Erfindung werden erhalten, indem man die Diazoverbindung eines in p-Stellung'substituierten Derivates des Anilins mit Dicyandiamid behandelt·

NH₂

NO₂Na + HCl

30981 7 /1U3

— 2 —

Gl-H=H

μη

H=H-HH-G-HH-GH . ι Il

HH

+ HCl

HH-C-HH-CeH Il HH

Die so erhaltene Verbindung wird mit H-Alkyl- oder Hydroxyalkyl-aminomethylpyrrolidinfnTDehandelt, die zum Erhalt des Biguanids geeignet sind.

HH-C-HH-C=H ι Ii .
HH

+■ H₂H-CH₂

HH-C-HH-C-HH-CH,

HH HH

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungs-Toeispielen näher erläutert.

3 0 9 8 1 7/ 1 U 3

Beispiel 1

N-1-p-Chlorphenyl-N-5--( i-äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-biguanid Stufe A : p-Chlorphenyldicyandiamid

In einen 2 1 Kolben mit Rührer und Rückflußkühler gibt man 200 ml Wasser und 115 g p-Chloranilin. 'Unter.fortgesetztem Rühren fügt man langsam 370 ml konzentrierte Salzsäure (d = 1,19) hinzu. Während man die Temperatur zwischen + 10 und + 15⁰C hält, gibt man dazu ?0 g Natriumnitrit. Man setzt das Rühren 1 Stunde lang fort und erhält das p-Chlorbenzoldiazoniumchlorid in Lösung. In einen 5 1 Kolben mit lührer und Tropf trichter gibt man 90 g Dicyandiamid in Wasser..

Unter fortgesetztem Rühren und Erwärmen der erhaltenen Lösung auf dem Wasserbad setzt man die Lösung des p-Chlorbenzoldiazoniumchlorids hinzu. Man stellt den pH-Wert mittels gepulvertem Natriumcarbonat auf 10 ein. Das ausgefallene p-Chlorphenylazo-dicyandiamid wird abgesaugt und zweimal mit Wasser gewaschen.

In einen 4 1 Kolben mit Rührer und Thermometer gibt man 900 ml Cellosolve und 130 ml 36 $iger Salzsäure, Dazu gibt man unter fortgesetztem Rühren das voretonend erhaltene p-Chlorphenylazo-dicyandiamid. Man hält die Temperatur bei 3O⁰C, bis die Freisetzung des Stickstoffs beendet iat. Dann fügt man 700 ml Wasser zu der erhaltenen Lösung und stellt

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mittels 110g kristallisiertem Natriumacetat einen pH-Wert von 4 ein.

Zu der erhaltenen Mischung fügt man 1500 ml Wasser unter fortgesetztem Rühren. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, zweimal mit Wasser gewaschen und dann in der Wärme (75⁰O) mit 850 ml einer 5 folgen Natriumhydroxyd-Lösung behandelt, lach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das .Produkt mit Hilfe von etwa 20Ö ml 90 $iger Essigsäure ausgefällt, lach dem Absaugen, Waschen und Trocknen bei 7O⁰C erhält man 97»5 g p-Chlorphenyl-dicyandiamid. Schmelzpunkt 207°C, Ausbeute 50 - 60 °/o.

Stufe B s N-1-p-Chlorphenyl-N-5-(1-äthyl-2-pyrrolidinyl- - methyl)-biguanid

In einen 1 1 Kolben mit abgedichtetem Rührer und ansteigendem Rückflußkühler gibt man 97»5 g p-Chlorphenyl-dicyandiamid, 140 ml absoluten Alkohol, 33 g 1-lthyl-2-aminomethylpyrrolidin und 60 ml einer 20 folgen Kupfersulfat-Lösung. Das G-emisch wird 2 Stunden lang unter fortgesetztem Rühren am Rückfluß gekocht. Danach gibt man 300 ml V/asser in den Kolben. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und danach in Salzsäure aufgenommen. Der unlösliche Rückstand wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit einer Lösung von 50 g Natriumsulfat in 100 ml Wasser versetzt. Der gebildete Niederschlag von Kupfersulfat wird abgesaugt. Danach wird das Mitrat mit Hilfe von 150 ml einer Natriumhydroxyd-Lösung

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(36⁰B) alkalisch gemacht. Das so erhaltene Produkt wird nach Waschen mit Wasser und Absaugen mit Hilfe von absolutem Äthanol umkristallisiert.

Nach dem Trocknen erhält man 54 g N^I-p-Chlorphenyl-H-5-(1-äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-biguanid. Schmelzpunkt 167°C, Ausbeute 33 i°-

Beispiel 2

H-1-p-Methylphenyl-U-5-(1-äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-biguanid Stufe A : p-Methylphenyldicyandiamid

In einen 6 1 Kolben mit Rührer, Rückflußkühler und Thermometer gibt man 500 ml Wasser und 270 g p-Toluidin. Das Gemisch wird langsam mit 600 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Während man die Lösung zwischen 5 und 10⁰C hält, gibt man eine Lösung von 175 g Natriumnitrit in 500 ml Wasser hinzu. Das Rühren wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Man erhält das p-Methylbenzoldiazoniumchlorid in Form einer dunkelroten Lösung.

In einen 20 1 Kolben mit Rührer und Thermometer gibt man 230 g Dicyandiamid in 6 1 Wasser. Man erwärmt bis zur Auflösung auf 30 - 35⁰C. Danach fügt man die vorstehend erhaltene Lösung hinzu, wobei man den pH-Wert mit Hilfe von Natriumcarbonat sehr alkalisch hält. Der erhaltene Niederschlag von

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p-Methylphenylazo-dicyändiamid wird abgesaugt und dreimal mit Wasser gewaschen." .

In einen 10 1 Kolben mit Rührer und Thermometer gibt man 2250 ml Cellosolve und 335 ml konzentrierte Salzsäure sowie danach unter fortgesetztem Rühren und in kleinen Portionen das p-Methylphenylazo-dicyandiamid. Man hält die Temperatur der Lösung bei 3O⁰C unter fortgesetztem Rühren, bis die Freisetzung des Stickstoffs beendet ist. Danach fügt man schließlich 1875 ml Wasser hinzu und stellt den pH-Wert mittels 300 g Natriumacetat auf 4. ein. Dann fügt man 4" 1 Wasser hinzu. Die erhaltene Suspension wird dreimal mit Chloroform behandelt. Die Chloroformlösung wird -über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Danach verdampft man das Chloroform.auf dem Wasserbad, wobei diese Operation im Vakuum beendet wird. Der Rückstand wird in der Wärme mit Hilfe von 2200 ml einer 5 ^igen Lösung von Natriumhydroxyd aufgenommen.

Der unlösliche Rückstand wird abfiltriert. Das Piltrat wird ■ auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 500 ml einer 90 folgen Essigsäurelösung behandelt. Nach dem Absaugen, laschen und Trocknen bei 7O⁰C erhält man 65 g p-Methylphenyldicyandiamid. Schmelzpunkt 211. - 213°C, Ausbeute 14,8 $>.

Stufe B ί N-1-p-Methylphenyl-N-5-(i-äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-biguanid

In einen 2 1 Kolben mit abgedichtetem Rührer und ansteigen-

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dem Rückflußkühler gibt man 65 g p-Methylphenyldicyandiamid, 520 ml absolutes Äthanol, 12 g 1-Ä'thylaminomethyl-pyrrolidin und 47 g in 225 ml V/asser gelöstes Kupfersulfat. Man kocht 2 Stunden lang am Rückfluß.

Dann fügt man 1140 ml Y/aaser hinzu. Der erhaltene Rückstand wird dreimal mit Hilfe von Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat» filtriert und destilliert das Lösungsmittel auf dem Wasserbad ab, wobei diese Operation im Vakuum beendet wird. Der Rücketand wird in Wasser und konzentrierter Salzsäure aufgenommen. Der unlösliche Rückstand wird filtriert. Zu dem Piltrat fügt man eine Lösung von 186 g Natriumsulfat in 370 ml Wasser. Der gebildete Niederschlag des Kupfersulfats wird abgesaugt. Danach wird das Piltrat mit Hilfe von 1200 ml einer konzentrierten Natriumhydroxyd -Lösung alkalisch gemacht. Das erhaltene Produkt wird nach Absaugen und Waschen mit Wasser mittels absolutem Äthanol umkristallisiert, dann mit Aktivkohle behandelt, gewaschen und filtriert. Nach dem Trocknen erhält man 24 g EF-1~p-Methylphenyl-N-5-(i-äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-biguanid. Schmelzpunkt 142⁰C, Ausbeute 21 #.

Beispiel 5

υμ r-p-Methoxyphenyl-N-5-(1-äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-biguanid Stufe A : p-Methoxypheny!dicyandiamid

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In einen 6 1 Kolben mit Rührer und Thermometer gibt man 50Ö ml Wasser, 310 g p-Anisidin und 600 ml konzentrierte Salzsäure. Unter fortgesetztem Rühren fügt man eine Lösung von 175 g Natriumnitrit in 500 ml Wasser hinzu, wobei man die Temperatur unterhalb von 10 C hält. Man setzt das Rühren 1 Stunde lang bei Raumtemperatur fort.

In einem 20 1 Kolben mit mechanischem Rührer und Thermometer löst man ,unter Erwärmen auf 30⁰C 230-g Dicyandiamid in 6 1 Wasser. Dazu fügt man die Lösung des erhaltenen p-Methoxybenzoldiazoniumchlorids, wobei man fortgesetzt natriumcarbonat hinzufügt, damit in einem sehr alkalischen Medium gearbeitet wird.

Das erhaltene p-Methoxyphenylazo-dicyandiamid wird abgesaugt und zweimal mit Wasser gewaschen.

In einen 10 1 Kolben mit Rührer und Thermometer gibt man 2250 ml Cellosolve und 335 ml konzentrierte Salzsäure. Dazu fügt man langsam unter fortgesetztem Rühren ρ-Methoxyphenylazodicyandiamid, indem man ständig die Temperatur bei 30 C hält, bis die Freisetzung des Stickstoffs beendet ist. Dazu fügt man' 1875 ml Wasser und stellt den pH-Wert mit etwa 300 g Natriumacetat auf 4 ein. Dann fügt man noch 4 1. Wasser hinzu.· Das Produkt kristallisiert. Bs wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und danach in 2 1 einer 5 $igen ITatriumhydroxyd-Lösung aufgenommen. Fach Abfiltrieren des unlöslichen Rückstandes-·^

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wird das Filtrat mit Essigsäure behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Man erhält 127 g p-Methoxypheny!dicyandiamid mit einem Schmelzpunkt von 19O⁰C in einer Ausbeute von 26,5 ?£·

Stufe B j N-1-p-Methoxyphenyl-N-5-(i-äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-biguanid

In einen 3 1 Kolben mit abgedichtetem Rührer und ansteigendem Rückflußkühler gibt man 127 g p-Methoxyphenyldicyandiamid, 920 ml absolutes Äthanol, 175 g i-lthyl-2-aminomethylpyrrolidin und 82 g kristallisiertes Kupfersulfat, gelöst in 310 ml Wasser. Man kocht 2 Stunden lang am Rückfluß und fügt danach 2 kg Eis hinzu. Danach wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, Nach dem Filtrieren wird das Methylenchlorid verdampft, wobei die Operation im Vakuum beendet wird. Der Rückstand wird in konzentrierter Salzsäure aufgenommen. Der unlösliche Rückstand wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird mit 310 g N&triumsulfat in 620 ml Wasser behandelt. Man filtriert, um das Kupfersulfat zu entfernen. Das Filtrat wird mit 2 1 einer konzentrierten Natriumhydroxyd-Iösung alkalisch gemacht. Der erhaltene Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, aus absolutem Äthanol umkristallisiert und schließlich mit Aktivkohle behandelt.

Nach dem Filtrieren, Waschen und Trocknen erhält man 51g

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H-1 -ρ-Me thoxyphenyl-lT-5- (1 -äthyl-2-pyrrolidinylmethyl) ■biguanid mit einem Schmelzpunkt, von 128⁰C und in einer Ausbeute von 24,6 °/o.

Die an der Maus untersuchten akuten Toxizitäten zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung eine Toxizität aufweisen, welche mit einer therapeutischen Verwendung vereinbar ist.

Beispiele für die Verbindungen der Erfindung sind zusammen mit ihren DL^Q-Werten in der.folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Verbindung	DL₅₀ (mg/kg)	IV	IP ·	SG	PO
W-1-p-Ohlorphenyl-N-S- (i-äthyl-2-pyrrolidinyl- methyI)-biguanid	5,3-5,8	51-54	143,5-152	877-1085
N-1-p-Methylphenyl-K- 5-(1-äthyl-2-pyrrolidi- nylmethyl)-biguanid ,	4,4-5	23,4-24	72-75	keine Sterblich keit bei 200mg/kg
H-1 -p-Methoxyphenyl-li- 5-(1-äthyl-2-pyrroliäi- nylmethyl)-biguanid	4,5	22,8-24	49,5-54	764
PA1UDRIH (Vergleichsverbindung)			20	23

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Die antiinflammatorische Wirkung der Verbindungen der Erfindung wurde an der Ratte studiert, und zwar mittels der folgenden Methoden. .

Kaolinödem

Als Versuchstiere dienten Gruppen von sechs männlichen Wistar-Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 130 g, die seit 16 Stunden nüchtern waren. Die zu testenden Verbindungen wurden oral in Form einer 2 "folgen wässrigen GumiBium-^Arabicum-Lösung verabreicht, und zwar in einer Menge von 0,5 ml pro 100 g Gewicht und 30 Minuten vor der Injektion der Kaolin-

Lösung unter die Fußsohlen (0,1 ml einer wässrigen 10 $igen Kaolin-Suspension).

Das Volumen des Ödems wird plethysmographisch 5 Stunden nach Verabreichung der antiinflammatorischen Verbindung gemessen.

Eine der Verbindungen der Erfindung wurde im Vergleich mit Acetylsalicylsäure untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

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Verbindungen	Dosis mg/kg	ödem- inhibierung $>
F-1-p-Chlorphenyl-N-5- (1-äthyl-2-pyrrolidinyl- me thy I)-biguanid	100 . 150 200	23 48 72
Acetylsalicylsäure	100 150 200	31 54 56

Die DEcQ-Werte der untersuchten Verbindung der Erfindung sowie der Acetylsalicylsäure liegen etwa bei 150 mg/kg. Die Überlegenheit der Verbindung der Erfindung im Vergleich zu
der Acetylsalicylsäure liegt jedoch in der Tatsache begründet, daß sie wesentlich weniger ulcerogen ist. Zum Beweis dieser Eigenschaft wurden die Verbindungen oral .an männliche Wistar-Eatten mit einem Gewicht von etwa 130 g verabreicht, welche seit 18 Stunden nüchtern waren. Man tötete die Tiere nach
5 Stunden und untersuchte ihre Mägen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Verbindungen	Dosis mg/kg	Anzahl der Tiere mit Ulkua	Mittlerer Ulzerations- index
I-1-p-Chlorpheny1-N- 5-(1-äthyl-2-pyrroli- dinylmethyl)-biguanid	200 #	1/9	Ov 5
Acetylsalicylsäure	200	12/12	5,5

Man kann auch die antiinflammatorische Wirkung von Medikamenten am C arr agenin-ödem untersuchen. Die Versuchs durchführung ist mit der beim Kaolin-Odem identisch. Man nimmt eine Injektion von 0,1 ml einer 2 $igen Carragenin-lösung unter die Fußsohle vor. Die Messung des Ödems wird 5 Stunden nach Verab reichung des Carragenins durchgeführt.

Ve rb indungen	Dosis mg/kg	öd eminhibierung
HT-1 -p-Chlorphenyl-F- 5-(i-äthyl-2-pyrroli- dinylmethyl)-biguanid	50 100 200	55 50 65
Acetylsalicylsäure	50 100 200	47 59 84

309817/J₄U

Die antiinflammatorische Wirkung der Verbindungen der Erfindung im Vergleich zu der des Paludrins wurde ebenfalls mittels des Carragenin-Ödems untersucht. .

Verbindungen	Dosis · mg/kg	Ödeminhibierung.
Έ-1-p-Chlorphenyl-N- 5-(1-äthyl-2-pyrroli- dinylmethyl)-biguanid	10 20 50	15 Ί5, 55
Paludrin	7,8 15,6	18 68.

Paludrin weist, wie bereits gezeigt wurde,, eine erheblich größere loxizität als die Verbindungen der Erfindung auf.

Die ulcerogene Aktivität der Verbindungen der Erfindung wurde mit Phenylbutazon als Vergleichsverbindung untersucht.

I. Akute Behandlung:

Man bestimmt an Gruppen von 10 Ratten die 6 Stunden und 24 Stunden nach der Verabreichung von 100 mg/kg der untersuchten Verbindung' bewirkte ulcerogene Aktivität. Pur die Ulzerationsindizes wird der folgende Kode verwendet:

0 reiil(2ii von Läsionen

1 Rötung

3098 17/1 1.4 3

-Vi-

2 1 bis 5 Geschwüre mit weniger als 3

3 Mehr als 5 Geschwüre mit weniger als 3 um oder 1 großes G-eschwur

4 Mehrere große Geschwüre

5 Magenperforation

Verbindungen	6 Stunden	Ulzerations- index	24 Stunden	Index
N-1-p-Chlorpheny1- U_5_\|i_äthyl-2- pyrrolidinyl- methyl)-biguanid	io ulzerierende Tiere	0,1		0
N-1-p-Methyl- phenyl-N-5-(i- äthyl-2-pyrroli- dinylmethyl)- biguanid	0	0,1	0	0,4
N-1-p-Methoxy- phenyl-N-5-(1- äthyl-2-pyrroli- dinylmethyl)- biguanid	0	1,3	0	0,8
Phenylbutazon	50 io	1,85	30 $	2,55
60 $	70 £

II. Chronische Behandlung:

Als Versuchstiere dienen Gruppen von 10 Wistar-Eatten mit einem Gewicht von 180 bis 220 g, die 24 Stunden nüchtern waren. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden oral innerhalb von vier aufeinanderfolgenden Tagen vor der ersten Injektion und 24 Stunden vor der Autopsie, welche 18 Stunden nach der letzten Injektion vorgenommen wurde, verabreicht. Die Ulzerationen wurden, wie oben ausgeführt, ausgewertet.

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Verbindungen	Tägliche Dosis in mg/kg P.O.	io ulzerieren- de Tiere	•Mittlerer IJlze ra tions index
N-1-p-Chlor- phenyl-N-5-(i- äthyl-2-pyrrolidi- nylmethyl)-biguanid	40 20 ΊΟ Vergleichs tiere	50 io 10 i> 10 io. 0 io	0,85 0,6 ' 0,55 0,4
N-1-p-Methyl- phenyl-N-5-(1- äthyl-2-pyrrolidi- nylmethyl)-biguanid	/100 50 25 Vergleichs tiere	io io ο io ο io ο io	0,8 0,4 0,6 0,4
Ν-Ί-p-Me thoxy- phenyl-lT-5-( 1- äthy1-2-pyrrolidi- nylmethyl)-biguanid	100 50 25 Vergleichs tiere	20 $> ο io ο io ο io	1 0,7 0,9 ¹ 0,5
Phenylbutazon -j	100 50 25 Vergleichs tiere	50y io ο io *ο io* ο io	1,3 0,7 0,6 0,1

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Analaetjaohe Aktivität

Verbindungen	Verabreichung	SBeQf Haus mg/kg (Base)
If-1 ~p-Chlorphenyl-N-5- (i~äthyl-2-pyrrolidinyI- methyI)-biguanid	I.P.	Chemische Stimulierung (P.S.Q.)
N_1-p-Methylphenyl-N-5- (t-äthyl-2-pyrrolidinyl~ methyl)-biguanid	P.O.	14,4
N-i-p-Methoxyphenyl-N-5- (1-äthyl-2-pyrrolidinyl- methyI)-biguanid III Il Il	I.P.	Wirkung von 4O# bei 450 mg/kg
P.O.	Wirkung von 30$ bei 8 mg/kg
I.P.	Wirkung von 1O# bei 200 mg/kg
P.O.	Wirkung von 20# bei 10 mg/kg
Wirkung von 10# bei 200 mg Ag

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Die experimentellen Ergebnisse konnten in klinischen Versuchen bestätigt werden, bei denen die Verbindungen in Form' von Tabletten oder Ampullen von pharmakologisch verträglichen Salzen verabreicht wurden.

Bei den Behandlungen bildeten sich keine klinischen Zustände aus, die pharmakodynamisch einem Anzeichen für eine medikamentöse Unverträglichkeit entsprachen.

Die Verbindungen der Erfindung können in ]?orm von pharmakologisch verträglichen Salzen in Tabletten, Ampullen od. dgl. verabreicht werden.

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Claims

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Patentansprüche

, 1). Biguanide der allgemeinen Formel

ζ\

A —f ^x)— NH-C-HH-C-NH-CH₀ —

^=/ Il Il ² ,1

NH NH ^R

in der A ein Halo^enatom wie F, Cl, Br, J, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet und R eine niedere Alkylgruppe oder Hydroxyalkylgruppe ist.
2. Salze der Biguanide nach Anspruch 1 mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Zitronensäure od. dgl.
3. N-1-p-Chlorphenyl-N-5-(i-äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-biguanid.

■ ι

4. N~1-p-Methylphenyl-H-5-(i-äthyl-2-pyrrolidinylmethy1)-biguanid.

5. N-1-p-Hethoxyphenyl-N-5-(1-äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-biguanid.

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6. Verfahren zur Herstellung der Biguanide nach Anspruch. 1, dadurch, g ekennz e i ohne t , daß man. die Diazoniumverbindung eines in p-Stellung substituierten Anilinderivats mit Dicyandiamid umsetzt und die erhaltene Verbindung mit einem geeigneten N-Alkyl- oder Hydroxyalkylamino-methy!pyrrolidin behandelt.

7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere mit antiinflammatorischen und analgetischen Wirkungen, enthaltend die Biguanide nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Wirkstoff.

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