DE2245726A1 - Neue herzglykoside - Google Patents

Neue herzglykoside

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DE2245726A1
DE2245726A1 DE2245726A DE2245726A DE2245726A1 DE 2245726 A1 DE2245726 A1 DE 2245726A1 DE 2245726 A DE2245726 A DE 2245726A DE 2245726 A DE2245726 A DE 2245726A DE 2245726 A1 DE2245726 A1 DE 2245726A1
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tridigitoxosyl
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Willi Dr Diederen
Walter Dr Kobinger
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J17/005—Glycosides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals

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Description

Case 5/555 Dr.Pl/wt
DR.. KARL THOMAE GMBH., BIBERACH AM DER RISS
Neue Herzglykoside
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Herzglykoside der allgemeinen Formel I,
CH
rv-< ν-
OH
in der
R die Nitrilgruppe oder einen Carbalkoxyrest darstellt s wobei de: Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffabome enthalten kann.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I besitzen-wertvolle pharrnakologische Eigenschaften, insbesondere bei einer sehr günstigen oralen Resorptionsquote und einer günstigen Abklingquote eine positiv inotrope Herzwirkung-. Die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I lassen sich nach folgender Verfahren herstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel H5
409814/1167
CH
(II)
OH. · 0Η· ·:. " OH ΐ·" ; .-"·. ; mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
•CO X
(III)
in der
X Halogenatorne, Imidazolidreste, Alkoxy-, Aralkoxy- oder Aryloxyrest darstellen.
Die Umsetzung wird sweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Dichloräthan oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin oder Pyridin durchgeführt.
Bedeutet X ein Halogenatom, so wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel diener, kann, zweckmäßigerweise mit einem Überschuß einer Verbindung der allgemeinen Formel III zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -60 und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise jedoch zwischen -20° und +200C, durchgeführt.
Bedeutet X einen Imidazolidrest, so wird die Umsetzung vorzugsweise mit einem Moläquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel III und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und III sind literaturbekannt (siehe Belgisches Patent
4098 U/1167·
Mr. 77^ 509)· So.·-erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel ΊΙ durch Umsetzung von 3ß-Tridigitoxosyl-tetraacatat-12ß~acetoxy-l;4ß-hydroxy-17ß-formyl-5iVandrostan mit Diäthylphosphonoaeetonitril bzw. mit dem entsprechenden Diäthylphosphoiioessigsäureester in Gegenwart einer Base wie Kalium-tert.-buüylat und anschließende Abspaltung der Acetylreste.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf 3 insbesondere bei einer sehr günstigen oralen Resorptionsquote eine sehr gute positiv inotrope Wirksamkeit. Ferner weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine sehr günstige Abklingquote auf, die der des g-Strophanthins entspricht, diese vermindert die Gefahr einer Kumulation und somit das Auftreten von Intoxikations-Symptomen. .
Beispielsweise wurde die Verbindung
A = 3-(3ß-Tridigitoxosyl-12ß,l4ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylnitril-3' ' ' ,**' ' '-carbonat im Vergleich zu
B = 3-(3ß-Tridigitoxosyl-12ß,l4ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yi)-acrylnitril
näher untersucht.
1. Infusionstoxizität an Katzen:
Die zu untersuchenden Substanzen wurden an 2 - 3 kg schweren Katzen in Pentobarbital-Narkose.(30 mg/kg i.v.) bei künstlicher Beatmung intravenös infundiert (siehe·R.A. Hatcher"und R. Brody in Am. J. Pharmacy. 82, 36O (I910)). Die Infusionsgeschwindigkeit wurde hierbei so gewählt, daß der Herztod-nach 50 bis 60 Minuten eintrat:
Substanz Zahl der Tiere L D100 mg/kg i.v.
A 8 338
B 528
4098 U/ 1 1 67
-4- .. ■ ί
2. Bestimmung der enteralen -Resorpt. Jonsquote an Ratten:
Die enterale Resorptionsquote v;urde durch die K -Ausscheidung im Harn von Ratten durch diejenigen Dosen bestimmt, die nach i.v. Gabe die gleiche K -Ausscheidung wie nach peroraler Gabe innerhalb von 2 Stunden ergaben (siehe Arch. Path, und Pharmacol, 233, 468 (1958)):
Substanz enterale Resorptionsquote nach 2 Stunden ' A 100 %
B 40 %
Zur pharmazeutischen Anwendung können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I in die üblichen Präparate eingearbeitet werden, die minimale bzw. maximale Einzeldosis liegt hierbei zwischen 0,125 mg und 2,000 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
A098H/ 1167
Beispiel!
3-(3ß-Tridigitoxosyi-12ß,liiß-dihydroxy-5ß"androstan-17ß-yl)-acrylnitril-3' ' f ,4' ' '-carbonat .
Eine Lösung von 1,5 g (1,94 Mol) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-12ß}3'lßdihydroxy~5ß-androstan-17ß-yl)-acrylnitril ,in 75 ml Pyridin wird unter Eiskühlung mit 18 ml einer 10 %igen Phosgenlösung in Toluol tropf enweise versetzt.. Nach einer Stunde Rühren bei 0 C wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Eiswasser gegossen. Man extrahiert mehrmals mit Chloroform, wäscht die vereinigten organischen Auszüge nacheinander mit verdünnter Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und engt am Rotationsdampfer zur Trockene ein. Durch Chromatographie an 200 g aktiviertem Kieselgel mit Chloroform/Aceton (6:1 bis 2:1) erhält man 53,0 mg (25,6 % der Theorie) des gewünschten Endproduktes, welches nach zweimaligem Umkristallisieren aus Chloroform/ Cyclohexan einen Schmelzpunkt von 250 - 2520C αμΐΜβίεΐ. ' Rf-Wert: 0,^5 (Laufmittel: Essigester)
IR-Banden (fest in KBr): 3^00 -.3550 (-0H), 2230 (-CN), 1.810 (Carbonat) 1625 (-C = C-) cm"*1
Beispiel 2
3-Oß-Tridigitoxosyl-^ßjl^ß-dihydroxy-Sß-androstan-17ß-yl)-acrylnitril-3' ' ' ,4" '-carbonat ^
1,5 g "(1,9m Mol) 3-(3ß"Tridigitoxosyl-12ß,i4ß-dihydroxy~5ß-androstan-17ß-yl)-acrylnitril und 0,32 g (1,9m Mol") Ν,Ν'-Carbonyldiinidazol werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.. Man verdünnt mit 100 ml Wasser und. extrahiert mehrmals mit Chloroform. Die vereinigten organischen Auszüge werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Durch Chromatographie an 350 g aktiviertem Kieselgel mit Chloroform/Aceton (6:1 bis 2:1) erhält man neben 3,7 g unverändertem Ausgangsmaterial 310 mg (15 % der '.Theorie) des gewünschten Verfahrensproduktes. Schmelzpunkt: 250 - 2520C (aus Chloroform/Cyclohexan)
4098U/T167
Beispiel 3
3-(3ß-Tr5digitoxüsyl-12ß,l^ß--dihydroxy"5ß-androstan-17ß-yl)-acryl~ säuremethylester-3' ' ' ,4' ' '-carbonat _ ^
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1,5 g (1,9m Mol) 3~(3ß~Tridigitoxosy1-12ß,l4ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß~yl)-acrylsäuremethy1~ ester und 18 ml einer 10 $igen Phosgenlösung in Toluol. Nach Umkristallisation aus Chloroform/Cyclohexan erhält man 620 rag (30 % der Theorie) der reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 225 "* 227°C, Rf-Wert: 0,45 (Laufmittel: Essigester) .
IR-Band-n (fest in KBr): 3550 - 3200 (0H), l8lO (Carbonat -C = C), 1715 (Ester -C = 0), 163O (-C - C-) cm"1
Beispiel ^t
3~(3ß-Tridigitoxosy1-12ß,l^ß-dihydroxy-5fi-androstan~17fi~yl)-aery1-säuremethylester-3' ",V" -carbonat , ,
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1,5 g (1,9 m Mol) 3~(3ß~Tridigitoxosy l-12ß,lilß-dihy droxy~5ß-androstan-17ß~yl)-acry lsäuremethylester und 0,32 (1,9 m Mol) Ν,Ν-Carbonyldiimidazol.
Ausbeute: 210 mg (10 % der Theorie).
Schmelzpunkt:.225 - 227°C (aus Chloroform/Cyclohexan).
Beispiel 5
Tabletten mit 0,25 mg 3-(3ß-Tridigitoxosyl-12ß,liiß-dihydroxy-5ß'-androstan-17ß-yl)-acrylsäurenitril-3' ' ',1I" '-carbonat
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 0,25 mg
Milchzucker 85,75 mg
Kartoffelstärke 30,00 mg
Gelatine 3,00 mg
Magnesiurnstearat 1,00 mg
120,00 mg
40981 4/1167
Herstellungsverfahren
Die. Wirksubstanz wird mit der zehnfachen. Menge. Milchzucker intensiv verrieben. Man mischt diese Verreibung mit dem restliehen Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke und granuliert mit einer 10 /2igen wäßrigen Lösung der Gelatine du3?ch Sieb 1,5 mm. Trock- ■ nung bei 40 C- Das getrocknete Granulat ivird nochmals durch Sieb 1 mm gerieben und mit Mägnesiumsteärat vermischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt. ' . \ l
Tablettengewicht: 120 mg
Stempel: ' 7 mm fläch mit Teilkerbe.
Beispiel 6
Dragees mit 0,25 mg 3-(3ß-Tridigitoxosyl--12ß,l4ß-dihydroxy-5ßandrostan-17fi-yl)-acrylnitril-3!'' ,V''-carbonat :
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz . 0,25 mg
Milchzucker 32,25 mg
Maisstärke 15,00 mg ·
Polyvinylpyrrolidon 2,00 mg
Mägnesiumsteärat 0,50 mg
50,00 mg
Herstellungsverfahren
Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben, mit dem restlichen Milchzucker sowie mit der Maisstärke gemischt und mit einer 15 %igen wäßrigen Lösung des PoIyvinylpyrrolidons durch Sieb 1 mm granuliert. Die bei 40°C getrocknete Masse wird nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiunr S'tearat gemischt und anschließend zu Drageekernen verpreßt. Kerngewicht: 50 mg
Stempel: 5 mm, gewölbt-
Die so hergestellten Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker
A 0 9 8 U / 1 1 6 7
und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 85 mg
Beispiel 7
Dragees mit 0,125 mg 3-(3ß-Tridigitoxosyl~12ß,lilß-dihydroxy--5ßandro5tan-17ß~yl)~acrylnitril-3''',^'''-carbonat _
1 Drageekern enthält:
Wirksubr.tanz 0,125 mg Milchzucker 32,375 mg Maisstärke 15,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg
50,0 mg
Herstellungsverfahren
Die Herstellung erfolgt wie unter Beispiel 6 angegeben.
Beispiel 8
Tropfen mit 0,125 mg 3-(3ß-Tridigitoxosyl-:i2ß,lilß-dihydroxy-5S-androstan-17ß-yl)-acrylnitril-3''',4'''-carbonat
Zusammensetzung: & Reimer) 0,0125 β
Wirksubstanz a d 0,3 g
Saccharin-Natrium 0,1 β
Sorbinsäure 30,0 P*
Äthanol 1,0
Herrenliköressenz (Haarm. 100,0
Dest. Wasser
Herstellungsverfahren:
flan mischt die Lösung der Wirksubstanz und der Liköressena in
A098U/1
Ethanol mit der Lösung der Sorbinsäure und Saccharin in Wasser und filtriert faserfrei.
1 ml Tropflösung enthält 0,125 mg. '
Beispiel 9 " ■
Ampullen mit 0,25 mg 3-(3ß-Tridigitoxosyl-12ß,l4ß-dihydroxy-5ß~ androstan~:l7ß-yl)-acrylnitril-^' ' ' ,4' ' '-carbonat :
Zusammsensetzung: .
Wirksubstanz 0,25 mg
Polyäthylenglykol 600 150,0 mg
Weinsäure 5,0 mg
Dest. Wasser ad .3,0 ml
Herstellungsverfahren -
In destilliertem V/asser v/erden nacheinander Weinsäure, Polyäthylenglykol und die Wirksubstan2: gelöst. Man füllt mit destilliertem V/asser auf das gegebene Volumen auf und filtriert keimfrei. Abfüllung: in weiße 3ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.
Beispiel 10
Suppositorien mit 0,25 mg 3-(3ß-Tridigitoxosyl-12ß,l4ß-dihydrox,y~ 5ß-androstan-17ß~yl)~acrylnitril-3t' ' ,4'! '-carbonat
1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz 0,25 mg
Milchzucker 4,75 mg-
Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 695,00'mg
1 700,00 mg
Herstellungsverfahren:
•Die Verreibung der Wirksubstanz mit Milchzucker wird mit Hilfe
A 098 U/ 1167
3ine?s Eintauchhomogenisators in die {".crjchmolzene und. auf kO C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Man kühlt auf 37°C ab und gießt in leicht vorgekühlte Formen.
Beispie1 11
Suppositorien mit 0,125 mg 3~(3ß-Tridigitoxosyl~12ß,l^ß-dihydroxy 5ß"androstan-17ß-yl)-acrylnitril-3' ' ' ,*)' ' '-carbonat
1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz Milchzucker Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W ^j
0,125 mg
4,875 mg
1 695,00 mg
1 700,00 mg
Herstellungsverfahren
Die Herstellung erfolgt wie unter Beispiel 10 angegeben.
4098U/1 167

Claims (6)

Pat e η t a η s ρ r ü e h
1.) Neue Herzglykoside der allgemeinen Formel
CH
in der
R die Nitrilgruppe oder einen Carbalkoxyrest darstellt, wobei der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann.
2.) 3-(3ß-Tridigitoxosyl-12ßJl4ß-dihydroxy"5ß-androstan-17ß-yl)"
acrylnitril-3' ' ' ,^1 ' '-.carbonat.
3.) Arzneimittels enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
4.) Verfahren zur Herstellung von neuen Herzglykosiden der allge,-. meinen Formel I,
4098 U/ 1 1 67
1 9„
t I
(D
O = 0-0 -I
OH
in der . .
R die Nitrilgruppe oder.einen Carbalkoxyrest darstellt, wobei der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
HO
(II)
in der
R wie eingangs definiert is^., mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
CO
(III)
in- der
X Halogenatome, Imidazolidreste, Alkoxy-, Aralkoxy- oder Aryloxyreste darstellen, vorzugsweise in einem Lösungsmittel und zweckr mtiiiigerweise bei Temperaturen zwischen -60 C und der Siedeterpera-
4098U/1167
tur des verwendeten Lösungsmittels umgesetzt wird. .
5.) Verfahren gemäß Anspruch ^J, dadurch gekennzeichnet, daß, die Umsetzung in Gegenwart einer tertiären organischen Base und bei Temperaturen zwischen -20° und +200C durchgeführt wird, falls X ein Halogenatom darstellt.
6.) Verfahren gemäß Anspruch Ht dadurch.gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen O und 10Q C durchgeführt wird, falls X einen Imidazolidrest darstellt*
098 U/ 1 1 6 7
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