DE2241473A1 - Als antidepressivum und mittel gegen parkinsonismus nuetzliches, pharmazeutisches mittel - Google Patents
Als antidepressivum und mittel gegen parkinsonismus nuetzliches, pharmazeutisches mittelInfo
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Description
Ais Antidepressivum und Iltttel Gegen Parkinsonismus nützliches,
pharmazeutisches Mittel
IJic vorliegende "Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel
in Einheitsdosieriingsforrj., das ols Autidcpressiν.ϋ.τα und
als rlittel gegen Parliiußonir^.us (Schütte] lähmung) wirksam
ist. Jjer v/irksamc Be.sto.ndteil des pharm.ozeubischon Iiibtcls
ist L-Prolyl-L-reucyl-pjlycinaniid, das mit einem pharmazeubisCjI
imni!U'nbnron Träger vereinigt ist.. Uiα Erfindung bezieht
sicli c-uclv auf ein Verfahren zum Behandeln von Patient en, die'
heprc-r-.ijJ.orisjPiptone aeigen, sowie ein Vorfahr cn zum Behandeln'
der Parkinson'fachen Krankheit."
Me i;j\i.":i.ji.dung wird nachfolgend laehr im einzelnen beschrieben.
L--.I ro.lyl-L-leucyl-glycinamid wurde lcürzlich synthetisiert,
unü die 'i'ripc;j.>tid-&truktur ist jetzt bekannt. Sie entspricht
der nach β Lebenden Porrnel:
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BAD ORIGINAL
CH,
H0 CH - C-N-CjI-C-N-.
t
II
II
H C
C I
lly CH7
(vgl. beispielsweice Celis et al. Biophysical Soc. Abstr.
TPi-I-K 12, 98 a, 1971 )·
Der Zweckmässigkoit .halber wird dieses Amid nachfolgend bisweilen
als 'i'ripepbid bezeichnet.
Eine Verwendungsmöglichköit des oben bezeichneten Amids ist
die Behandlung des Parkinsonismus (kchütbei lähmung).
Parkinsonismus kennzeichnet sich allgemein durch unwill.ki.ir~ liches Zittern, vermindertes'Bewegungsveiinögeri und Steifheit.
Der Krankheitübeginn ist schleichend und von zunehmender
Steifheit oder zunehmenden Zittern oder beiden begleitet.
Der Gesichtsausdruck der, Patienten kann starr oder weniger beweglich als normal sein; lächeln bereite»; sich aus und verschwindet
l&iigSoM. Die Körperbewegungen werden im allgemeinen
.1 angsa^or. Pie iSfcoi fhoi t kann bei vermindertem Schwenker·, der
A.rme während des Gehens allmählich zunehmen. Ks kann allgemein
passieren, dass die Keine des Patienten sich steif anzufühlen
beginnen und eine überinäss'igo Anstrengung erforderlich
ist, um sie während dop Gehens vom Boden abzuheben. Oft
nehmen die Patienten eine gebeugte Haltung an und schlurfen,
statt dass sie gehen. Mit fortschreitender Krankheit werden
Bewegungen, wie d:js Zurech tzi eh en cinsa Binders, das Knöpfen
eines Rockr. usw. unmöglich.
Die Krankheit schreitet üblicherweise langsam vor;.n, und die
_ ρ _
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Patienten können noch viele Jahre leben. Mit zunehmender Unfähigkeit werden die Patienten Jedoch oft depressiv, ängstlich
and emotioneil gestört. Obwohl Behandlungen mit verschiedenen Heilmitteln, wie Anti-Spasmodika, das zentrale
nervensystem, stimulierenden Mitteln und dgl., allein oder in
Kombination, "angewandt wurden, um vorübergehende Besserung
der Beschwerden zu bewirken, war L·—Dopa das erste wirksame
Einzelmittel bei. der Behandlung der Krankheit. .
Es wurde berichtet, dass L-Dopa gegen die Akinesie und Steifheit des Parkinsonismus, insbesondere in äusserst ernsten
Fällen, wirksam ist. Eine Erhöhung der geistigen Beweglichkeit und Wachheit, Erleichterung von Depressionen und Zunahme
des Intellekts wurden ebenfalls beobachtet.
Obwohl L-Dopa einige recht vielversprechende Ergebnisse in
der experimentellen Therapie hervorgerufen hat, zeigt es in
manchen Fällen keine Vorteile, sofern es nicht in verhältnismässig -grossen Mengen verwendet-wird. Dies verursacht aber unerwünschte.
Nebenwirkungen, wie Ekel, Erbrechen, Hypotonie und anomale, unwillkürliche Bewegungen wie auch geistige
Veränderungen.
Es wurde hier gefunden, dass das erfindungsgemässe Mittel
bei verhältnisraässig niedrigen Dosierungsniveaus zur Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit wirkungsvoll verwendet werden"kann und dass es auch die oben erwähnten, uner-.
wünschten Nebenwirkungen vez^eidet. Ausserdem scheint'-'das ' " "'-.
Heilmittel über einen Mechanismus wirksam zu werden, der sich von demjenigen des L-Dopa unterscheidet.'Somit'kann durch
die beiden Heilmittel, indem sie gemeinsam- verwendet
v/erden, für eine wirksamere Linderung bei Dosierungen, die keine Bebenwirkung hervorrufen} gesorgt beiden. Bislang
scheint es auch, dass sich für das Heilmittel über längeren Gebrauch hin keine ÜJoleranz entwickelt. ·
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Es wurde hier gefunden, dass dieses Tripeptid. eine ausgezeichnete
Aktivität gegen die Parkinson'sehe Krankheit "bei
überraschend niedrigen Dosierungen bereitstellt. Es wurde auch gefunden, dass das Dosierungsniveau für den Menschen
von Q,01 bis 8 mg/kg Körpergewicht je Tag sehr kritisch ist.
Wenn beispielsweise die Dosierung niedriger ist als das zuvor genannte Minimum, wird keine Wirkung beobachtet. Wenn
auf der anderen Seite die Dosierung die angegebene Maximalmenge übersteigt, kann jedoch das Heilmittel eine unerwünschte
beruhigende Wirkung zeigen. Häufiger beträgt der praktische
Dosierungsbereich zur Erzielung bester Ergebnisse 0,01 bis 4 mg/kg Körpergewicht je Tag.
Des oben genannte Tripeptid ist besonders nützlich, wenn es
in Kombination mit L-Dopa angewandt wird. Bei Verabreichung in einer Einheitsdosierungsform liegt das Tripeptid in einer
Menge von 1 bis i>0 mg und das L-Dopa in einer Menge von
1 bis 100 mg vor. Das Tripeptid verstärkt erheblich die Wirksamkeit des L-Dopa, und geringe Mengen von Tripeptid
zeigen in Verbindung mit L-Dopa schon dort Aktivität, wo dieselbe Dosierung von L-Dopa vollständig unwirksam ist.
Die aktiven Bestandteile werden natürlich von einem pharmazeutisch annehmbare Träger begleitet. Es versteht sich
natürlich, dass das Tripeptid allein wie auch die Kombination von Tripeptid mit L~Dopa dem Patienten verabreicht werden
können. Das Tripeptid kann auch in Verbindung mit anderen wirksamen Heilmitteln, die zur Behandlung der Parkinson1sehen
Krankheit verwendet werden, verabreicht werden. Die Dosierung ist vorzugsweise 0,01 bis 8. mg/kg Körpergewicht L-Prolyl-L-leucylglycinamid
und 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht L-Dopa täglich. ι
Zur Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit kann das Tri-
peptid allein oder in Verbindung mit L-Dopa oder anderen !
Heilmitteln in entweder flüssiger oder fester Form verab- '
reicht werden. So können die aktiven Verbindungen in Granu- \
_ 4 _
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2829 ;....■;■ ■■;■■. ^;^r;'r-r;.^7^
Iierungstabletten, Kapseln, Elixieren und anderen Dosierungefornien
bereitgestellt werden. Die orale V-erabreichung
wird bevorzugt und ist amzweckmässigsten. AndereVerabrei
chungsmethoden können ebenfalls angewandt v/erden, z. B.
mittels intraperitonealer:oder intram^uskularer Inöelttion^ '
Die aktiven Bestandteile' können auch einer Öl- oder Wachsgrundlage
einverleibt, und in Form eines Zapfcliens. verabreicht werden. " / . - :- .
Es wurde auch gefunden, dass das erfindungsgemässe I-iittel
bei der Behandlung von depressiven Patienten nützlich ist. Patienten, die an. Depressionen leiden, feigen eines oder·,
mehrere einer Vielfalt, von Symptomen. "All-gemein ausgedrückt,
fühlt sich ein derpessiyer Patient ausser Stande, mit seinen
Verantwortlichkeiten fertig zu werden- -Die vorherrschenden
Depressionssyraptome sind Hypochondrie, Anoxerie, Schlaflosigkeit,
Energiemangel, Anhädonie und Pessimismus. Patienten,
die an diesen Symptomen leiden-, werden gewöhnlich mit
Antidepressiva behandelt. Die vorliegende Erfindung stellt
somit auch ein Verfahren zum Behandeln von Patienten bereit,. welche diese Depressionssymptome zeigen.
Wiederum kann wie bei der Behandlung.von Patienten, die an der
Parkinson1sehen Krankheit leiden, das Tripeptid zur Behandlung von depressiven Patienten oral oder durch Injektion
verabreicht werden. Für die Injektionsbehaiidlung können Lösungen oder Suspensionen hergestellt, werden, indem 1 bis
10 % Tripeptid .in.Wasser,- das 0,1 bis 2 % Carboxymethyl- ·
cellulose enthält, aufgelöst werden. .Suspensionen können
auch durch Verwendung von 0,05 "bi'S 1$J&igen Traganth-Lösungen
hergestellt werden. Eür die orale Verabreichung lassen sich
Tabletten, Pillen oder Kapseln leicht herstellen. Es "-können"
Tabletten hergestellt werden, die zwischen 5 und 25 mg des
aktiven Bestandteils zusammen mit dem üblichen Tablettiorungshilfsmitteln,
z. B. färbenden Kitteln, Cieschmacksstoffen,
— 5 —
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Verdünnungsmitteln, Gleitmitteln, Trägern und, wenn gewünscht,
Dispergierungsmitteln, enthalten. Das Trip ep tld kann auch
mit anderen aktiven Verbindungen, wie Tranquilizern, kombiniert werden.
Das Tripeptid-Antidepressivum ist, wenn es Säugern, wie
Menschen, verabreicht wird, in einem Dosierungsbereich von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht je Tag entweder
in einzelnen oder unterteilten Dosierungen wirksam, öfter
beträgt der Dosierungsbereich 1 bis 25 mg/kg je Tag. .
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Nützlichkeit
des Tripeptide bei der Behandlung von Patienten, die an der Parkinson'sehen Krankheit leiden, oder bei der Behandlung
von depressiven Patienten.
Beispiel 1
Eine Grundmethode für die Bewertung von Antiparkinsonismus-Wirksamkeit
ist die Abschätzung der Umkehrung der extrapyramidalen Wirkungen von Deserpidin, das Tieren und Menschen
biogene Amine entzieht. Diese Prüfungsmethode wurde hier " angewandt.
Speziell gesagt, wurde Deserpidin Mäusen 24 Stunden vor der
Prüfung in einem Niveau von $0 mg/kg verabreicht. Das Deserpidin
wurde oral gegeben. Die Mäuse zeigten Symptome ausgeprägter Beruhigung.
24 Stunden nach der Verabreichung des· Deserpidins wurde dann
L-Dopa durch intraperitoneale Injektion in einer Menge von
100 mg/kg gegeben. Das L-Dopa hatte keine Wirkung auf die
Umkehrung der von Deserpidin ausgeübten Wirkungen. Es erhielt
die Bewertung 0. Bei dieser Prüfung besagt eine Bewertung von 0, dass keine Wirkung eingetreten ist; eine Bei^ertung
von 1 zeigt eine geringfügige Wirkung an; eine Bewertung
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von. 2 zeigt, eine massige Wirkung und eine Bewertung von 3
eine ausgeprägte Wirkung an.. - :
Wenn eine Kombinat! ons behandlung mit L-Dopa und Tripeptid
durchgeführt wurde, wurde.- eine positive Umkehrung der De-.serpidin-Wirkungen
festgestellt. Hier wurden das L-Dopa und das Tripeptid auch durch intraperitoneale Injektion bei
verschiedenen.- Dosierungen verabreicht. Die unten stehende
Tabelle I zeigt die ,Ergebnisse dieser Prüfung uiid stellt
speziell die positive Verstärkung der Wirkung des L-Dopa durch Kombination mit dem Trip ep ti d. heraus.
; · ■ T ab e 1 i e I
Tripeptid ._ L-Dopa. . . · ': Bewertung des Umkehrungs-
."---"-"■--".- ""■■■-" Srades
O | ,1 mg/kg | + | - 100 mg/kg |
-0~ |
O | ,2 mg/kg | + | 100 mg/kg | V |
O | ,4 mg/kg | 1 2- | .100 mg/kg ν | 2 |
B | e i s ρ i e | |||
Eine andere empfindliche Prüfung für die potentielle ÄntiparkinsonisTaus-Wirksamkeit
ist der Antioxotremorin-Test bei derliaus. (G.M. Everett, P. Morse und H. Borcherding Fed.
Proe. 50, 2, (1971) S. 6?7). Wiederum wurden das Tripeptid
und Oxotreiaorin Mausen durch intraperitoneale Injektion verabreicht
. Das Oxo tr einorin, das die Symp tome der Parkinson'
sehen Kranlcheit einschliesslich Gittern verursacht, würde
in einer Menge von 0,5 mg/kg verabreicht. Auch bei dieser Prüfung besagt die Bewertung 0, dass keine Wirkung eingetreten
isi?; eine Bewertung von 1 zeigt eine geringfügige Wirkung
an; eine Bevfertung von 2 zeigt eine massige Wirkung und eine
Bewertung von 3 eine ausgeprägte Wirkung an. Es wurde auch
festgestellt, dass das Tripeptid, wenn es verabreicht wurde, den ρeriphären Effekten des Oxptremorins, wie Diarrhöe und -
— 7 —
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Speichelfluss, entgegenwirkte. Die untenstehende Tabelle II
zeigt, dass bei verschiedenen Dosierungen das Tripeptid
dera Oxotremorin entgegenwirkt»
Tabelle II
T r ip ep t i d Gr ad d e s An t ag ο ni s>
α u s Wi ede rli e r g e s t e lite B e -
gegen Zittern wegungsaktivität
0 | 0 |
1 | 2 |
1 | 3 |
2 | 5- |
ü,i mg
O,?5 rag/kg
0,5 rag/kg
1 mg/kg
0,5 rag/kg
1 mg/kg
B e i s ρ i e ?- 5__.
In dieser Testreihe wurde das TrIpeptid wiederum hinsichtlich.
seiner !''ähigkoit, Desorpidin-Wirkungtin umzukehren, bewertet.
Speziell gesagt, wurden als behandelte Tiere hier Khesus-Af fen verwendet. 18 i'it und en vor den Prüfungen wurden den
Affen 20 mg/kg JJcserpidin oral verabreicht. Die Affen zeigten
danach eine ausgeprägte Beruhigung, Abnahme- der spontanen
Bev:egu3jgsaktivität, zusammengekauert« Haltung und Mio si 3
Durch orale Verabreichung des Tripeptids würden die beruhigenden
Wirk urin· en des Dcvserpidius, v/i e in der unten stehenden
Tabelle III gezeigt wird, umgekehrt*.
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T a t ο 1 1 e III -
1 G?ripeptid rag/kg |
_ .4 | Anzahl der "behan delten Affen '·. |
Grad &r Umkehrung der Deserpidin-Wir- kungen |
0,25 | - . '2 .■·.' | geringfügig | |
0,5 | 2 | geringfügig | |
1 | 4 | massig bis vollständig | |
2 | 2 | vollständig | |
10 | .2 | geringfügig | |
30 | ;; -2 -'.■■'. | keine . | |
Beispiel | -."■-" ■ | ||
Eine ausgezeichnete Methode zur Prüfung des Tripeptids auf
seine an ti depressive Wirksamkeit verläuft ü"b'er den modifizierten
Dopa-Test, der von G. ;B. Everett, et al. beschrieben
■wurde (Proc. 1st Int. Syra." Antidepresant Drug, (1966)
Seite 164). ■
Der vorstehend genannte, modifizierte Döpa-Test beruht auf
folgendem: .
Wenn DL-Dopa unbehandelten Mäusen gegeben wird, so tritt
wegen der Inaktivierung des Dopas durch endogene Honoaminoxidase
keine Reaktion ein. Wenn jedocli Mäuse mit einem
Oxidaseinhibitor, wie oral in einer Menge von 40 mg/kg verabreichtem
Pargylin-Hydrochlbrid, vorbehandelt werden und
wenn ihnen -dann "oral/ 200 mg/kg DL-Dopa zusammen mit einem
bekannten antidepressiven Heilmittel verabreicht werden,-zeigen
die Hause höchste motorische Reaktion, heftige Aktivität,
wie Springen und Kämpfen. · ■ -
Bekannte Antidepressiva, wie Imipramin und Amitryptylin,
■sind äufjserst wirksame. Mittel. z-ur Erhöhung der Dopa-Heaktion
in fläusen. Der modifizierte -Dopa-l'est hat sich'somit"als
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2829 1O 224 U73·
üblicherweise empfindlich und verlässlich bei der Bewertung
der antidepressiven Wirksamkeit von potentiellen Heilmitteln erwiesen.
Es wurden hier verschiedene Dosierungen von Tripeptiden
verabreicht, und die Wirksamkeit wurde nach verschiedenen Zeitspannen bewertet. Das Tripeptid wurde durch intraperitoneale
Injektion verabreicht. Eine Bewertung von 1 zeigt eine geringfügige Wirksamkeit an; und eine Bewertung von
2 zeigt massige Wirksamkeit an; und eine Bewertung von 3 zeigt eine- ausgeprägte Wirksamkeit an.
Ergebnisse werden in der untenstehenden !Tabelle IV wiedergegeben.
Dosierung | 1 Std. | 4 Std. | 8 Std. | 24 Std. |
0,1 mg/kg | 3 | __ | __ | _— |
0,2 mg/kg | 3 | — | — | _-. |
0,4 mg/kg | 3 | — | — | __ |
0,5 mg/kg | 3 | CVl | 2 | 1 |
1 mg/kg | 3 | 2 | 2 | 2 |
2 mg/kg | 3 | 2 | 2 | CVJ |
4 mg/kg | 3 | 2 | 2 | 2 |
8 mg/kg | 1 | 2 | 2 | 2 |
16 rag/kg | 1 | 3 | 3 | 3 |
Es ist somit zu ersehen, dass die Heaktion des geprüften
Tripeptide im Dopa-Test zeigt, dass es als antidepressives
Heilmittel eine ausgezeichnete Aktivität besitzt.
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Claims (2)
- . 23- August 1972Pat ent a η s ρ r ü ehePharmazeutisches Mittel in Einheitsdosierungsform, enthaltend, einen aktiven Anteil, der L-Prolyl-L-leuoylglycinamid umfasst, und einen iJliai-mazeutiscli annehmbaren Träger. . " - "■ ■
- 2. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet ,"dass der Träger den Hauptanteil-des rütteis ausmacht.5- Pharrftazeatisches Mittel nach Anspruch Λ oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der aktive Anteil zusätzlich L-Dopa umfasst. .-11 -30 981 1/1
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Legal Events
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