DE2238503B2 - Quelle fuer technetium-99m und verfahren zu deren elution - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine Quelle oder einen Generator für das Technetiumisotop Tc99m mit einer Halbwertszeit von 6 h, welches im wesentlichen eine monochromatische y-Strahlung von 0,140MeV ohne eine /9-Strahlung aussendet. Diese Eigenschaften machen dieses Isotop besonders wertvoll für medizinische Anwendungen. Es ist seit einigen Jahren im Handel in Torrn einer Quelle, die aufgebaut ist aus einer tonenaustauscherkolonne auf der Basis von Aluminiumoxid, an dem Molybdationen. enthaltend das Molybdänisotop Mo99, adsorbiert sind. Tc99m läßt sich in gewissen Zeitabständen aus solchen Kolonnen eluieren. z. B. nach 24 h, in Form eines Pertechnetats, und zwar innerhalb von einer Zeit in der Größenordnung von einer Woche oder darüber.

Aus der DT-AS 12 78 419 ist eine Tc99m-Quelle bekannt, bei der sich Mo99 auf Eisenhydroxid adsorbiert befindet. Eisenhydroxid hat sich jedoch als nicht ausreichend wirksames Adsorbens erwiesen. Die EIution findet mit einer Säurelösung, enthaltend ein neutrales Salz in einer Konzentration von zumindest 10 ³m statt. Dieses neutrale Salz, z.B. Natrium- oder Ammoniumnitrat, dient zur Abstumpfung der Säurelösung. Auch ist bekannt, eine Tc99m-Quelle mit Aluminiumoxid als Adsorbens für Mo99 mit 0,1 n-HNCh zu eluieren. Diese Eluate lassen sich jedoch wegen des Säuregehalts in der Humanmedizin nicht injizieren.

Quellen für Tc99m werden üblicherweise mit physiologischen Kochsalzlösungen (0,9% — Gewicht je Volumen — Natriumchlorid in sterilem pyrogenfreiem Wasser) eluiert. Für eine gegebene physikalische Größe der Tc99m-Que!le auf der Basis eines solchen Systems erhält man im allgemeinen eine zufriedenstellende Aktivität, vorausgesetzt, daß die Aktivität der Muttersubstanz Mo99 unterhalb eines gewissen Niveaus liegt. In diesem Fall beträgt die Ausbeute an Tc99m bis etwa 80% des theoretischen Maximums. In Quellen, deren Mo99-Aktivitäten höher sind als dieses Niveau, ist die Ausbeute an Tc99m häufig geringer als der wünschenswerte Anteil von 80% und schwankt darüber hinaus weitgehend zwischen den einzelnen Elutionen.

Bisher war man der Ansicht, daß die Ursache dieser Unregelmäßigkeit in der Reduktion des Pertechnetats (>5 Tc99m liegt; dieses Reduktionsprodukt wird aufgrund des Strahlungsfeldes von Mo99/Tc99m in der Kolonne eebildet. Das reduzierte Tc99m — im Gegensatz zu dem z.ur i^jsu.« dieses Problems wurden bisher zwei Weee vorgeschlagen. Eine Methode bestand darin, daß Hie Ouelle mit Mo99 bis zu einem solchen Ausmaß »überladen« wird, daß das gebildete Tc99m i_m Ansehen Ausmaß eluiert wird, also etwa 80% des !nominell« vorhandenen Mo99. Dadurch gehngt zwar rfie Erzeugung des gewünschten Anteils an Tc99m, iedoch ist der Aufwand an Mo99 außerordentlich hoch und führt darüber hinaus zu einer unnötigen Abstrahlune aus der Quelle, die ihrerseits wieder zu einer Verletzung der verschiedenen nationalen Vorschriften auf diesem Gebiete führen können

Diese zweite Methode besteht dann, dem Eluent starke Oxidationsmittel zuzusetzen, um dadurch die Rückoxidation von möglicherweise reduziertem Tc99m zu erreichen. Für diesen Zweck w.rd häufig Chlor angewandt welches in Form einer Hyperchlontlösung zur Anwendung gelangt (jedoch in Chloräquivalenten angegeben wird). In der Praxis ist diese Methode nicht zufriedenstellend, da sich die starken Oxidationsmittel in wäßriger Lösung langsam zersetzen und größere Mengen an Oxidationsmittel zur Kompensierung dieses Abbaus zugefügt werden müssen. Diese relativ großen Mengen an Oxidationsmitteln können sich auf die folgenden chemischen Präparationen unter Anwendung des Tc99m-Eluats, insbesondere bei Reduktion des Pertechnetations, nachteilig auswirken.

Dieses Problem der geringen Ausbeuten an Tc99m bei Anwendung einer Quelle hoher spezifischer Aktivität bestand in der Industrie bereits einige Jahre, konnte jedoch bisher noch nicht gelöst werden. Es gewinnt immer größere Bedeutung, je mehr Mo99 erhalten durch Uranspaltung - in pharmazeutisch akzeptierbarer Radionuklid-Reinheit verfügbar und damit die Herstellung von Quellen ermöglicht wird, die höhere Aktivitäten von Mo99 in relativ geringem Volumen von Adsorbens aufweisen. Dadurch würde man ein Eluat höherer radioaktiver Konzentration

erhalten. . . .

Aufgabe der Erfindung ist nun eine Tc99m-Quelle in Form einer Kolonne mit an Aluminiumoxid adsorbiertem Mo99, welche mit einer physiologischen Salzlösung eluierbar sein soll, wobei jedoch die Eluierbarkeit und damit Gewinnbarkeit des Tc99m nicht nur vergrößert, sondern auch in geringeren Zeitabständen möglich wird und darüber hinaus das Eluat direkt injizierbar ist.

Die erfindungsgemäße Tc99m-Quelle mit einer Aktivität von zumindest 5OmCi, bei der Mo99 in einer Kolonne in Gegenwart einer physiologischen Kochsalzlösung an Aluminiumoxid adsorbiert ist, ist nun dadurch gekennzeichnet, daß die Kochsalzlösung zur Ausbeutesteigerung Nitrat- oder Nitritionen in zumindest 10-⁷molarer, vorzugsweise 10"⁶- bis 10~³molarer, Konzentration enthält.

Eluiert wird erfindungsgemäß ebenfalls mit einer physiologischen Kochsalzlösung, deren molare Konzentration an Nitrat- oder Nitritionen zumindest 10 ⁷, vorzugsweise 10-^bbis 10-^J, beträgt.

Bei den erfindungsgemäß in der Salzlösung angewandten Nitrat- und Nitritionen handelt es sich nicht um ein starkes Oxidationsmittel, sondern um Ionen, welche schnell mit »hydratisierten Elektronen« zu reagieren vermögen.

Die Existenz von hydratisierten Elektronen in wäßrigen Lösungen radioaktiver Substanzen ist be-

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kannt und vielfach beschrieben. Die hydratisieren Elektronen können als eines der primären reduzierenden Produkte in diesem Fail angesehen werden. Sie reagieren schnell mit starken Oxidationsmmeln und anderen Substanzen. Bevorzugt wird erfindungsgemäß das Nitration, welches unter den herrschenden Bedingungen (d.h. in verdünnter Lösung innerhalb einer nhvsiologischen Kochsalzlösung) kein starkes Oxkia-

physio'ogiscncu Λ.νΛ.ι™«.·^»,.₆₎ .*.

tionsmitiel ist und im allgemeinen nicht die oxidativen und redukliven Reaktionen beeinflußt, die üblicherweise beim Eluieren im Rahmen der Herstellung eines speziellen radiomedizinisch verwertbaren Produktes

stattfinden.

Das Kation hat keine wesentliche Bedeutung. Im allgemeinen wendet man Natriuinsalze an. Man kann jedoch auch die freien Säuren oder andere wasserlösliche Salze. \v.^;e Alkalisalze, verwenden.

Bereits außerordentlich geringe Mengen dieser Ionen eis Abfänger für die hydratisieren Elektronen haben einen sehr großen Einfluß auf die Ausbeute an Tc99m. :c> Es wurden bereits bemerkenswerte Ergebnisse mit so geringen Konzentrationen wie 10 Ίη erhallen. Bevor-/"ugi arbeitet man jedoch mil 10 ~^f bis 10 ³m Konzentrationen, insbesondere eiwa KWm. Die obere Konzeniraiionsgrenze ist nicht kritisch und ergibt sich im allgemeinen aus der für das Eluat ak/.eptierbaren Maximalmenge. Die untere konzentrationsgrenze ergibt sich aus der Notwendigkeit, eine ausreichende Klenge an Abfänger für die hydraiisienen llektronen zu haben, die während der Zeil, in der der Schutz w irksam w sein soll, gebildet werden. Es ist daher besonders zweckmäßig, daß Nitrate in einer konzentration von zumindest 5 χ 10""m oder Nitrite von zumindest 10" ⁵m vorliegen.

Der Wirkungsmechanismus ist noch nicht vollständig aufgeklärt, jedoch erscheint folgende Theorie glaubhaft. Tc99m wird kontinuierlich aus Mo99 gebildet. Das stabile Endprodukt ist das in Lösung befindliche Pertechnetation. In diesem System werden auch hydratisierte Elektronen gebildet, die unier anderem mit den Perteehnetaiionen reagieren und das Technetium dabei in eine niederere Wertigkeitsstufe reduzieren, in welcher es wie Mo99 am Aluminiumoxid adsorbiert bleibt. Die Elution der Kolonne liefert nur das Tc99m. welches als Pertechnetation gelöst vorliegt.

Die Abfänger für die hydratisierten Elektronen im Sinne der Erfindung sind keine starken Oxidationsmittel, weisen daher deren Nachteile niehl auf und sind in wäßriger Lösung stabil. Sie dienen zur Entfernung der hydratisierten Elektronen und damit zur Verhinderung der Reduktion von in Lösung gegangenen Pertechnetationen und nicht zur Rückoxidation von bereits reduziertem Technetium.

Wie bereits erwähnt, tritt das Problem der Ausbeute, welches erfindungsgemäß gelöst werden soll, nur auf in ss 503

Technetiumquellen mit einer Aktivität über einem gewissen Niveau. Dieses kritische Aktiviiäts-Niveau hängt ab von Größe und Geometrie der Kolonne und läßt sich experimentell leicht bestimmen- Die hier benutzte Kolonne enthielt eine Füllung von 1 cm Durchmesser und 4 cm Länge. In diesem Fall war die kritische Aktivitätsgrenze, über der mit Schwierigkeiten gerechnet werden mußte, zwischen 50 und lOOmCi.

Die erfindungsgemäße Tc99m-Queile enthält Mo99 an ein ionenaustauschendes Aluminiumoxid in Gegen wart eines wäßrigen Mediums adsorbiert, welches erfindungsgemäß eine nitrat- bzw. nitritionen-hahige physiologische Kochsalzlösung ist. Dieses wäßrige Medium wird auch bevorzugt als Eluent angewandt.

Die Erfindung wird an folgenden Beispielen näher erläutert:

Beispiel 1

Das Adwrberbett in einem kleinen Glasgefäß hatte einen Durchmesser von ! cm und eine Länge von 4 cm. Unter Produktionsbedingungen wurde dieses mn 25OmCi Mo99 bei einer bestimmten Zeil (etwa 50OmCi zum Zeilpunkt der Ladung) versehen. Anschließend wird mit 30 ecm physiologischer Kochsalzlösung, enthaltend 10 ⁷m Natriumnitrat, gewaschen. Es wurde täglich während einer Woche mit 10 ecm der gleicher, Lösung Outen.

Die Ausbeute, ausgedruckt in Prozent der theoretisch erreichbaren Menge an Tc99m. ergibt sich aus tilgender

Tabelle:

•\usbei:ie

Montag

Dienstag

Mittwoch

Donnerstag

Freitag

80°.11

104 °o

93°/o

9 3-Ό

Beispiel 2

Zwei Glasbehälter im Sinne des Beispiels 1 wurden jeweils mit 21OmCi Mo99 um 12 Ohr an einem bestimmten Datun geladen (d.h.. 40OmCi beim Laden selbst).

Die Verfahrensmaßnahmen sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. Das Elutionsvolumen betrug in jedem Fall 10 ecm. Mit jeder Quelle wurden Elutionen vorgenommen. Die Elutionen S und 10 der ersten Quelle sind zufriedenstellend, obwohl der Eluent keine Nitrationen enthielt. Dies zeigt, daß die Aktiv ität zu diesem Zeitpunkt bereits unter das kritische Niveau gefallen war. Alle anderen Werte zeigen die Notwendigkeit von Nitrationen, um eine zufriedenstellende Ausbeute an Tc99m zu erlangen.

Freitag
Montag

Dienstag

nachmittag vormittag
nachmittag vormittag

nachmittag

218 206 171

159 Waschen mit 30 cm³ 1 η-Kochsalzlösung über das Wochenende:

1. 1 n-NaCl-Lösung 53%

2. 1 n-NaCl-Lösung 53%

3. 1 n-NaCl-Lösung. dann Waschen mit 35% 30 cm³ NaCI-Lösung + 10 ~³ NaNOi, bleiben noch 6 h

4. NaCl-Lösung + NaNOi 10->πι 102%

Fortsetzung	vormittag	mCi	1. Behälter Elulion	Ausbeute
Tag	nachmittag	134	5. NaCl-Lösung + NaNCh 10 ^m	93%
Mittwoch		125	6. NaCl-Lösung + NaNO; 10~Jm	92%
			dann Waschen mit 30 cm3 1 n-NaCi-Lösung-,
	vormittag		über Nacht stehen lassen
	nachmittag	105	7. 1 n-NaCI-Lösung	41%
Donnerstag	vormittag	97	8. 1 n-NaCI-Lösung	85%
	nachmittag	82	9. 1 n-NaCI-Lösung	b2%
Freitag		77	10. 1 n-NaCI-Lösung	112%
		mCi	2. Behalter Elution	Ausbeute
Tag			Waschen mit 30cmJ NaCl-Lösung +
	nachmittag		NaNOi 10~3 m über das Wochenende:
	vormittag
Freilag	nachmittag	218	1. NaCI-LöMins; + NaNOi K)^m	92%
Montag	vormittag	20b	2. NaCl-Lösung + NaNOi 10-im	105"/..
		171	3. NaCl-Lösung + NaNOs 10^m.	^3"-.·
Dienstag			dann Waschen mit 30 cm' 1 n-NaO-l.ösung:
	nachmittag		6 h stehen lassen
	vormittag	159	■). I η NaCl-Lösung	301K.
	nachmittag	134	5. ι n-NaCI-Lösung	23%
Mittwoch		125	b. 1 n-NaCI-Lösung	3b(!'i.
			dann Waschen mit 30cniJ Nat I-Lösung
	vormittag		-*■ NaNOi 10 "J m: über Nacht stehen hissen
	nachmittag	105	7. NaCl-Lösung + NnNOi 1Ü"J in	97%
Donnetstag	vormittag	97	8. NaCl-Lösung + NaNOi 10~jni
	nachmittag	82	9. N.iCl-Lösung + NaNOi 10-im	92%
Freitag		77	10. NaCl-Lösung + NaNOi 10"'ηι	90%

Beispiel 3

Ls wurde eine handelsübliche Tc99m-Quellc mit Mo99 beladen. Das Aluminiumoxidbett hatte am oberen Ende einen kurzen zylindrischen Teil von 20 mm Durchmesser und ist dann abgeschrägt auf einen Durchmesser von 8,5 mm. Die gesamte Lange des Aluminiumoxidbettes betrug etwa 40 mm. Die Beladung mit Mo99 erfolgte, indem eine Lösung von Ammoniummolybdat mit einer spezifischen Aktivität von 20 bis 28 Ci/g Mo durchgeleitet wurde. Es wurden drei Quellen vorbereitet mit unterschiedlichen Aktivitäten, nämlich a) 3,5 Ci, b) 2,6 Ci und c) 1,7 Ci. Diese Aktivitäten wurden gewählt, damit nach 5 Tagen die Behälter folgende Aktivitäten zeigten: a) 1 Ci, b) 0,75 Ci und c) 0,5 Ci. Ohne irgendwelche Zusätze zu der physiologischen Kochsalzlösung erhält man bei diesem Aktivitätsniveau bekanntlich geringe und nur zufällige und schwankende Ausbeuten an Te99m bei der Elution. Es wurden die drei Behälter 5 Tage lang und darüber Nilrat täglich eluicrt. wobei die Elution normalerweise 3 Tage 5 · 10 ~ nach der Füllung erfolgte. In der Praxis erhielt man Nitri

Ausbeuten von unter 70% des berechneten Tc99m-Gehalts, was nicnt zufriedenstellt.

Zusätze	Aktivität	Anzahl der	Behälter, die
zum Eluonl	Ci	konsequent	erbrachten
		> 70%	< 70%
keine	1.7	1	b
			(40 bis 50%)
	2,6	1	4
			(40 bis 50%)
	3.5	0	1
			(-40%)
1 · 10-4Hi	1.7	13	0
Nitrat
	2.6	5	0
	3,5	1	0
1 - 10 -^ m	1.7	2	0

1.7

Claims (2)

1. Patentansprüche:

   Q₁ Pertechnetation - bleibt jedoch bei der Ejution in der Kolonne weitgehend adsorbiert, wodurch die Ausbeute

   1 TechnetiumgtoQuelle mit einer Aktivität von zumindest 5OmCi, bei der Molybdän-99 in einer Kolonne in Gegenwart einer physiologischen Kochsalzlösung an Aluminiumoxid adsorbiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Kochsalzlösung zur Ausbeutesteigerung Nitrat- oder Nitritionen in mindestens 10-⁷molarer, vorzugsweise 10-⁶- bis 10-³molarer, Konzentration enthält
2. 2. Verfahren zum Eluieren einer Technetium-99m-Quelle nach Anspruch 1 mit Hilfe einer physiologischen Kochsalzlösung, dadurch gekennzeichnet, daü man zum Eluieren gleichfalls eine physiologische Kochsalzlösung verwendet, die Nitrat- oder Nitntionen in zumindest 10-'molarer, vorzugsweise 10 bis 10-³mo!arer. Konzentration enthält.