EP0213589A2 - Technetium-99m-Generator, seine Herstellung und Verwendung - Google Patents

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EP0213589A2
EP0213589A2 EP86111788A EP86111788A EP0213589A2 EP 0213589 A2 EP0213589 A2 EP 0213589A2 EP 86111788 A EP86111788 A EP 86111788A EP 86111788 A EP86111788 A EP 86111788A EP 0213589 A2 EP0213589 A2 EP 0213589A2
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EP
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copper
silica gel
aluminum oxide
generator
technetium
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Ludwig Dr. Kuhlmann
Dietrich Pütter
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    • G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
    • G21G—CONVERSION OF CHEMICAL ELEMENTS; RADIOACTIVE SOURCES
    • G21G4/00—Radioactive sources

Definitions

  • the invention relates to an improved technetium-99m generator based on carrier-adsorbed molybdenum-99, a process for producing such generators and their use for obtaining eluates which contain technetium-99m in the form of pertechnetate.
  • Technetium-99m is the most commonly used radioactive nuclide in nuclear medicine diagnostics. This is due to its core physical properties that are optimal for this application (short half-life of 6.0 hours, no corpuscular radiation, favorable ⁇ energy of 140 keV). It can be easily and easily obtained from a molybdenum 99 / technetium 99m generator.
  • the molybdenum-99 from which the isotope technetium-99m is continuously formed by core decay, is adsorbed onto an aluminum oxide column as molybdenum-99-molybdate.
  • Technetium-99m which is chemically pertechnetate, is separated from Molydbän-99 by washing with isotonic saline.
  • the so-called split molybdenum-99 is used almost exclusively as molybdenum-99. It is isolated from the fission product mixture that occurs during the core decay of uranium-235 and has a very high specific activity. This makes it possible to get high technetium-99m activity in small volumes of saline from a generator.
  • split molybdenum made it possible to use only small amounts (1-2 g) of aluminum oxide in the generators, whereby the minimum amount of saline solution required for the elution of the technetium-99m could be limited to a few milliliters (approx. 5 ml).
  • German Offenlegungsschrift 1 929 067 describes adding copper (II) acetate to the eluent.
  • containing only a small amount of aluminum oxide even if the minimum copper (II) concentrations mentioned are used, this is not sufficient to prevent the aforementioned passage of copper into the eluate.
  • silica gels modified with amino groups and, if appropriate, magnesium silicates are advantageous carrier materials for technetium-99m generators which are capable of firmly binding copper (II) ions.
  • the invention thus relates to technetium-99m generators based on carrier-adsorbed molybdenum-99, which are characterized by a content of an amino group-modified silica gel and, if appropriate, magnesium silicates.
  • the amino group-modified silica gel is able to adsorb radioactive molybdenum-99. This means that the Mo-99 content in the eluate can be reduced to less than 1 ⁇ Ci Mo-99 / Ci Tc-99m.
  • a technetium-99m generator the carrier material of which consists of silica group modified with amino groups.
  • preferred embodiments of this invention additionally contain aluminum oxide and, if appropriate, magnesium silicates.
  • Generators according to the invention containing magnesium silicate expediently contain, in addition to the silica group-modified silica gel according to the invention, additionally aluminum oxide for the adsorption of Mo-99.
  • For such generators that contain more than one carrier material it is fundamentally possible to mix the carrier materials and to fill the usual equipment with the mixture.
  • special precautions for example joint grinding, must be used to ensure that no "channels" remain open in the filling. It is therefore generally more convenient to fill the different materials in layers in the generators.
  • “Layer by layer” can mean that the different materials are introduced in several alternating layers, but it is advisable to introduce each material in the form of a single layer.
  • the amino group-modified silica gel is preferably introduced as the bottom layer in the generator column. A layer of aluminum oxide is then applied over this.
  • (1) means the column into which the carrier material is filled, the direction of elution (from top to bottom) being indicated by the arrow.
  • (2) and (3) mean the layers of different carrier materials, that is, in a preferred embodiment, aluminum oxide as layer (2) and amino group-modified silica gel as layer (3).
  • FIG. 2 denotes a corresponding arrangement with three layers, three different materials (2), (3) and (4) being used.
  • (4) means a layer of copper (II) -loaded aluminum oxide, (2) aluminum oxide and (3) amino group-modified silica gel and optionally magnesium silicates.
  • nuclide generators The technical design of nuclide generators is known and is described, for example, in German Patent Specification 1,614,486 (or the corresponding US Pat. No. 3,369,121) or GB Pat. No. 1,186,587. Details can therefore be dispensed with here.
  • the amount of carrier material depends on the dimensioning of the generator and the load; it can be easily determined by simple preliminary tests.
  • Amino group-modified silica gels are customary as support materials for chromatographic processes.
  • a preferred form contains the amino groups in the form of 1,3-propylamine groups.
  • carrier materials for example those with secondary or tertiary amino groups, such as those used as adsorbents for acidic compounds, are also possible.
  • Suitable as magnesium silicate are naturally occurring products such as forsterite, entstatite, serpentine, serpentine asbestos, talc, antigorite or meerschaum as well as corresponding synthetic products, the magnesium ortho, di or polysilicate, the latter with chain, ribbon or layer (sheet) ) Structure included. Such materials are used for example for chromatographic processes.
  • a glass column was filled with 1.2 g of aluminum oxide and another with 105 mg of silica gel and 1.0 g of aluminum oxide. These comparative generators were eluted with copper-free eluent contaminated with organic contaminants.
  • the results are summarized in Table 2.
  • the yield of Tc-99m is given in%, based on the Mo-99 activity, the molybdenum-99 content in ppm, based on the Tc-99m activity and the copper (II) content in ppm.
  • Table 3 shows the reduction of the Mo-99 content in the eluate even when using the design according to EP-B 0 014 957. Cu (II) could not be found in any eluate.

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Abstract

Aminogruppenmodifizierte Kieselgele eignen sich als Trä­germaterialien für Technetium-99m-Generatoren, da sie Kupfer(II)-Ionen gut festhalten und somit ein kupferfreies Eluat ergeben.

Description

  • Die Erfindung betrifft einen verbesserten Technetium-99m-­Generator auf Basis von trägeradsorbiertem Molybdän-99, Verfahren zur Herstellung solcher Generatoren und ihre Verwendung zu Gewinnung von Eluaten, die Technetium-99m in Form von Pertechnetat enthalten.
  • Technetium-99m ist das am häufigsten benutzte radioaktive Nuklid in der nuklearmedizinischen Diagnostik. Dies be­ruht auf seinen für diese Anwendung optimalen kernphysi­kalischen Eigenschften (kurze Halbwertszeit von 6,0 Stunden, keine Korpuskularstrahlung, günstige γ-Energie von 140 keV). Es kann aus einem Molybdän-99/Technetium-­99m-Generator leicht und einfach gewonnen werden.
  • Bei dem zur Zeit verbreitetsten Generatortyp wird das Molybdän-99, aus dem das Isotop Technetium-99m durch Kernzerfall ständig gebildet wird, als Molybdän-99-molyb­dat an eine Aluminiumoxidsäule adsorbiert. Das Technetium-­99m, das chemisch als Pertechnetat vorliegt, wird durch Waschen mit isotonischer Kochsalzlösung vom Molydbän-99 abgetrennt. Als Molybdän-99 wird heute fast ausschließlich das sogenannte Spaltmolybdän-99 verwendet. Es wird aus der beim Kernzerfall von Uran-235 anfallenden Spaltproduktmi­schung isoliert und besitzt eine sehr hohe spezifische Aktivität. Durch wird es möglich, hohe Aktivitäten an Technetium-99m in kleinen Volumina Kochsalzlösung aus einem Generator zu erhalten.
  • Die Einführung des Spaltmolybdäns erlaubte es, in den Generatoren nur noch geringe Mengen (1-2 g) Aluminiumoxid einzusetzen, wodurch die zur Elution des Technetium-99m notwendige minimale Menge Kochsalzlösung auf wenige Milliliter (ca. 5 ml) begrenzt werden konnte.
  • Die an einen gebrauchsfertigen Generator zu stellenden Mindestanforderungen sind in der DIN 6854 (Januar 1985) zusammengefaßt. Danach sollte die eluierbare Aktivität an Tc-99m bei einer Elution in 24 Stunden-Intervallen 70 % nicht unterschreiten. Die Qualität des Eluates unterliegt dabei bestimmten Anforderungen. Es ist natürlich wün­schenswert, diese Grenzwerte so weit wie möglich zu unterschreiten. Dies gilt besonders für Molybdän-99, das in hohen Aktivitäten im Generator enthalten ist und im Eluat auf Grund der langen Halbwertszeit von 66,0 h zu einer unnötigen Strahlenbelastung bei der Anwendung am Menschen führen würde.
  • Es ist bekannt, daß Mo-99/Tc-99m-Generatoren mit Spaltmolybdän, insbesondere bei höheren Mo-99-Aktivitä­ten, zu Ausbeuteverlusten oder manchmal sogar zu Aus­beutezusammenbrüchen neigen (EP-B 0 014 957). Dieser Ef­fekt wird durch organische Verunreinigungen im Elutions­mittel, die z.B. aus Kunststoffelutionsmittelbehältern in die Kochsalzlösung gelangen können, noch verstärkt.
  • Um diese Ausbeuteverluste zu vermeiden, werden Ausbeute­stabilisatoren eingesetzt. Es ist bekannt, daß Kupfer(II)-Ionen diese stabilisierende Wirkung haben.
  • Hierbei tritt jedoch die Schwierigkeit auf, daß die ge­ringen Mengen an Aluminiumoxid nicht ausreichen, den Durchtritt des Kupfers in das Eluat auf Dauer zu verhin­dern.
  • In der deutschen Offenlegungsschrift 1 929 067 wird be­schrieben, dem Elutionsmittel Kupfer(II)-acetat zuzuset­zen. Als minimale Menge werden 0,001 Volumenprozent ge­fordert, worunter wohl im Falle von Kupfer(II)-acetat 10 µg/ml = 3,5 µg Cu(II)/ml zu verstehen sind. Für moder­ne Generatoren, die im Gegensatz zu denen, die am Prioritäts­ tag der genannten deutschen Offenlegungsschrift üblich waren, nur eine geringe Menge an Aluminiumoxid enthal­ten, reicht diese - selbst bei Einsatz der genannten mi­nimalen Kupfer(II)-Konzentrationen - nicht aus, den erwähn­ten Durchtritt des Kupfers in das Eluat zu verhindern. Darüber hinaus hat sich gezeigt, daß 3,5 µg Cu(II)/ml Elutionsmittel nicht immer eine stabil hohe Ausbeute ge­währleisten können.
  • Zur Verhinderung des Durchtritts von Kupferionen in das Eluat wurde in der EP-B -0 014 957 ein Verfahren be­schrieben, das die Fixierung von größeren Mengen Kupfer(II) auf dem Aluminiumoxid erlaubt. Diese Methode erfordert jedoch einen zusätzlichen Verfahrenschritt bei der Herstellung der Generatoren und ist somit aufwendig.
  • Es wurde nun gefunden, daß mit Aminogruppen modifizierte Kieselgele und gegebenenfalls Magnesiumsilikate vorteilhafte Trägermaterialien für Technetium-99m-Generatoren dar­stellen, die Kupfer(II)-ionen fest zu binden vermögen. Die Erfindung betrifft somit Technetium-99m-Generatoren auf Basis von trägeradsorbiertem Molybdän-99, die durch einen Gehalt an einem aminogruppenmodifizierten Kieselgel und ge­gebenenfalls Magnesiumsilikaten gekennzeichnet sind.
  • Es wurde weiterhin gefunden, daß das aminogruppenmodi­fizierte Kieselgel in der Lage ist, radioaktives Molybdän-99 zu adsorbieren. Damit können die Mo-99-Ge­halte im Eluat auf weniger als 1 µCi Mo-99/Ci Tc-99m ge­senkt werden. Eine Ausgestaltung der Erfindung betrifft somit einen Technetium-99m-Generator, dessen Trägermate­rial aus aminogruppenmodifiziertem Kieselgel besteht. Bevorzugte Ausgestaltungen dieser Erfindung enthalten jedoch zusätzlich Aluminiumoxid und gegebenenfalls Magne­siumsilikate.
  • Erfindungsgemäße Generatoren mit einem Gehalt an Magnesium­silikat enthalten neben dem erfindungsgemäßen aminogrup­penmodifizierten Kieselgel zweckmäßig zusätzlich Aluminium­oxid zur Adsorption des Mo-99. Für solche Generatoren, die mehr als ein Trägermaterial enthalten, ist es grundsätz­lich möglich, die Trägermaterialien zu mischen und mit der Mischung die üblichen Apparaturen zu füllen. Da jedoch die unterschiedlichen Materialien im allgemeinen eine unter­schiedliche Korngröße aufweisen, muß durch besondere Vor­kehrungen, beispielweise gemeinsames Vermahlen, darauf geachtet werden, daß in der Füllung keine "Kanäle" offen­bleiben. Es ist deshalb im allgemeinen zweckmäßiger, die unterschiedlichen Materialien schichtweise in die Generatoren einzufüllen. "Schichtweise" kann hierbei be­deuten, daß die unterschiedlichen Materialien in mehre­ren, abwechselnd aufeinander folgenden Schichten einge­bracht werden, zweckmäßig ist jedoch, jedes Material in Form einer einzigen Schicht einzubringen.
  • Vorzugsweise wird das aminogruppenmodifizierte Kieselgel als unterste Schicht in die Generatorsäule eingebracht. Darüber wird dann eine Schicht aus Aluminiumoxid aufgetra­gen.
  • Es kann auch von der in der EP-B 0 014 957 beschriebenen Erfindung Gebrauch gemacht werden, indem man einen Generator herstellt, bei dem in der obersten Schicht das Kupfer(II)-beladene Aluminiumoxid eingebracht ist, darun­ter eine Schicht von Aluminiumoxid und hierunter eine Schicht des erfindungsgemäßen Trägermaterials folgt.
  • In den Figuren 1 und 2 sind schematisch und nicht not­wendigerweise maßstabsgerecht zwei Ausgestaltungen der Erfindung dargestellt:
  • In Figur 1 bedeutet (1) die Säule, in welche das Träger­material eingefüllt wird, wobei durch den Pfeil die Elutionsrichtung (von oben nach unten) angedeutet ist. (2) und (3) bedeuten die Schichten unterschiedlicher Trägermaterialien, in einer bevorzugten Ausgestaltung also Aluminiumoxid als Schicht (2) und aminogruppenmodifi­ziertes Kieselgel als Schicht (3).
  • Die Figur 2 bezeichnet eine entsprechende Anordnung mit drei Schichten, wobei drei unterschiedliche Materialien (2), (3) und (4) Verwendung finden. In einer bevorzugten Ausgestaltung dieses Aspektes der Erfindung bedeutet (4) eine Schicht aus Kupfer(II)-beladenem Aluminiumoxid, (2) Aluminiumoxid und (3) aminogruppenmodifiziertes Kieselgel und gegebenenfalls Magnesiumsilikate.
  • Die technische Ausgestaltung von Nuklidgeneratoren ist bekannt und beispielsweise in der deutschen Auslege­schrift 1 614 486 (bzw. der entsprechenden US-PS 3 369 121) oder der GB-PS 1 186 587 beschrieben. Es kann deshalb hier auf Details verzichtet werden.
  • Die Menge des Trägermaterials richtet sich nach der Dimensionierung des Generators und der Beladung; sie ist durch einfache Vorversuche leicht zu ermitteln.
  • Aminogruppenmodifizierte Kieselgele sind als Trägermate­rialien für chromatographische Prozesse üblich. Eine be­vorzugte Form enthält die Aminogruppen in Form von 1,3-Propylamingruppen. Es sind jedoch auch andere Träger­materialien, beispielsweise solche mit sekundären oder tertiären Aminogruppen, wie sie als Adsorbentien für saure Verbindungen dienen, möglich.
  • Als Magnesiumsilikat eignen sich natürlich vorkommende Produkte wie Forsterit, Enstatit, Serpentin, Serpentin­asbest, Talk, Antigorit oder Meerschaum sowie entspre­chende synthetische Produkte, die Magnesiumortho-, -di- oder -polysilikate, letztere mit Ketten-, Band- oder Schicht- (Blatt-)-Struktur enthalten. Solche Materialien werden beispielsweise für chromatographische Verfahren eingesetzt.
  • In den folgenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert.
  • Für die Herstellung von Generatorsäulen wurden folgende Trägermaterialien verwendet: Aluminiumoxid S, sauer, su­peraktiv; Fa. Riedel de Haen; (R)LiChroprep NH₂ für die Flüssigkeitschromatographie, Fa. Merck, im folgenden "Kieselgel". Als Elutionsmittel wurde physiologische Koch­salzlösung verwendet, die unterschiedliche Mengen an Kupfer(II)-chlorid, Dihydrat enthielt. Die Kupfer(II)-Be­stimmung erfolgte kolorimetrisch, wobei die untere Nach­weisgrenze 0,1 ppm betrug.
    • Beispiel 1
  • Durch Elution unter gleichen Bedingungen wurde festge­stellt, in welchem Maße die Trägermaterialien befähigt sind. Kupfer(II)-Ionen festzuhalten. Die Eluate Nr. 1-8 waren in allen Fällen kupferfrei. Wie die folgende Ta­belle 1 zeigt, kann das Kieselgel Kupfer(II) sehr viel besser abfangen als das Aluminiumoxid.
    Figure imgb0001
    • Beispiel 2
  • In eine Glassäule werden 105 mg Kieselgel gepackt und darüber 1,0 g Aluminiumoxid geschichtet. Die Säule wird mit Mo-99 beladen und arbeitstäglich mit physiologischer Kochsalzlösung eluiert, die 20 µg CuCl₂ x 2H₂O pro ml enthält. Vor Zugabe des Kupfer(II)-chlorids wurde die Kochsalzlösung zusammen mit der üblicherweise zur Ver­packung dienenden PVC-Folie im Autoklav sterilisiert. Es ist bekannt, daß dabei organische Verunreinigungen in das Elutionsmittel gelangen, die zu starken Ausbeutever­minderungen führen können.
  • Zum Vergleich wurde eine Glassäule mit 1,2 g Aluminium­oxid und eine weitere mit 105 mg Kieselgel und 1,0 g Alu­miniumoxid gefüllt. Diese Vergleichsgeneratoren eluierte man mit kupferfreiem, mit organischen Verunreinigungen belastetem Elutionsmittel.
  • In den Eluaten wird der Gehalt an Technetium-99m, Molybdän-99 und soweit das Elutionsmittel Kupfer(II) ent­hält, der Anteil an Kupfer(II) gemessen. In der Tabelle 2 sind die Ergebnisse zusammengefaßt. Die Ausbeute an Tc-99m ist in %, bezogen auf die Mo-99-Aktivität, der Molybdän-99-Gehalt in ppm, bezogen auf die Tc-99m-Akti­vität und der Kupfer(II)-Gehalt in ppm angegeben.
  • Die Tabelle 2 zeigt:
    • 1. Durch Einsatz von Kieselgel wird der Mo-99-Gehalt im Eluat unter 1 ppm gesenkt.
    • 2. Durch Einsatz von Kieselgel kann dem Elutionsmittel Kupfer(II) zugesetzt werden, wodurch die Ausbeute an Tc-99m gleichmäßig hoch bleibt, ohne daß Kupfer(II) in nennenswerten Mengen im Eluat nachgewiesen werden kann.
    • 3. Durch Einsatz von Kieselgel kann der Kupfer(II)-Gehalt im Elutionsmittel über den minimalen Anteil von 20 ppm hinaus gesteigert werden.
    Figure imgb0002
     Beispiel 3
  • Es wurden Generatorsäulen nach dem Verfahren der EP-B 0 014 957 hergestellt. Einige enthielten jedoch als unterste Schicht zu­sätzlich Kieselgel. Diese wurden mit Mo-99 beladen und arbeits­täglich mit physiologischer Kochsalzlösung eluiert. Die Tabel­le 3 zeit die Ergebnisse.
    Figure imgb0003
  • Die Tabelle 3 belegt die Herabsetzung des Mo-99-Gehaltes im Eluat auch bei Anwendung der Ausgestaltung nach EP-B 0 014 957. In keinem Eluat konnte Cu(II) festgestellt werden.

Claims (6)

1. Technetium-99m-Generator auf Basis von trägeradsorbier­tem Molybdän-99, der mit Kupfer(II) enthaltenden Lösun­gen eluiert wird, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem aminogruppenmodifizierten Kieselgel.
2. Generator nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichent, daß in einer Elutionssäule (1) der das Molybdän-99 enthal­tende Träger als obere Schicht (2) und das aminogruppen­modifizierte Kieselgel als untere Schicht (3) angeord­net ist.
3. Generator nach Anspruch 1 oder 2, durch gekennzeich­net, daß er zusätzlich ein Magnesiumsilikat enthält.
4. Generator nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekenn­zeichnet, daß in einer Elutionssäule (1) als obere Schicht (4) Kupfer(II)-beladenes Aluminiumoxid, als mittlere Schicht (2) Aluminiumoxid und als untere Schicht (3) aminogruppenmodifiziertes Kieselgel ange­ordnet ist.
5. Verfahren zur Herstellung eines Generators nach An­spruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Trägermaterial ein aminogruppenmodifiziertes Kieselgel einsetzt.
6. Verwendung eines Generators nach Anspruch 1 bis 4 zur Gewinnung eines Technetium-99m enthaltenden Eluats.
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