DE8533473U1

DE8533473U1 - Technetium-99m-Generator

Info

Publication number: DE8533473U1
Application number: DE19858533473
Authority: DE
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1985-11-28
Filing date: 1985-11-28
Publication date: 1986-02-06

Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT HOE 85/F 265 G Dr.KL/je

Technetium-99ni-Generator

, Diⁿ Erfindung betrifft einen verbesserten Technetium-99m-

G-enerator auf Basis von trägeradsorbiertem Molybdän-99·

! 5

Technetium-99ra ist das am häufigsten benutzte radioaktive Nuklid in der nuklearmedizinischen Diagnostik. Dies beruht auf seinen für diese Anwendug optimalen kernphysi-

·' kaiischen Eigenschften (kurze Halbwertszeit von 6,0

Stunden, keine Korpuskularstrahlung, günstige γ-Ensr^ie von 140 keV). Es kann aus einem Molybdän-99/Technetium-

; 99m-Generator leicht und einfach gewonnen werden,

Bei dem zur Zeit verbreitetsten Generatortyp wird das Molybdän-99, aus dem das Isotop Technetium-99m durcn

Kernzerfall ständig gebildet wird, als Molybdän-99-molybdat an eine Aluminiumoxidsäule adsorbiert. Das Technetium-99m, das chemisch als Pertechnetat vorliegt, wird durch Waschen mit isotonischer Kochsalzlösung vom Molybdän-99 abgetrennt. Als Molybdän-99 wird heute fast ausschließlich { das sogenannte Spaltmolybdän verwendet. Es wird aus der

beim Kernzerfall von üran-235 ^fallenden Spaltproduktmischung isoliert und besitzt eine sehr hohe spezifische Aktivität. Dadurch wird es möglich, hohe Aktivitäter, an Technetium-99m in kleinen Volumina Kochsalzlösung aus einem Generator zu erhalten.

Die Einführung des Spaltmolybdäns erlaubte es, in den Generatoren nur noch geringe Mergon (1-2 g) Aluminiumoxid einzusetzen, wodurch die zur Elution dep Technetium-99m notwendige minimale Menge Kochsalzlösung auf wenige Milliliter (ca. 5 ml) begrenzt werden konnte.

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* i * Ii

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Die an einen gebrauchsfertigen Generator zu stellenden Mindestanforderungen sind in der DlCN 685¹I (Januar 1985) zusammengefaßt. Danach sollte die islulerbare Aktivität an Tc-99m bei einer Elution in 24 Stunden-Intervallen 70 % nicht unterschreiten. Die Qualität des Eluates unterliegt dabei bestimmten Anforderungen. Es ist natürlich wünschenswert, diese Grenzwerte so weit wie möglich zu unterschreiten. Dies gilt besonders für Molybdän-99, das in hohen Aktivitäten im Generator enthalten ist und im iö Eluat auf Grund der langen Halbwertszeit von 6,ö h zu einer unnötigen Strahlenbelastung bei der Anwendung am Menschen führen würde.

Es ist bekannt, daß Mo-99/Tc-99m-Generatoren mit Spaltmolybdän, insbesondere bei höheren Mo-99-Aktivitäten, zu Ausbeuteverlusten oder manchmal sogar zu Ausbeutezusammenbrüchen neigen (EP-B 0 014 957). Dieser Effekt wird durch organische Verunreinigungen im Elutionsmittel, die z*B» aus Kunststoffelutionsmittelbehältern in die Kochsalzlösung gelangen können, noch verstärkt.

Um diese Ausbeuteverluste zu vermeiden, werden Ausbeutestabilisatoren eingesetzt. Es ist bekannt, daß Kupfer(II)-Ionen diese stabilisierende Wirkung haben.

Hierbei tritt jedoch die Schwierigkeit auf, daß die geringen Mengen an Aluminiumoxid nicht ausreichen, den Durchtritt des Kupfers in das Eluat auf Dauer zu verhindern.

In der deutschen Offenlegungssehrift 1 929 067 wird beschrieben, dem Elutionsmittel Kupfer(II)-acetat zuzusetzen. Als minimale Menge werden 0,001 Volumenprozent gefordert, worunter wohl im Falle von Kupfer(II)-acetat 10 ug/ml = 3,5 Ug Cu(II)/ml zu verstehen sind. Für moderne Generatoren, die im Gegensatz zu denen, die am Prioritäts-

tag der genannten deutschen Offenlegungsschrlft Üblich waren, nur eine geringe Menge an Aluminiumoxid enthalten, reicht diese - selbst bei Einsatz der genannten minimalen Kupfer(II)-Konzentrationen - nicht aus, den erwähnten Durchtritt dec Kupfers in das Eluat zu verhindern. Darüber hinaus hat sich gezeigt, daß 3,5 Ug Cu(II)/ml Elutionsmittel nicht immer eine stabil hohe Ausbeute gewährleisten können.

iö Zur Verhinderung des Durchtritts von Kupferionen in das Eluat wurde in der EP-B 0 014 957 ein Verfahren beschrieben, das die Fixierung von größeren Mengen Kupfer(II) auf dem Aluminiumoxid erlaubt. Diese Methode erfordert Jedoch einen zusätzlichen Verfahrenschritt bei der Herstellung der Generatoren und ist somit aufwendig.

Es wurde nun gefunden, daß Magnesiumsilikate sowie mit Aminogruppen modifizierte Kieselgele vorteilhafte Trägermaterialien für Technetium-99m-Generatoren darstellen, die Kupfer(II)-ionen fest zu binden vermögen. Die Erfindung betrifft somit Technetium-99m-Generatoren auf Basis von trägerabsorbiertem Molybdän-99, die durch einen Gehalt an einem Magnesiumsilikat und/oder einem amingruppenmodlfizierten Kieselgel gekennzeichnet sind.

Es wurde weiterhin gefunden, daß das aminogruppenmodifizierte Kieselgel in der Lage ist, radioaktives Molybdän-99 zu adsorbieren. Damit können die Mo-99-Gehalte im Eluat auf weniger als 1 uCi Mo-99/Ci Tc-99m gesenkt werden. Eine Ausgestaltung der Erfindung betrifft somit einen Technetium-99m-Generator, dessen Trägermaterial aus aminogruppenmodifiziertem Kieselgel besteht. Bevorzugte Ausgestaltungen dieser Erfindung enthalten jedoch zusätzlich Aluminiumoxid.

Erfindungsgemäße Generatoren auf Basis von Magnesiumsilikat enthalten zusätzlich Aluminiumoxid zur Adsorption des Mo-99· Pur solche Generatoren, die mehr als ein Trägermaterial enthalten, ist es grundsätzlich möglich, die Trägermaterialien zu mischen und mit der Mischung die üblichen Apparaturen zu füllen. Da Jedoch die unterschiedlichen Materialien im allgemeinen eine unterschiedliche Kongröße aufweisen, muß durch besondere Vorkehrungen, beispielweise gemeinsames Vermählen, darauf geachtet rteruen, uäS in der Füllung keine "Kanäle" offenbleiben. Es ist deshalb im allgemeinen zweckmäßiger, die unterschiedlichen Materialien schichtweise in die Generatoren einzufüllen. "Schichtweise" kann hierbei bedeuten, daß die unterschiedlichen Materialien in mehreren, abwechselnd aufeinander folgenden Schichten eingebracht werden, zweckmäßig ist Jedoch, Jedes Material in Form einer einzigen Schicht einzubringen.

Grundsätzlich ist es möglich, in einem Generator sowohl ein Magnesiumsilikat als auch ein aminogruppenmodifizlertes Kieselgel einzusetzen. Im allgemeinen wird man Jedoch nur eines der beiden Materialien verwenden.

Vorzugsweise wird das Magnesiumsilikat bzw. das aminogruppenmodifizierte Kieselgel als unterste Schicht in die Generatorsäule eingebracht. Darüber wird dann eine Schicht aus Aluminiumoxid aufgetragen.

Es kann auch von der in der EP-B 0 014 957 beschriebenen Erfindung Gebrauch gemacht werden, indem man einen Generator herstellt, bei dem in der obersten Schicht das Kupfer(II)-beladene Aluminiumoxid eingebracht ist, darunter eine Schicht von Aluminiumoxid und hierunter eine Schicht des erfindungsgemäßen Trägermaterials folgt.

*. In den Figuren 1 und 2 sind schematisch und nicht not-

wendigerweise maßstabsgerecht zwei Ausgestaltungen der Erfindung dargestellts

In Figur 1 bedeutet (1) die Säule, in welche das Trägermaterial eingefüllt wird, wobei durch die Gestaltung der Säule die Elut ions richtung (v>on oben nach unten) angedeutet ist. (2) und (3) bedeuten die Schichten unterschiedlicher Trägermaterialien, in einer bevorzugten iö Ausgestaltung also Aluminiumoxid als Schicht (2) und Kägnesiumsilikat bzw. aminogruppenmodiflzlertes Kieselgel als Schicht (3).

Die Figur 2 bezeichtnet eine entsprechende Anordung mit drei Schichten, wobei drei unterschiedliche Materialien (2), (3) und (4) Verwendung finden» In einer bevorzugten Ausgestaltung dieses Aspektes der Erfindung bedeutet (4) eine Schicht aus Kupfer(II)-beladenem Aluminiumoxid, (2) Aluminiumoxid und (3) Magnesiumsilikat oder aminogruppen= 20/ modifiziertes Kieselgel.

Die technische Ausgestaltung von Nuklidgeneratoren ist bekannt und beispielsweise in der deutschen Auslegeschrift 1 614 486 (bzw. der entsprechenden US-PS 3 369 oder der GB-PS 1 186 587 beschrieben. Es kann deshalb hier auf Details verzichtet werden.

Die Mengen der Trägermaterialien richten sich nach der Dimensionierung des Generators und der Beladung; sie sind durch einfache Vorversuche leicht zu ermitteln.

Als Magnesiumsilikat eignen sich natürlich vorkommende Produkte wie Forsterite, Enstatit, Serpentin, Serpentinasbest, Talk, Antigorit oder Meerschaum sowie entsprechende synthetische Produkte, die Magnesiumortho-,-dioder -polysilikate, letztere mit Ketten-, Band- oder

11

I · ·
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Schicht- (Blatt-)-Struktur enthalten. Solche Materialien werden beispielsweise für chromatographische Verfahren eingesetzt.

Aminogruppenmodifizierte Kieselgele sind ebenfalls als Trägermaterialien für chromatographische Prozesse üblich. Eine bevorzugte Form enthält die Aminogruppen in Form von 1,3-Propylamingruppen. Es sind jedoch auch andere Trägermaterialien, beispielsweise solche mit sekundären oder tertiären Aminogruppen, wie sich als Adsorbentien für saure Verbindungen dienen, möglich.

In den folgenden Beispielen wird die Erfindung näher [

erläutert* |

Für die Herstellung von Generatorsäulen wurden folgende ' Trägermaterialien verwendet: Aluminiumoxid S, sauer, superaktiv; Fa. Riedel de Haen; '^R)Florisil für die Säulen-Chromatographie, Fa. Merck, im folgenden

"Mg-Silikat"; ^iR)LiChroprep NH₂ für die Flüssigkeitschromatographie, Fa. Merck, im folgenden "Kieselgel". Als Elutionsmittel wurde physiologische Kochsalzlösung verwendet, die unterschiedliche Mengen an Kupfer(II)-chlorid, Dihydrat enthielt. Die Kupfer(II)-Bestimmung erfolgte kolorimetrisch, wobei die untere Nachweisgrenze 0,1 ppm betrug.

Beispiel 1

Durch Elutlon unter gleichen Bedingungen wurde festgestellt, in welchem Maße die Trägermaterialien befähigt sind, Kupfer(II)-Ionen festzuhalten. Die Eluate Nr. 1-8 waren in allen Fällen kupferfr* '.. Wie die folgende Tabelle 1 zeigt, kann das Magnesiumsulfat und das Kleselgel KupferCII) eehr viel besser abfangen als das Aluminiumoxid.

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Il I t ··«·*

H Ml ·* «I ·

Tabelle 1

- :7 -i

Trägermaterial

CuCl₂ χ 2H₂O im EIutionsmittel

Kupfer(II)-Gehalte in 13 ml Eluat (ppm)
Eluat Nr.

10 11

12

a) 1,2 g

mg

b) Hg-Silikat

500 mg
c) Kieselgel

10 ppm

15 "

- -0,2 -0,5 -0,2 -0,5 1 >1

10 ppm 15 " 30 " 50 "

50 ppm "

1,0 g Al₃O₃ ^1} 15 ppm

d) 15O mg 20 ^M

Μκ-Silikat 30 " 950 mg Al₃O₃ '30 ppm

e) 150 mg
Kieselgel

1)

Vor Elution mit kupferhaltiger Kochsalzlösung wurden die Säulen mit 0,5 mg Ammoniummolybdat beladen.

Beispiel 2

In eine Glassäule werden 150 mg Mg-Sllikat gepackt und 30 darüber 900 mg Aluminiumoxid geschichtet. Die Säule wird mit Mo-99 beladen und arbeitstäglich mit physiologischer Kochsalzlösung eluiert, die 20 ug CuCl₂ χ 2HgO pro ml enthält. Vor Zugabe des Kupfer(II)-chloride wurde die Kochsalzlösung zusammen mit der Üblicherwelse zur Ver-35 packung dienenden PVC-Folle im Autoklav sterilisiert. Es

till im 1 t ι t l

ist bekannt, daß dabei organische Verunreinigungen in das Elutionsmlttel gelangen, die zu starken Ausbeuteverminderungen führen können. Zum Vergleich wurde eine Säule untersucht, die nur Aluminiumoxid enthält und mit Kupfer(II)-freiem Elutionsmittel eluiert wurde. Die Tabelle 2 zeigt das Ergebnis.

Tabelle 2

Elutionstage	4	5	6	7	8	9	10
12 3	KL.	Do.	Er.	Mo.	Di.	Mi.	Do.
Fr. Mo. Di.

Ver-

15 gleichsgenera-
tor

676 roCi
20 Mo-99
zum BT

Ausbeute an Tc-99m in % bezogen auf die Mo-99-Aktlvität zum EIutionszeitpunkt

69,7 80,1 45,2 37,2 31,0 27,6 36,9 17,4 10,7 8,0

Prüfgene
rator

676 mCi

Mo-99
zum BT

Ausbeute an Tc-99m In %

77,0 83,8 74,6 75,9 76,0 74,7 82,6 72,8 72,6 72,4

Kupfer(II)-Gehalt Im Eluat in

ppm

30 BT = Berechnungstag = Elutionstag Nr. 2, Mo

Während der Vpngieichsgenerator einen deutlichen Ausbeutezusammenbruch zeigt, ist dieser beim erfindungsgemäßen Prüfgenerator durch die Kupfer(II)-Zugabe verhindert worden, ohne daß im Eluat nennenswerte Mengen an Kupfer(II) vorhanden sind.

I I I I II·*

■ · ■

■ Beispiel 3

In eine Glassäule werden 105 mg Kieselgel gegeben und 1,0g Aluminiumoxid darüber geschichtet. Die Generatorsäulen werden mit Mo-99 beladen und arbeitstäglich elulert. Zu dem mit organischen Verunreinigungen belasteten Elutionsmitel (s. Beispiel 2) wird Kupfer(II)-chlorid, Dihydrat gegeben.

₍ 10 Zum Vergleich wurde eine Glassäule mit 1,2 g Aluminium's oxid und eine weitere mit 105 mg Kieselgel und 1,0 mg AIuminiumoxid gefüllt. Diese Vergleichsgeneratoren eluierte man mit kupferfreiem, mit organischen Verunreinigungen belastetem Elutionsmittel.

■ 15

In den Eluaten wird der Gehalt an Technetlum-99ni, Holybdän-99 und soweit das Elutionsraittel Kupfer(II) enthält, der Anteil an Kupfer(II) gemessen. In der Tabelle 3 sind die Ergebnisse zusammengefaßt. Die Ausbeute an Tc-99m ist in %, bezogen auf die Mo-99-Aktivität, der Molybdän-99-Gehalt in ppm, bezogen auf die Tc-99m-Aktivltat und der Kupfer(II)-Gehalt in ppm angegeben.

Die Tabelle 3 zeigt:

25

1. Durch Einsatz von Kieselgel wird der Mo-99-Gehal⁴; im Eluat unter 1 ppm gesenkt.

2. Durch Einsatz von Kieselgel kann dem Elutlonsraitfcel Kupfer(II) zugesetzt werden, wodurch die Ausbeute an

Tc-99m gleichmäßig hoch blei^ht, ohne daß Kupfer(II) In nennenswerten Mengen im Eluat nachgewieden werden kann.

3. Durch Einsatz von Kieselgel kann der Kupfer(II)-Gehalt im Elutionsmittel über den minimalen Anteil von 20 ppm hinaus gesteigert werden.

• lift

Tabelle 3

Generatoren

GuCl₂ χ 2H₂O Im Elutlonsmittel

Meßparameter

Elutlonstage

12 3 4 Pr. Ho. DI. HI.

5 6 7 8 9 10 Do. I?r. Ho. Dl. MI. Do.

Vergleichsgenerator 1 (nur Al₂O3)

676 mCi Mo-99 zum

Ausbeute Tc-99m 69,7 80,1 45,2 37,2 31,0 27,6 36,9 17,4 10,7 8,0

Ho-99 (ppm)

12 4

Vergleichsgenerator 2 Al₂O₃ + Kieselgel

681 mCi Mo-99 zum BT

Ausbeute Tc-99m 43,2 07,7 70,0 78,b 7Ö,9 78,8 85,6 55,6 23,4 14,1

Mo-99 (ppm)

1 C 1 Cl Cl Cl

677 mCI Mo-99 zum BT	20	ppm*	Ausbeute Tc-99m Mo-99 (ppm)	77,1 1	85,5 1	77 < 1	-1	76,9	78,4	7 L	7,4 1	05,0	76,9	76,3	76,2
679 mCi Mo-99 zum BT	20	ppm*	Ausbeute Tc-99m Mo-99 (ppm)	77,5 1	85,4 1	76 Cl	,6	76,4 Ll	75,9 Cl		6,1 1	82,9 cl	76,7	77,0 <L 1	76,9
688 mCi Mo-99 zum BT	30	ppm"	Aubeute Tc-99m Mo-99 (ppm)	77,1	84,3 '•1	11 Ll	,5	77,6 *£.1*	77,6 Cl	7	7,6 1	85,0	75,3	73,9	73,8
679 mCi Mo-99 zum BT	30	ppm"	Ausbeute Tc-99m Mo-99 (ppm)	78,0	85,6	11	a	77,5	78,0	8,5 1	84,9	77,1	76,8	76,0

BT ■ Berechnungstag = Elutlonstag Nr. 2, Hontag

* In keinem Eluat konnte Cu(II) festgestellt werden.

Beispiel 4

Es wurden Generatorsäulen nach dem Verfahren der EP-B 0 014 hergestellt* Einige enthielten Jedoch als unterste Schicht zusätzlich Kieselgel. Diese wurden mit Mo-99 beladen und arbeitstäglich mit physiologischer Kochsalzlösung eluiert. Die Tabelle 4 zeit die
Ergebnisse.

lö Tabelle 4

Meßparameter

ELutionstage

123456789 Mb. Di. Mi. Do. Pr. Mo. Di. Mi. Do.

Generator Ausbeute Tc-99m 88,9 81,8 81,9 80,9 80,0 88,3 80,7 80,7 81,3 nach EP-B

14 957

401 mCi Mo-99 (ppm) 676665555

Mo-99

zum BT ,

Generator Ausbeute Tc-99m 86,7 79,9 79,6 79,3 78,8 87,1 78,4 77,6 77,3 nach EP-B

14 957,
jedoch mit Mo-99 (ppm) <1 41 Sl <1 41 <1 4I 41 <1

Kieselgel

680 mCi

Mo-99

zum BT _{i :}

BT = Berechnungstag = Elutionstag Nr. 1, Montag

Die Tabelle 4 belegt die Herabsetzung des Mo-99-Gehaltes im Eluat auch bei Anwendung der Ausgestaltung nach EP-B 0 014 957. In keinem Eluat konnte Cu(II) festgestellt werden.

Claims

- 12 Schutzansprüche: HOE 85/F 2G5 G

. Teehnetium-99m-Generator auf Basis von trageradsorMertem Molyt>dän-99, der mit Kupfer(II) enthaltenden Lösungen eluiert wird, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Magnesiumsilikat und/oder einem aminogruppenmodifizierten Kieselgel.
2. Generator nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichent, daß in einer Elutionssäule (1) der das Molybdän-99 enthaltende Träger als obere Schicht (2) und das Magnesiumsilikat und/oder das aminogruppenmodifizierte Kieselgel als untere Schicht (5) angeordnet ist.