DE2238503A1

DE2238503A1 - Verfahren zur gewinnung einer tc99mhaltigen loesung

Info

Publication number: DE2238503A1
Application number: DE2238503A
Authority: DE
Inventors: John Cecil Charlton; Dermot Lyons
Original assignee: Radiochemical Centre Ltd
Current assignee: GE Healthcare Ltd
Priority date: 1971-08-06
Filing date: 1972-08-04
Publication date: 1973-02-22
Also published as: US3827986A; SE407124B; NL7210811A; FR2148456B1; CS191203B2; NL164989B; AU4508672A; DE2238503B2; GB1361988A; FR2148456A1; AU464043B2; JPS5131360B1; NL164989C; IT963611B

Description

betreffend
Verfahren zur Gewinnung einer Tc99m-haltigen Lösung

Die Erfindung betrifft einen Generator, also eine Strahlungsquelle für das Technetiumisotop Tc99m mit einer Halbwertszeit von 6 h, welches im wesentlichen eine monochromatische IM-Strahlung von 0,140 MeV ohne einer ß-Strahlung aussendet. Diese Eigenschaften machen dieses isotop besonders wertvoll für medizinische Anwendungen. Es ist seit einigen Jahren im Handel in Form einer Strahlungsquelle, die aufgebaut ist aus einer Ionenaustauscherkolonne auf der Basis von Aluminiumoxid, an dem Molybdationen enthaltend das Molybdänisotop Mo99 adsorbiert 3ind. Tc99m läßt sich in gewissen Zeitabständen aus solchen Kolonnen eluieren, z.B. nach 24 h in Form eines Pertechnetats und zwar innerhalb von einer Zeit in der Größenordnung von einer Wolche oder darüber.

Strahlungsquellen für Tc99m werden üblicherweise eluiert mit physiologischen Kochsalzlösungen (0,9 $ - Gewicht je Volumen natriumchlorid in sterilem pyrogenfreien Wasser). Für eine

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gegebene physikalische Größe der Strahlungsquelle für Tc99m auf der Basis eines solchen Systems erhält man im allgemeinen eine zufriedenstellende Aktivität vorausgesetzt, daß die Aktivität der Muttersubstanz Mo9y unterhalb eines gewissen Niveaus liegt. In diesem Fall beträgt die Ausbeute an Tc99m bis etwa 80 % des theoretischen Maximums. In Strahlungsquellen, deren Mo99-Aktivitäten höher sind als dieses Niveau, ist die Ausbeute an Tc99m häufig geringer als der wünschenswerte Anteil von 80 fi und schwankt darüber hinaus weitgehend zwischen den einzelnen Elutionen.

Bisher war man der Ansicht, daß die Ursache dieser Unregelmäßigkeit in der Reduktion des Pertechnetats Tc99m liegt; dieses Reduktionsprodukt wird⁺' aufgrund des Strahlungsfeldes von Mo99/Tc99m. Das reduzierte Tc9ym im Gegensatz zu dem Pertechnetation bleibt bei der Elution in der Kolonne weitgehend adsorbiert, wodurch die Ausbeute verringert wird.

Zur Lösung dieses Problems wurden bisher zAvei Wege vorgeschlagen. Eine Methode bestand darin, daß die Strahlungsquelle "überladen" wird mit Mo99 bis zu einem solchen Ausmaß, daß das gebildete Tc99m immer das gewünschte Ausmaß erreicht, also etwa 80 fo des "nominell" vorhandenen Mo99· Dadurch gelingt zwar die Erzeugung des gewünschten Anteils an Tc99m, jedoch ist der Aufwand an Mo99 außerordentlich hoch und führt darüber hinaus zu einer unnötigen Abstrahlung aus der Strahlungsquelle, die ihererseits wieder zu einer Verletzung der verschiedenen nationalen Vorschriften auf diesem Gebiete führen können.

Diese zweite Methode besteht darin, dem Eluent starke Oxidationsmittel zuzusetzen, um dadurch die Rückoxidation von möglicherweise reduzierten Tc99m zu erreichen. Pur diesen Zweck wird häufig Chlor angewandt, welches in Form einer +)in der Kolonne gebildet - :> -

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Hyperchloritlösung zur Anwendung gelangt, jedoch bezeichnet wird in Chloräquivalenten. In der Praxis ist diese Methode nicht zufriedenstellend, da sich die starken Oxidationsmittel in wässriger Lösung langsam zersetzen und größere Mengen an Oxidationsmittel zur Kompensierung dieses Abbaus zugefügt werden müssen. Diese relativ großen Mengen an Oxidationsmitteln können sich nachteilig auswirken auf die folgenden chemischen Präparationen unter Anwendung des Tc99ni-Eluats, insbesondere bei Reduktion des Pertechnetations. ^r

Dieses Problem der geringen Ausbeuten an Tc99m bei Anwendung einer Strahlungsquelle hoher spezifischer Aktivität bestand in der Industrie bereits einige Jahre, konnte jedoch bisher noch nicht gelöst werden.<Dieses Problem ist erwartungsgemäß von größerer Bedeutung, wenn Mo99 erhalten durch Uranspaltung in pharmazeutisch akzeptierbaren Radionuclidr'einheiten verfügbar wird und damit die Herstellung von Strahlungsquellen ermöglicht wird, die höhere Aktivitäten von Mo99 in relativ geringem Volumen von Adsorbens aufweisen. Dadurch würde man ein Eluat höherer radioaktiver Konzentration erhalten.

Die Erfindung betrifft nun eine Strahlungsquelle für Tc99m in Form eines Ionenaustauschermaterials an dem Mo99 adsorbiert ist in Gegenwart einer wässrigen Flüssigkeit enthaltend zu-

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mindest in 10 molarer Konzentration ein Material, welches nicht ein starkes Oxidationsmittel ist, jedoch schnell mit "hydratisieren Elektronen" zu reagieren vermag.

Wie oben bereits darauf hingewiesen, ist das Mo99 im allgemeinen als Molybdation am Aluminiumoxid der Kolonne adsorbiert in Gegenwart eines physiologischen Kochsalzlösung.

■ . — Λ -

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Die Existenz von hydratisieren Elektronen in wässrigen Lösungen radioaktiver Substanzen ist bekannt und vielfach beschrieben. Die hydratisierten Elektronen können als eine der primären reduzierenden Produkte in diesem Pail angegeben werden. Sie reagieren schnell mit starken Oxidationsmitteln und anderen Substanzen. Erfindungsgemäß wird nun eine wässrige Flüssigkeit als Strahlungsquelle herangezogen, die ein Material enthält, welches schnell mit den hydratisierten Elektronen zu reagieren vermag ("Abfänger"), Diese Stoffe sind nicht notwendigerweise starke Oxidationsmittel im üblichen Sinn. Bevorzugt wird erfindungsgemäß das Nitration NO "", welches unter den herrschenden Verfahrensbedingungen kein starkes Oxidationsmittel ist (d.h. in verdünnter Lösung innerhalb eines physiologischen Kochsalzlösung) und im allgemeinen nicht die oxidativen und reduktiven Reaktionen beeinflußt, die üblicherweise beim Eluieren stattfinden im Rahmen der Herstellung eines speziellen radiomedizinisch verwertbaren Produkts. Eine andere brauchbare Substanz nach der Erfindung ist das Nitrition "

Das Kation hat keine wesentliche Bedeutung. Im allgemeinen wendet man Natriumsalze an. Man kann jedoch auch die freien Säuren oder andere wasserlösliche Salze, wie Alkalisalze, verwenden.

Bereits ausserordentlich geringe Mengen von Abfängern für die hydratisierten Elektronen haben einen sehr großen Einlluß auf die Ausbeute von Tc99m· Es wurden bereits bemerkenswerte Ergebnisse mit so geringen Konzentrationen wie 10 m erhalten. Bevorzugt arbeitet man jedoch mit 10 bis 10m Konzentrationen, insbesondere etwa 10 m. Die obere Konzentrationsgrenze ist nicht kritisch und ergibt sich im allgemeinen aus der für das Eluat akzeptierbaren Maximalmenge. Die untere Konzentrationsgrenze ergibt sich aus der Notwendigkeit,

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eine ausreichenae Menge an Anfänger für die hydratisierten Elektronen, die während der Zeit, in der der Schutz wirksam sein soll,gebildet v/erden.Es ist daher besonders zweckmäßig, daß Nitrate in einer Konzentration von zumindest 5x10 m oder nitrite von zumindest 10m vorliegen.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Maßnahme ist noch nicht vollständig aufgeklärt, jedoch erscheint folgende Theorie glaubhaft. Tc99m wird kontinuierlich aus Mo99 gebildet. Das stabile Endprodukt dieses Verfahrens ist das in lösung befindliche Pertechnetation. In diesem System werden auch hydratisierte Elektronen gebildet, die unter anderem mit den Pertechnetationen reagieren und das Technetium dabei in eine niederere Wertigkeitsstufe reduzieren, in v/elcher es wie Mo99 am Aluminiumoxid adsorbiert bleibt. Die Elution der Kolonne liefert nur das Tc99m, welches gelöst in Form des Pertechnetations vorliegt.

Die Anwesenheit von in wässrigem Medium gelösten Sauerstoffs kann ein wirksames Einfangen der hydratisierten Elektronen bewirken. Es wird angenommen, daß die zufällige Anwesenheit von gelöstem Sauerstoff beiträgt zu hohen Ausbeuten, die gelegentlich erhalten werden aus Quellen für Tc99m bei hoher Mo99-Beladung in Abwesenheit anderer Abfänger für hydratisierte Elektronen. Es gibt jedoch keine Möglichkeiten in der Praxis, um eine ausreichende Sauerstoffauflösung in dem wässrigen Medium zu gewährleisten«

Me Anwendung von starken Oxidationsmitteln in dem wässrigen Medium zur Rückoxidation von reduziertem Technetium wurde bereits probiert'. Es kann dabei auch zu einem Abfangen der hydratisierten Elektronen kommen. Wie oben bereits darauf hingewiesen,zersetzen sich starke Oxidationsmittel wi® Wasserstoffperoxid, OCl". »der MnO." langsam in wässriger

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Lösung, sie können auch mit anderen reduzierbaren Stoffen reagieren, so daß es möglich ist, festzustellen, wieviel Oxidationsmittel zu einem bestimmten Zeitpunkt zur Verfügung steht. Die Anwendung großer Mengen starker Oxidationsmittel kann aus medizinischen Gründen jedoch zu Anständen führen, und darüber hinaus können, wie bereits erwähnt, auch Polgereaktionen eintreten.

Die Abfänger für die hydratisierten Elektronen im Sinne der Erfindung sind keine starken Oxidationsmittel und in wässriger Lösung stabil. Sie dienen zur Entfernung der hydratisierten Elektronen zur Verhinderung der Reduktion von in Lösung gegangenen Pertechnetationen und nicht so sehr zur Rückoxidation von bereits reduziertem Technetium.

Wie bereits erwähnt, tritt das Problem der Ausbeute, welches erfindungsgemäß gelöst werden soll", nur auf in Technetiumquellen mit einer Aktivität über einem gewissen Niveau. Dieses kritische Aktivitäts-Niveau hängt ab von Größe und Geometrie der Kolonne und läßt sich experimentell leicht bestimmen. Die hier benutzte Kolonne enthielt eine Füllung von 1 cm Durchmesser und 4 cm Länge. In diesem Fall war die kritische Aktivitätsgrenze, über der mit Schwierigkeiten gerechnet werden mußte, zwischen 50 und 100 mCi.

Die Abfänger für die hydratisierten Elektronen nach der Erfindung können der Kolonne zusammen mit der physiologischen Kochsalzlösung zugeführt werden, um eine gute Ausbeute an Tc99m bei der ersten Elution bereits zu gewährleisten. Es wird dann auch den weiteren Elutionsmitteln für gute Ausbeuten bei den folgenden Elutionen zugesetzt.

Der Behälter mit der Tc99m-Strahlungsquelle ist wie folgt aufgebaut:

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a) An ein Ionenaustauschermaterial in Gegenwart eines wässrigen Mediums ist Mo99 adsorbiert, gegebenenfalls enthaltend einen Stoff, der kein starkes Oxidationsmittel ist, jedoch rasch mit hydratisieren Elektronen zu reagieren vermag, und zwar in einer Konzentration von zumindest 10m, und

b) einem Eluent in Form eines wässrigen Mediums, z.B. einer physiologischen Kochsalzlösung, enthaltend zumindest 10~'m dieses Abfängermaterials für die hydratisierten Elektronen.

Nach der Erfindung gelingt die Freisetzung von Tc99m aus der Strahlungsquelle in der gewünschten Ausbeute.

Die Erfindung wird an folgenden Beispielen näher erläutert.

BEISPIEL 1

Als Behälter diente ein kleines Glasgefäß. Das Adsorberbett hatte einen Durchmesser von 1 cm und eine Länge von 4 cm. Unter Produktionsbedingungen wurde dieses mit 250 mCi Mo99 bei einer bestimmten Zeit (etwa 500 mCi zum Zeitpunkt der Ladung) versehen. Anschließend wird mit 30 ecm,physiologischer Kochsalz-

lösung enthaltend 10 m Natriumnitrat gewaschen. Es wurde täglich während einer Woche mit 10 ecm der gleichen Lösung eluiert.

Die Ausbeute , ausgedrückt in Prozent der theoretisch erreichbaren Menge an Tc99m»ergibt sich aus folgender Tabelle:

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TAG

mCi

Elution

Ausbeute

Montag

Dienstag

Mittwoch

Donnerstag

Freitag

257 19« 156 123 96

1.	80$
2.	104$
3.	93$
4.	97$
5.	93$

BEISPIEL 2

Zwei Glasbehälter im Sinne des Beispiels 1 wurden jeweils mit 210 mCi Mo99 zu einem bestimmten Zeitpunkt geladen (d.h., 400 mCi beim Laden selbst) bei 1200 Stunden GMT. Die Verfahrensmaßnahmen sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. Das Elutionsvolumen betrug in jedem Tall 10 ecm. Mit jeder Strahlungsquelle wurden 10 Elutionen vorgenommen. Die Elutionen 8 und 10 der ersten Strahlungsquelle sind zufriedenstellend, obwohl der Eluent keine Nitrationen enthielt. Dies zeigt, daß die Aktivität zu diesem Zeitpunkt bereits unter das kritische Niveau gefallen war. Alle anderen Werte zeigen die Notwendigkeit von Nitrationen, um eine zufriedenstellende Ausbeute an Tc99m zu erlangen.

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mCi 1. Behälter Elution Ausbeute

Freitag

nachmitt. Waschen mit 30 cm η-Kochsalzlösung über das Wochenende;

Montag

vormitt. 218 1. 1n-NaCl-Lösung nachmitt. 206 2. 1n-NaCl-Lösung

Dienstag vormitt. 171

naehmitt.

Mittwoch

vormitt.

Donnerstag vormitt. nachmitt.

Freitag

vormitt. nachmitt.

134 1n-NaCl-Lösung, dann Waschen mit 3s cm3 NaCl-Lösung + 10-3 NaNO,, bleiben noch 6 h

4· NaCl-Lösung + NaNO, 10"^;

5. NaCl-Lösung . + NaNO, 10"^:

nachmitt. 125 6. NaCl-Lösung + NaNO, 1O"

102$

92%

dann Waschen mit 30 cm-1n NaCl-Lösung; über Nacht stehen lassen

"7. 1n-NaCl-Lösung

8. 1n-NaCl-Lösung

9. 1n-NaCl-Lösung

10. 1n-NaCl-Lösung

30 98 0 8/0888

- ίο -

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TAG

mCi 2. Behälter Elution

Ausbeute

Waschen mit 30 cm NaCl-Lösung + NaNO, 10-5m über das Wochenende;

Freitag Montag

Mittwoch

nachmitt.

vormitt. 218 1. NaCl-Ijösung

+ NaNO₅ 10-

2. NaCl-Lösung + NaNO, 10~

Freitag

nachmitt.

Dienstag vormitt.

3. NaCl-Lösung + NaNO₅ 10-3m, dann Waschen mit 30 cm^ 1n NaCl-Lösung; 6 h stehen lassen

nachmitt. 159 4. In-NaCl-Lösung

vormitt.	134	5.	In-NaCl-Lösung
nachmitt.	125	6.	In-NaCl-Lösung
			dann Waschen mit 30 cm⁵ NaCl-Lösung + NaNO₅ 10-3m; über Nacht stehen lassen
vormitt.	105	7.	NaCl-Lösung + NaNO₅ 10~⁵m
nachmitt.	97	8.	Na Cl -Lösung + NaNO₅ 10 -3m
vormitt. nachmitt.	82 77	9. 10.	NaCl-Lösung , + NaNO₅ 10~°m NaCl-Lösung + NaNO, 10~³m

23%

92% 90%

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- 11 -.

BEISPIEL 3

Es wurde eine handelsübliche Tc99m-Quelle mit Mo99 beladen. Das Aluminiumoxidbett hatte am oberen Ende einen kurzen zylindrischen Teil von 20 mm Durchmesser und ist dann abgeschrägt auf einen Durchmesser von 8,5 mm. Die gesamte Länge des Aluminiumoxidbettes betrug etwa 40 mm. Die Beladung mit Mo99 erfolgte , indem eine Lösung von Ämmoniummolybdat mit einer spezifischen Aktivität von 20 bis 28 Ci/g Mo durchgeleitet wurde. Es wurden drei Strahlungsquellen vorbereitet mit unterschiedlichen Aktivitäten, nämlich a) 3,5 Ci, b) 2,6 Ci und c) 1,7 Ci. Diese Aktivitäten wurden gewählt, damit nach 5 Tagen die Behälter folgende Aktivitäten zeigten: a) 1 Ci, b) 0,75 Ci und c) 0,5 Ci. Ohne irgendwelche Zusätze zu der physiologischen Kochsalzlösung erhält man bei diesem Aktivitätsniveau bekanntlich geringe und nur zufällige und schwankende Ausbeuten an Tc99m bei der Elution. Es wurden die drei Behälter 5 .Tage lang und darüber täglich eluiert, wobei die Elution normalerweise 3 Tage nach der Füllung erfolgte. In der Praxis erhielt man Ausbeuten von unter 70 % des berechneten Tc99m-Gehalts, was nicht zufriedenstellt.

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Zusätze ' Aktivität Anzahl der Behälter, die zum Eluent Ci konsequent \7O^c/o ^

erbrachten

keine

1.1O""⁴ _mNitrat

1.1O"⁵ _mMitrat

Nitrit

1,7

2,6 3,5

1,7 2,6 3,5

1,7 1,7

1	(40	6 bis
1	(40	4 bis
O	(	1 40/0
13		0
5		0
1		0
2		0
2		0

Patentansprüche

3 0 9 8 U «/U 3 8b

Claims

' PATENTANSPRÜCHE

/λ J Verfahren zur Gewinnung von Tc99m-haltiger Lösung durch jSluieren einer Kolonne, die adsorpiert Mo99 enthält, mit einem wässrigen Medium, dadurch gekennzeichnet , daß man ein wässriges Medium verwendet, welches zumindest

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10 m eines Materials enthält,- welches kein starkes Oxidationsmittel ist, jedoch schnell mit hydratisierten Elektronen zu reagieren vermag.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η ζ e ic h net, daß man eine Kolonne eluiert, deren. Adsorbens Aluminiumoxid ist und das Mo99 in Form des Molybdats adsorpiert ist, unter Verwendung einer physiologischen Kochsalzlösung als Eluent.
3» Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e η η zeichnet , daß man zum Abfangen der hydratisierten Elektronen das Material in einer Konzentration zwischen 10~^b und 10"-⁵Hi anwendet.
4· Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch g e k e η η zeichnet , daß man als hydratisierte Elektronen abfangendes Material Nitrationen, insbesondere in einer Konzentration von zumindest 5.10~ m anwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch g e k e η η zeichnet , daß man als die hydratisierten Elektronen abfangendes Material Nitritionen, insbesondere in einer Konzentration von zumindest 10"-^m verwendet*
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch g e k e η η zeichnet , daß man eine Kolonne mit einer Aktivität von zumindest 100 mCi eluiert.

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