DE2238503C3 - Quelle für Technetium-99m und Verfahren zu deren Elution - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft eine Quelle oder einen Generator für das Technetiumisotop Tc99m mit einer Halbwertszeit von 6 h. welches im wesentlichen eine monochromatische y-Strahlung von 0,140 MeV ohne eine ^-Strahlung aussendet Diese Eigenschaften machen dieses Isotop besonders wertvoll für medizinische Anwendungen. Es ist seit einigen Jahren im Handel in Form einer Quelle, die aufgebaut ist aus einer lonenaustauscherkolonne auf der Basis von Aluminiumoxid, an dem Molybdationen, enthaltend das Molybdänisotop Mo99, adsorbiert sind. Tc99m läßt sich in gewissen Zeitabständen aus solchen Kolonnen eluieren, z. B. nach 24 h, in Form eines Pertechnetats, und zwar innerhalb von einer Zeit in der Größenordnung von einer Woche oder darüber.

■ Aus der DT-AS 12 78419 ist eine Tc99m-Quelle bekannt, bei der sich Mo99 auf Eisenhydroxid adsorbiert befindet Eisenhydroxid hat sich jedoch als nicht ausreichend wirksames Adsorbens erwiesen. Die EIution Findet mit einer Säurelösung, enthaltend ein neutrales Salz in einer Konzentration von zumindest 10~³m statt Dieses neutrale Salz, z. B. Natrium- oder Ammoniumnitrat, dient zur Abstumpfung der Säureiösung. Auch ist bekannt, eine Tc99m-Quelle mit Aluminiumoxid als Adsorbens für Mo99 mit 0,1 n-HNO3 zu eluieren. Diese Eluate lassen sich jedoch wegen des Säuregehalts in der Humanmedizin nicht injizieren.

Quellen fur ic99m werden uöücherweise mi; physiologischen Kochsalzlösungen (03% — Gewicht je Volumen — Natriumchlorid in sterilem pyrogenfreiem Wasser) eluiert Für eine gegebene physikalische Größe der Tc99m-QueJle auf der Basis eines solchen Systems erhält man im allgemeinen eine zufriedenstellende Aktivität, vorausgesetzt, daß die Aktivität der Muttersubstanz Mo99 unterhalb eines gewissen Niveaus Hegt In diesem Fall beträgt die Ausbeute an Tc99m bis etwa 80% des theoretischen Maximums. In Quellen, deren TviöSS-AkiivHäten höher sind als dieses Niveau, ist die Ausbeute an Tc99m häufig geringer als der wünschenswerte Anteil von 80% und schwankt darüber hinaus weitgehend zwischen den einzelnen Elutionen.

Bisher war man der Ansicht, daß die Ursache dieser Unregelmäßigkeit in der Reduktion des Pertechnetats Tc99m liegt; dieses Reduktionsprodukt wird aufgrund des Strahlungsieides von ivio99/TcSSm in der Kolonne gebildet Das reduzierte Tc99m — im Gegensatz zu dem Pertechnetation - bleibt jedoch bei de·· Elution in der Kolonne weitgehend adsorbiert, wodurch die Ausbeute verringert wird.

_7nf j^sany dieses Problems wurden bisher zwei Wege vorgeschlagen. Eine Methode bestand darin, daß die Quelle mit Mo99 bis zu einem solchen Ausmaß »überladen« wird, daß das gebildete Tc99m im eewüßschten Ausmaß eluiert wird, also etwa 80% des »nominell« vorhandenen Mo99. Dadurch gelingt zwar die Erzeugung des gewünschten Anteils an Tc99m, jedoch ist der Aufwand an Mo99 außerordentlich hoch und führ, darüber hinc s zu einer unnötigen Abstrahlung aus der Quelle, die ihrerseits wieder zu einer Verletzung der verschiedenen nationalen Vorschriften auf diesein Gebiete führen können.

Diese zweite Methode besteht dann, dem Eluent starke Oxidationsmittel zuzusetzen, um dadurch die Rückoxidation von möglicherweise reduziertem Tc99m zu erreichen. Für diesen Zweck wird häufig Chlor angewandt, welches in Form einer Hy?erchlontlösung zur Anwendung gelangt (jedoch in Chloräquivalenten angegeben wird). In der Praxis ist diese Methode nicht zufriedenstellend, da sich die starken Oxidationsmittel in wäßriger Lösung langsam zersetzen und größere Mengen an Oxidationsmittel zur Kompensierung dieses Abbaus zugefügt werden müssen. Diese relativ großen Mengen an Oxidationsmitteln können sich auf Jie folgenden chemischen Präparationen unter Anwendung des Tc99m-Eluats, insbesondere bei Reduktion des Pertechnetations, nachteilig auswirken.

Dieses Problem der geringen Ausbeuten an Tc99m bei Anwendung einer Quelle hoher spezifischer Aktivität bestand in der Industrie bereits einige Jahre, konnte jedoch bisher noch nicht gelöst werden. Es gewinnt immer größere Bedeutung, je mehr Mo99 erhalten durch Uranspaltung — in pharmazeutisch akzeptierbarer Radionuklid-Reinheit verfügbar und damit die Herstellung von Quellen ermöglicht wird, die höhere Aktivitäten von Mo99 in rejativ geringem Volumen von Adsorbens aufweisen. Dadurch würde man ein Eluat höherer radioaktiver Konzentration erhalten. .

Aufgabe der Erfindung ist nun eine Tc99m-Quelle in Form einer Kolonne mit an Aluminiumoxid adsorbiertem Mo99. welche mit einer physiologischen Salzlösung eluierbar sein soll, wobei jedoch die Eluierbarkeit und damit Gewinnbarkeit des Tc99m nicht nur vergrößert, sondern auch in geringeren Zeitabständen möglich wird^. und darüber hinaus das Eluat direkt injizierbar ist.

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mit

Aktivität von zumindest 5OmCi, bei der Mo99 in einer Kolonne in Gegenwart einer physiologischen Kochsalzlösung an Aluminiumoxid adsorbiert ist, ist nun dadurch gekennzeichnet, daß die Kochsalzlösung zur Ausbeutesteigerung Nitrate oder Nitritionen in zumindest 10-⁷molarer, vorzugsweise 10~⁶- bis lO^molarer, Konzentration enthält

Eluiert wird erfindungsgemäß ebenfalls mit einer physiologischen Kochsalzlösung, deren molare Konzentration an Nitrat- oder Nitritionen zumindest IO-⁷, vorzugsweise 10~⁶bis 10-³,beträgt

Bei den erfindungsgemäß in der Salzlösung ange-•vandten Nitrat- und Nitritionen handelt es sich nicht um ein starkes Oxidationsmittel, sondern um fönen, welche schnell mit »hydraiisierten Elektronen« zu reagieren vermögen.

Die Existenz von hydraiisierten Elektronen in wäßrigen Lösungen radioaktiver Substanzen ist be-

kannt und vielfach beschrieben. Die hydratisierten Elektronen können als eines der primären reduzierenden Produkte in diesem Fall angesehen werden. Sie reagieren schnell mit starken Oxidationsmitteln und anderen Substanzen. Bevorzugt wird erfindungsgemäß das Nitration, welches unter den herrschenden Bedingungen (d.h. in verdünnter Lösung innerhalb einer ■physiologischen Kochsalzlösung) kein starkes Oxidationsmittel ist und im allgemeinen nicht die oxidativen und reduktiven Reaktionen beeinflußt, die üblicherweise beim Eluieren im Rahmen der Herstellung eines speziellen radiomedizinisch verwertbaren Produktes stattfinden.

Das Kation hat keine wesentliche Bedeutung. Im allgemeinen wendet man Natriumsaize an. Man kann jedoch auch die freien Säuren oder andere wasserlösliche Salze, wie Alkalisalze, ν« wenden.

Bereits außerordentlich geringe Mengen dieser Ionen als Abfänger für die hydratisierten Elektronen haben einen sehr großen Einfluß auf die Ausbeute an Tc99m. Es wurden bereits bemerkenswerte Ergebnisse mit so geringen Konzentrationen wie 10-⁷m erhalten. Bevorzugt atbeitet man jedoch mit 10~⁶ bis 10~³m Konzentrationen, insbesondere etwa 10~⁴m. Die obere Konzentrationsgrenze ist nicht kritisch und ergibt sich im allgemeinen aus der für das Eluat akzeptierbaren Maximalmenge. Die unte: 2 Konzentrationsgrenze ergibt sich aus der Notwendigkeit, eine ausreichende Menge an Abfänger für die hydratisieren EIe' :ronen zu haben, die während der Zeit, in der der Schu'z wirksam sein soll, gebildet werden. Es ist daher besonders zweckmäßig, daß Nitrate in einer Konzentration von zumindest 5 χ 10~⁶m oder Nitrite von zumindest IQ-⁵In vorliegen.

Der Wirkungsmechanismus ist noch nicht vollständig aufgeklärt, jedoch erscheint folgende Theorie glaubhaft Tc99m wird kontinuierlich aus Mo99 gebildet. Das stabile Endprodukt ist das in Lösung befindliche Pertechnetation. In diesem System werden auch hydfaiisierte Elektronen gebildet, die unter anderen¹, mit 4a den Pertechnetationen reagieren und das Technetium dabei in eine niederere Wertigkeitsstufe reduzieren, in welcher es wie Mo99 am Aluminiumoxid adsorbiert bleibt. Die Elution der Kolonne liefert nur das Tc99m, welches als Pertechnetation gelöst vorliegt

Die Abfänger für die hydraiisierten Elektronen im Sinne der Erfindung sind keine starken Oxidationsmittel, weisen daher deren Nachteile nicht auf und sind in wäßriger Lösung stabil. Sie dienen zur Entfernung der hydratisierten Elektronen und damit zur Verhinderung der Reduktion von in Lösung gegangenen Pertechnetationen und nicht zur Rückoxidation von bereits reduziertem Technetium.

Wie bereits erwähnt, tritt das Problem der Ausbeute, welches erfindungsgemäß gelöst werden soll, nur auf in Technetiumquellen mit einer Aktivität über einem gewissen Niveau. Dieses kritische Aktivitäts-Niveau hängt ab von Größe und Geometrie der Kolonne und läßt sich experimentell leicht bestimmen. Die hier benutzte Kolonne enthielt eine Füllung von i cm Durchmesser und 4 cm Länge. In diesem Fall war die kritische Aktivitätsgrenze, über der mit Schwierigkeiten gerechnet werden mußte, zwischen 50 und lOOmCi.

Die erfindungsgemäOe Tc99m-Quelle enthält Mo99 an ein ionenaustauschendes Aluminiumoxid in Gegenwart eines wäßrigen Mediums adsorbiert, welches erfindungsgemäß eine nitrat- bzw. nitritionen-haltige physiologische Kochsalzlösung ist Dieses wäßrige Medium wird auch bevorzugt als Eluent angewandt

Die Erfindung wird an folgenden Beispielen näher erläutert:

Beispiel 1

Das Adsorberbett in einem kleinen Glasgefäß hatte einen Durchmesser von 1 cm und eine Länge von 4 cm. Unter Produktionsbedingungen wurde dieses mit 25OmCi Mo99 bei einer bestimmten Zeit (etwa 50OmCi zum Zeitpunkt der Ladung) versehen. Anschließend wird mit 30 ecm physiologischer Kochsalzlösung, enthaltend 10~⁷m Natriumnitrat, gewaschen. Es wurde täglich während einer Woche mit 10 ecm der gleichen Lösung eluiert.

Die Ausbeute, ausgedrückt in Prozent der theoretisch erreichbaren Menge an Tc99m, ergibt sich aus folgender Tabelle:

Tag	mCi	Elution	Ausbeute
Montag	257	1.	80%
Dienstag	198	2.	104%
Mittwoch	156	3.	93%
Donnerstag	123	4.	97%
Freitag	96	5.	93%
	Beispiel	2

Zwei Glasbehälter im Sinne des Beispiels 1 wurden jeweils mit 21OmCi Mo99 um 12 Uhr an einem bestimmten Datum geladen (d. h„ 40OmCi beim Laden selbst).

Die Verfahrensmaßnahmen sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. Das Elutionsvolumen betrug in jedem Fall 10 ecm. Mit jeder Quelle wurden 10 Elutionen vorgenommen. Die Elutionen 8 und 10 der ersten Quelle sind zufriedenstellend, obwohl der Eluent keine Niiraiioncn cmhmi. Di« zeigt, daß die Aktivität zu diesem Zeitpunkt bereits unter das kritische Niveau gefallen war. Alle anderen Werte zeigen die Notwendigkeit von Nitrationen, um eine zufriedenstellende Ausbeute an Tc99m zu erlangen.

Tag	nachmittag	mCi	1. Behälter Elution	Ausbeute
	vormittag		Waschen mit 30cmJ 1 η-Kochsalzlösung über das
	nachmittag		Wochenende;
Freitag	vormittag
Montag	218	1. 1 n-NaCI-Lösung	53%
	206	2. 1 n-NaCI-Lösung	53%
Dienstag	171	3. 1 n-NaCI-Lösung, dann Waschen mit	35%

nachmittag

159

4.

cm·» NaCI-Lösung + 10 "^J NaNOj. bleiben

noch 6 h NaCi-Lösung + NaNOi 10 -J m

102%

Fortsetzung

Tag	vormittag	mCi	1. Behälter Elution	Auulll'llli'
Mittwoch	nachmittag	134	5. NaCI-Lösung + NaNOi 10 -» m
		125	6. NaCI-Lösung + NaNCb 10-Jm	92%
			dann Waschen mit 30 cm3 1 n-NaCl-Lösung:
	vormittag		über Nacht stehen lassen
Donnerstag	nachmittag	105	7. 1 n-NaCl-Lösung	41%
	vormittag	97	8. 1 n-NaCl-Lösung	85%
Freitag	nachmittag	62	9. 1 n-NaCl-Lösung	62%
		77	10. 1 n-NsCl-Lösung	I !2%
Tag		mCi	2. Behälter Elution	Ausbeute
			Waschen mit 30 cm3 NaCI-Lösung +
	nachmittag		NaNOj 10~3 m über das Wochenende;
Freitag	vormittag
Montag	nachmittag	218	1. NaCI-Lösung + NaNÜ3 10-3m	92%
	vormittag	206	2. NaCI-Lösung + NaNOa 10~3m	105%
Dienstag		171	3. NaCI-Lösung f- NaNOa 10-3 m.	93%
			dann Waschen mit 30 cm3 1 n-NaC!-Lösung;
	nachmittag		6 h stehen lassen
	vormittag	159	4. 1 n-NaCI-Lösung	30%
Mittwoch	nachmittag	134	5. 1 n-NaCl-Lösung	23%
		125	6. 1 n-NaCl-Lösung	36%
			dann Waschen mit 30 cm3 NaCI-Lösung
	vormittag		+ NaNO3 10~3 m; über Nacht stehen lassen
Donnerstag	nachmittag	105	7. NaCI-Lösung + NaNOi 10-3m	97%
	vormittag	97	8. NaCI-Lösung + NaNO3 10~3m	93%
Freitag	nachmittag	82	9. NaCI-Lösung + NaNOa 10~3m	92%
	77	10. NaCI-Lösung + NaNOj 10~3m	90%

Beispiel 3

Es wurde eine handelsübliche Tc99m-Quelle mit mo99 beladen. Das Alurniniumoxidbett hatte am oberen Ende einen kurzen zylindrischen Teil von 20 mm Durchmesser und ist dann abgeschiägt auf einen Durchmesser von 8,5 mm Die gesamte Länge des Aluminiumoxidbettes betrug etwa 40 mm. Die Beladung mit Mo99 erfolgte, indem eine Lösung von Ammoniummoiybdat mit einer spezifischen Aktivität von 20 bis 28 Ci/g Mo durchgeleitet wurde. Es wurden drei Quellen vorbereitet mh unterschiedlichen Aktivitäten, nämlich a) 3,5 Ci, b) 2,6 Ci und c) 1,7 Ci. Diese Aktivitäten wurden gewählt, damit nach 5 Tagen die Behälter folgende Aktivitäten zeigten: a) i Ci, b) G,75 Ci und c) O^ Ci. Ohne irgendwelche Zusätze zu der physiologischen Kochsalzlösung erhält man bei diesem Aktivitätsniveau bekanntlich geringe und nur zufällige und schwankende Ausbeuten an Tc99m bei der BlutJon. Es wurden die drei Behälter 5 Tage lang und darüber täglich eluiert, wobei die Elution normalerweise 3 Tage nach der Füllung erfolgte. In der Praxis erhielt man

Ausbeuten von unter 70% des berechneten Tc99m-Gehalts, was nicht zufriedenstellt.

Zusätze	Aktivität	Änzani der	*	13	Behälter, die
zum Eluent	Ci	konsequent		erbrachten
		>70%	5	<70%
keine	1,7	1	1	6
			2	(40 bis 50%)
	2,6	1		4
			2	(40 bis 50%)
	3,5	0		1
		(-40%)
i · iö ·» m	Λ 1 I ,t	Q
Nitrat
	2,6	0
	3,5	0
1 · 10-5m	1,7	0
Nitrat
5 · 10-5 m	1,7	0
Nitri·

Claims (2)

1. Patentansprüche:

   I ί. Technethim-99m-QuelIe mit einer Aktivität von zumindest 5OmCi, bei der MoIybdän-99 in einer Kolonne in Gegenwart einer physiologischen Kochsalzlösung an Aluminiumoxid adsorbiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Kochsalzlösung zur Ausbeutesteigerung Nitrat- oder Nitritionen in mindestens 10-⁷molarer, vorzugsweise 10~⁶- bis 10-³molarer, Konzentration enthält
2. 2. Verfahren zum Eluieren einer Technetium-99m-Quelle nach Anspruch \ mit Hilfe einer physiologischen Kochsalzlösung, dadurch gekennzeichnet, daß man zum Eluieren gleichfalls eine physiologische Kochsalzlösung verwendet, die Nitrat- oder Nitritionen in zumindest lO-'moIarer, vorzugsweise 10~⁶-bis 10-³molarer, Konzentration enthält