DE2232097A1 - 2-amino-4(3h)-pteridinone und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

2-amino-4(3h)-pteridinone und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2232097A1
DE2232097A1 DE2232097A DE2232097A DE2232097A1 DE 2232097 A1 DE2232097 A1 DE 2232097A1 DE 2232097 A DE2232097 A DE 2232097A DE 2232097 A DE2232097 A DE 2232097A DE 2232097 A1 DE2232097 A1 DE 2232097A1
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Volker Dr Rer Nat Liede
Alfred Dr Rer Nat Popelak
Egon Dr Med Roesch
Kurt Dr Ing Stach
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2

Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH 18
^232097
2-Aitiino-4 (3H)-pteridinone und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft substituierte 2-Amino-4(3H)-pteridinone der allgemeinen Formel I
(D,
in welcher R, ein Wasserstoffatom oder einen niederen, gegebenenfalls durch Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituierten geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl-, oder einen Alkenyl-, Aryl- bzw. Aralkyl-Rest, und R einen niederen, gegebenenfalls durch Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituierten geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl- oder einen Alkenyl- bzw. Aralkyl-Rest mit mindestens zwei C-Atomen bedeuten, wobei die Reste R, und R» zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen heterocyclischen Ring bilden können, v/elcher gegebenenfalls noch weitere Stickstoff- und Sauerstoffatome enthalten und durch Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl- und Alkoxygruppen substituiert sein kann,
ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren und Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkoxy-Reste enthalten vorzugsweise bis zu Kohlenstoffatomen, die heterocyclischen Ringe 3-7 Kohlenstoff atome.
309883/1460
Es wurde gefunden, daß sich diese neuen Verbindungen durch eine ausgezeichnete diuretische und natriuretische Wirkung auszeichnen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
(ID,
in welcher R, und R_ die obengenannte Bedeutung haben,
in an sich bekannter Weise mit Glyoxal oder einem reaktionsfähigen Derivat desselben umsetzt, oder
b) Verbindungen der Formel III
,X
(HD/
in welcher X eine Carboxylgruppe oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben und Y eine Aminogruppe oder einen durch eine Aminogruppe austauschbaren Rest bedeutet,
mit einer reaktiven Verbindung der allgemeinen Formel IV kondensiert
309883/U60
in der R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen und in der A1 eine Amino-Gruppierung, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe und A und A eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe oder zusammen eine Iminogruppe, oder A,, A2 und A3 zusammen eine Nitrilogruppe darstellen, oder
c) Verbindungen der Formel V
in welcher Z eine reaktive Gruppe darstellt^ mit Verbindungen der Formel VI
"<„ (vx,,
in welcher R, und R die obengenannte Bedeutung haben,
umsetzt, und die Verbindungen gewünschtenfalls in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.
Die Verfahrensvariante a) wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, indem man 4,5-Diaminopyrimidine der Formel II oder deren Säureadditionssalze mit Glyoxal oder dessen
309883/1460
reaktionsfähigen Derivaten kondensiert; hierfür kommen beispielsweise Natriumhydrogensulfit-Addxtions.verbindungen, Acetale/ Oxime, Hydrazone etc. in Frage. Die Umsetzung erfolgt in Wasser, einem Alkohol, oder einem anderen inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur; man kann in Abwesenheit oder in Gegenwart von sauren oder alkalischen Kondensationsmxtteln, wie beispielsweise Mineralsäuren, Alkalihydroxiden bzw. -alkoholaten oder Ionenaustauschern arbeiten.
Zur Durchführung der Verfahrensvariante b) wird eine Verbindung der Formel III zweckmäßigerweise in einem Überschuß einer reaktiven Verbindung der Formel IV bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur zur Umsetzung gebracht. Als reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren III eignen sich Amide und Ester; als durch eine Aminogruppe austauschbaren Rest Y verwendet man beispielsweise Halogen. Die Aminogruppe A1 hat bevorzugt die Struktur -NR R , wobei R^ und R2 die oben angegebene Bedeutung haben.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens c) wird eine Verbindung der Formel V mit einem Amin der Formel VI in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser oder einem Alkohol, oder auch ohne Lösungsmittel umgesetzt; vorzugsweise finden Säureadditionssalze der Amine der Formel VI Anwendung, vor allem die Acetate. Als reaktionsfähige Gruppen Z in den Verbindungen der Formel V kommen Mercaptogruppen, die vorzugsweise alkyliert sind, aber auch Halogenoder Aminogruppen infrage. Die Reaktion wird normalerweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des verwendeten Amins, Lösungsmittels oder Acetates.
Zur Überführung in die Salze werden die "Verbindungen der Formel I beispielsweise in wäßriger Lösung mit der berech-
309883 /.1460 /
·· 5 —
neten Menge der physiologisch verträglichen Säure oder Base versetzt und vorzugsweise im Vakuum zur Trockene eingeengt.
Pur die Verwendung der erfindungsgemäß en Substanzen als Arzneimittel mit diuretischer und natriuretiacher Wirkung sind grundsätzlich alle üblichen enterelen und parenteralen Applikationsformen geeignet. Der Wirkstoff wird daz-u mit "festen oder flüssigen Trägerstoffen vermischt und in eine geeignete Form gebracht.
Beispiele für feste Trägerstoffe sind Milchzucker, Mannit, Stärke, Talkum, Methylcellulose, Gelatine etc., denen man gewünschtenfalls Farbstoffe und/oder Geschmacksstoffe zusetzt. Wegen der geringen Löslichkeit der erfindungsgemäßen Substanzen kommen für injiziorbare Lösungen nur wenige Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxyd, infrage. Höhere Konzentrationen werden deshalb bevorzugt als Suspension verabfolgt. In der Humanmedizin haben sich bei der enteralen Applikation Wirkstoffgaben zwischen 10 und 500 mg pro Tag in 1 bis 4 Einzeldosen bewährt; bei intravenöser Applikation liegt die günstigste Wirkstoffmenge zwischen 5 und 100 mg pro Tag.
Die erfindungsgemäßen Substanzen, die sich durch eine gute uud überraschend lang anhaltende diuretische Wirkung auszeichnen, bewirken im Organismus eine verstärkte Ausscheidung von Hatriumionen, ohne dabei die Kaliuraionenausscheidung zu beein- ' flüssen. Die erfindungsgeioäiien Substanzen unterscheiden sich dadurch von den bisher bekannten Diuretika, die entweder eine verstärkte Natrium- und Kaliumionenausscheidung oder eine Jlatriuaionenausscheidung bei gleichzeitiger Kaliumionenretention bewirken. Dem Arzt wird damit ein neues Kittel an die Hand gegeben, um Patienten mit gestörtem Natrium- aber normalem Kaliumhaushalt zu behandeln.
In den folgenden Beispielen sind die erfindungsgomäOen.Verfahren näher erläutert.
.Beispiel 1
2~Diäthylamino-4 (3H)-pteridinon
Zu einer heißen Loesur.g von 30 g 2«Diaethylaniino-4,5-diamino-6-hydroxy-pyrimidin (150 aiM) in 120 ml Wasser gibt man eine heiße Loesung von 12,5 g Glyoxal-hydrat (I65 π!·ί) in 80 ml V/asser und erhitzt die Mischung 20 Minuten zum Sieden. Nach Einengen auf ca. 100 ml wird nach Zusatz von Aktivkohle filtriert, gekuehlt,. wobei man 16,9 g 2-Maethylamino-4(3H)-pteridinon erhaelt, das aus Acetanhydrid umkristallisiort bei 204 - 207° schmilzt.
Das als Ausgangs verbin dung eingesetzte 2-Diäthylaraino-4,5-diamino-6~hydroxy-pyrimidin wird analog dem in J. Am. Chem. Soc. J73, 2864 (1951) beschriebenen 2-Dimethylamino-4,5-diamino-6-hydroxy-pyrimidin hergestellt.
Methode_IIi
2 g 3-A)nino-pyrazincarboxamid (15 mK) versetzt man mit 12 g Tetraaethylharnstoffdiaethylacetal und ruehrt 20 Stunden bei Raumtemperatur. Unter Eiskuehlung hydrolysiert man mit 10 ml Wasser," bringt mit ca. 15 ml 2n-Salzsaeure auf pH 4-5 und erhaelt 1,6 g 2-Diaethylamino-4(3H)-pteridinon, das nach Umkristallisation aus Acetanhydrid bei 204 - 2O6° schmilzt.
Beispiel 2
2-Piperidino-4(3H)-t>teridinon
Analog Beispiel 1 erhaelt man aus 2-Piperidino-4,5-diaraino-6- hydroxy-pyrimidin [J. Org. Chem. 2iB, 2563 (1963)] das 2-Piperidino-4(3H)-pteridinon, das nach umkristallisation aus Äthanol bei 243 - 245° schmilzt.
309883/U60
22320S7
B ei spiel 3
2-Morpholino-4(3H)-pteridinon
Analog Beispiel 1 erhaelt man aus 2-I'!orpholino-4»5-diamino-6-hydroxy-pyrimidin [J- Org. Chem. ^8., 2563 (1963)) das 2-Morpholino-4(3H) -pteridinon, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 233 - 235° schmilzt.
Methode,. 11 £_
Man erhitzt 5 g 2-Methylthio-4(3Ii)-pteridinon (25 mM) mit 10 g Mor'pholin 2 Stunden unter Rueckfluß und filtriert die erhaltenen Kristalle at. Diese werden mit Aether gewaschen und in 50 ml \.'a"sser geloest. Nach kurzem Erhitzen wird unter Zugabe von Aktivkohle filtriert. Die beim Neutralisieren mit Essigsaeure ausfallenden Kristalle werden isoliert. Ausbeute: 2,7 g (45 $ d. Th.)
Das. 2-Morpholino-4(3H)-pteridinon schmilzt aus Aethanol umkristallisiert bei 233 -235°.
Beispiel 4
2-fBis-(2'-hydroxyaethyl)l-amino-4(3H)-pteridinon
Analog Beispiel 1 erhaelt man aus 2-Diaethanolamino-4»5-^iamino-6-hydroxy-pyriraidin das 2-[Bxs-(2'-hydroxyaethyl)]-anino-4(3H)-pteridinon, das nach Umkristallisation aus Wasser bei 229 - 230° schmilzt.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Diäthanolamino-4/5-diamino-6-hydroxy-pyrimidin wird analog dem in J. Org. Chem. 20.' 2563 (1963) beschriebenen Verfahren hergestellt.
3098 8-3/U60
Beispiel 5
• *
2-(4-Methoxy-piperidino)-4(3H)-pteridinon
25 g 4-Methoxy~piperidin werden zum Sieden erhitzt, 5 g 2-Methylthio-4(3H)-pteridinon (25 mli) portionsweise zugegeben und die Mischung 2 Stunden unter Rueckfluß gekocht. Nach Abdestillieren des ueberschuessigen Amins im Vakuum loest man den Rueckstand in 50 ml V/asser, laeßt die Loesung ueber 100 ml eines Kationenaustauschers (H -Form) laufen, waescht mit Wasser, eluiert dann mit 0,1 η-Ammoniak und dampft das Eluat ein.
Man erhält 2,7 g 2-(4-Methoxy-piperidino)-4(3H)-pteridinon (40 %), das aus einer Mischung von Dimethylformamid/Äthanol umkristallisiert wird und bei 188-190° schmilzt.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 2-Methylthio-4 (3H) pteridinon wird analog dem in Bull. Soc. Chim. France (5) jL2, (1945) und HeIv. Chim. Acta 31, 2051 (1948) beschriebenen 2-Äthylthio-4(3)-pteridinon hergestellt.
In analoger Weise erhält man:
2-Piperazino-4(3H)-pteridinon
aus Piperazin und 2-Methylthio-4(3H)-pteridinon.
Ausbeute 72 % d.Th.; Fp. 350° (Zers.), aus Essigsäure/Ammoniak.
2-(4-Methyl-piperazino)-4(3H)-pteridinon aus 4-Methyl-piperazin und 2-Methylthio-4(3H)-pteridinon.
Ausbeute 44 % d.Th.? nach Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser enthält die Verbindung 2,5 Mol Wasser und schmilzt bei 129-132°.
2-(4-Hydroxy-piperidino)-4(3H)-pteridinon aus 4-Hydroxy-piperidin und 2-Methylthio-4(3H)-pteridinon.
Ausbeute 43 % d.Th.; Fp. 302° (Zers.), aus Äthanol/Wasser.
2-(4-Hydroxymethyl-piperidino)-4(3H)-pteridinon aus 4-Hydroxymethyl-piperidin und 2-Methylthio-4(3H)-pteridinon Ausbeute 71 % d.Th., Fp. 239-241° (aus Äthanol/Wasser).
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2-(2-Hydroxy-äthylamino)-4(3H)-pteridinon aus 2-Hydroxy-äthylamin und 2-Methylthio-4(3H)-pteridinon Ausbeute 40 % d.Th.; Fp. 305° (Zers.), aus Wasser.
Beispiel
2-Propylamino-4(3H)-pteridinon
Man erhitzt 25 g n-Propylammonium-acetat zum Sieden, gibt portionsv/eise 5 g 2-M.ethylthio-4(3H)-pteridinon (25 ml·!) zu und erhitzt die entstehende Loesung noch 10 Minuten weiter. Nach Zugabe von 25 ml V/asser v/ird gekuehlt und abgesaugt.
Man erhaelt 3,8 g 2-Propylamino-4(3H)-pteridinon, das aus Wasser umkristallisiert bei 271 -273° schmilzt.
In analoger Weise erhält man:
2-Äthylamino-4(3H)-pteridinon
aus Äthylammonium-acetat und 2-Methylthiö-4(3H)-pteridinon.
Ausbeute 85 % d.Th.; Fp. 348° (Zers.), aus Dimethylformamid.
2-Isopropylamino-4(3H)-pteridinon aus Isopropylammonium-acetat und 2-Methylthio-4(3H)-pteridinon.
Ausbeute 35 % d.Th.; Fp. 303-305° (aus Wasser).
2-Benzylamino-4(3H)-pteridinon
aus Benzylammonium-acetat und _2-nMethylthio-4 (3H)-pteridinon. Ausbeute 8O % d.Th.; Fp. 317-318° (Zers.), aus Dimethylformamid/ Äthanol.
309883/1460 Orioinal ,nspected
' - 10 -
2-Cyclohexylamiho-4 (.3H)-pteridinon
aus Cyclohexylainmonium-acetat und 2-Methylthio-4 (3H)-pteridInon. Ausbeute 62 % d.Th.; Fp. 304-306° (aus Äthanol).
2-(4-Methyl-piperidino)-4(3H)-pteridinon aus 4-Methyl-piperidin-acetat und 2-Methylthio-4(3H)-pteridinon. Ausbeute 70 % d.Th.; Fp. 184-186° (aus Wasser).
Beispiel
2-Anilino-4(3H)-pteridinon
Man'erhitzt 25 g einer molaren Mischung von Anilin und Eisessig auf ca. 200°, gibt portionsweise 5 g 2-Methylthio-4(3H)-pteridinon (25 nM) zu und erhitzt die entstehende Loesung noch ca. 20 Minuter. weiter. Hach Zugabe von 25 ml Aethanol wird gekuehlt und abgesaugt.
Man erhaelt 5,6 g (74 °p d. Th.) 2-Anilino-4(3H)-pteridinon, das nach Umkristallisation aus Dimethylforroamid/Jithanol bei 332° unter Zersetzung schmilzt.
In analoger Weise erhält man:
2-n-Butylamino-4(3H)-pteridinon
aus n-Butylamin und 2~Methylthio-4(3H)-pteridinon. Ausbeute 62 % d.Th.; Fp. 250-252° (aus Äthanol).
2-Allylamino-4(3H)-pteridinon
aus Allylamin und 2-Methylthio-4(3H)-pteridinon. Ausbeute 97 % d.Th.; Fp. 277-279° (Zers.), aus Äthanol/Wasser,
2-(2-Methoxy-äthylamino)-4(3H)-pteridinon aus 2-Methoxy-äthylamin und 2-Methylthio-4(3H)-pteridinon. Ausbeute 82 % d.Th.; Fp. 301-303° (Zers.), aus Wasser.
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2-Pyrrolidino-4. (3H)-pteridinon aus Pyrrolidin und 2-Methylthio-4(3H)-pteridinon.
Ausbeute 84 % d.Th.; Fp. 293-295° (aus Wasser).
2-Piperidino-4 (3H)-pteridinon . ..
aus Piperidin und 2-Methylthior4(3H)-pteridinon.
Ausbeute 50 % d.Th.; Fp. 242-244° (aus Äthanol).
2- (4,4-Dimethyl-piperidino)-4(3H)-pteridinon aus 4,4-Dimethyl-piperidin und 2-Methylthio-4(3H)-pteridinon.
Ausbeute 95 %; Fp. 267-269° (aus Wasser).
2-Hexamethylenimino-4(3H)-pteridinon . Hexamethylenimin und 2-Methylthio-4(3H)-pteridinon. Ausbeute 77 %; Fp. 240-242° (aus Wasser).
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Claims (4)

  1. Patentansprüche 1. 2-Amino-4(3H)-pteridinone der allgemeinen Formel I
    in welcher R, ein Wasserstoffatom oder einen niederen, gegebenenfalls durch Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituierten geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl-, oder einen Alkenyl-, Aryl- bzw. Aralkyl-Rest, und einen niederen, gegebenenfalls durch Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituierten geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl- oder einen Alkenyl- bzw. Aralkyl-Rest mit mindestens zwei C-Atomen bedeuten, wobei die Reste R, und R? zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen heterocyclischen Ring bilden können, welchpr gegebenenfalls noch weitere Stickstoff- und Sauerstoffatome enthalten und durch Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl- und Alkoxygruppen substituiert sein kann,
    sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4(3H)-pteridinonen der allgemeinen Formel I
    (D,
    in welcher R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen, gegebenenfalls durch Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituierten geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl-, oder einen Alkenyl-, Aryl- bzw. Aralkyl-Rest, und R
    309883/ 1 460
    ORIGWAt INSPECTED
    einen ni'ederen, gegebenenfalls durch Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituierten geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl- oder einen Alkenyl- bzw. Aralkyl-Rest mit mindestens zwei C-Atomen bedeuten, wobei die Reste R1 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen heterocyclischen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls noch weitere Stickstoff- und Sauerstoffatome enthalten und durch Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl- und Alkoxygruppen substituiert sein kann,
    sowie deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
    a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
    in welcher R, und R3 die obengenannte Bedeutung haben,
    in an sich bekannter Weise mit Glyoxal oder einem reaktionsfähigencDerivat desselben umsetzt, oder
    b) Verbindungen der Formel III
    CX
    (III),
    ' in welcher X eine Carboxylgruppe oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben und Y-eine Aminogruppe oder einen, durch eine Amitiö-' gruppe austauschbaren Rest.bedeutet.,
    3 0 988 3/.
    mit einer reaktiven Verbindung der allgemeinen Formel IV ' kondensiert
    in der R1 und R_ die obengenannte Bedeutung besitzen und in der A1 eine /vmino- Gruppierung, Alkoxy oder Alkylthiogruppe und A und A eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe oder zusammen eine Iminogruppe, oder A., A„ und A- zusammen eine Nitrilogruppe darstellen, oder
    c) Verbindungen der Formel V
    in welcher Z eine reaktive Gruppe darstellt/ mit Verbindungen der Formel VI
    in v/elcher R, und R2 die obengenannte Bedeutung haben,
    umsetzt, und die Verbindungen gewünschtenfalls in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt. '
    309883/1460
  3. 3. Verwendung von Substanzen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit diuretischer und saluretischer Wirkung. . '
  4. 4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I.
    309883/1460
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