DE2228641B2

DE2228641B2 - Verfahren und vorrichtung zur kontinuierlichen herstellung von dl-alpha- hydroxy-beta, beta-dimethyl-gamma-butyrolacton (dl-pantolacton)

Info

Publication number: DE2228641B2
Application number: DE19722228641
Authority: DE
Inventors: Joachim Dipl.-Chem.; Bamberg Wolfgang; Grunert Hartmut DipL-Chem.; Schorm Erhard; Weigelt Christian Dipl.-Chem.; χ 6900 Jena Schmidt
Original assignee: Jenapharm GmbH and Co KG
Current assignee: Jenapharm GmbH and Co KG
Priority date: 1971-10-19
Filing date: 1972-06-13
Publication date: 1976-09-09
Also published as: RO64159A; HU164765B; PL94404B1; SU706099A1; CH577987A5; FR2156791A1; DD99368A1; BE828390Q; DE2228641A1; FR2156791B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichiung zur kontinuierlichen Herstellung von DL-a-Hydroxy-/?,ß-dimethyl-y-butyrolacton (DL-Pantolacton), das als Vorstufe zur Synthese von DL-Pantothensäure, DL-Ca-pantenothenat und DL-Pantenol, bzw. D-(+)-Pantothensäure, D-(^ )-Ca-Pantothenat und D-(4-)-Panthenol, die als Vitamine von erheblichem therapeutischen Interesse sind, große Bedeutung hat.

Die Herstellung von DL-Pantolacton erfolgt allgemein in der nachstehend beschriebenen Weise. Isobutyraldehyd wird mit Formaldehyd in Gegenwart alkalischer Katalysatoren zu Formisobutyraldol kondensiert.

[USA.-Patentschrift 23 28 000 (1); USA.-Patentschrift 24 34 246 (2); USA.-Patentschrift 23 99 362 (3); USA.-Patentschrift 24 43 334 (5); USA.-Patentschrift 80 645 (6); USA.-Patentschrift 28 63 878 (7); USA.-Patentschrift 28 52 530 (8); japanische Patentschrift Stiller, Harries unter anderem, J. Arner. ehern Soc. 62, 1940; 1785 (11); Sikorska, Lewenstein, Acta polen, pharmac. 16, 1959; 425 bis 27 (13); DL-41651 (14)]

Das durch Anlagerung von Blausäure an das Formisobutyraldol erhaltene Formisobuiyraldolcyanhydrin wird anschließend durch Erhitzen mit Mineralsäuren zur a,y-Dihydroxy-/j,fj-dimethylbuttersäure hydrolysiert. Die a,y-Dihydroxy-/3,/f-dimethylbuttersäure

ίο kann durch weiteres Erhitzen mit Mineralsäure leicht in das DL-Pantolacton überführt werden.

f(l); (2); (3); USA.-Patentschrift 27 02 816 (4); (5): (7); (8); britische Patentschrift 5 47 923 (9); (10); (11); (13); (14)]

Es ist bekannt, daß zur Herstellung von Formisobutyraldol Kaliumcarbonat als Katalysator verwendet wird.

Es zeigt sich, daß die Aldolkondensation auch mit

ao Alkalicyaniden katalysiert wird; [(3); (5); (14)] dieser Weg erwies sich als vorteilhafter, da als nächster Schritt die Anlagerung von Blausäure vorgenommen wird. Die Herstellung von Formisobutyraldol wird im allgemeinen bei 0 bis 30 C durchgeführt, wobei Standzeiten von einigen Stunden zur Anwendung kommen. In einigen Fällen wird durch Zusatz von Nabisulfit die Formisobutyraldol-bisulfitverbindung hergestellt, [(1); (2); (3); (9); (H)] wodurch aus dem zugegebenen Alkalicyanid nur äquivalente Mengen an Blausäure freigemacht werden. In anderen Synthesewegen wird die Formisobutyraldol und Natriumcyanid enthaltende Reaktionsmischung mit Mineralsäuren neutralisiert und so die benötigte Blausäure in Freiheit gesetzt; [(5); (8); (13)] die Standzeiten betragen dabei 5 bis 15 h. In einigen Verfahren wird das gebildete Cyanhydrin durch Extraktion mit Äther isoliert. [(1); (9); (1I)] Üblicherweise wird jedoch das entstandene Cyanhydrin o'tne Isolierung durch Erhitzen mit konzentrierter oder rauchender Salzsäure zur M.j'-Dihydroxy-/i,/?-dimethylbuttersäure hydrolysiert, die gleichzeitig zum DL-Pantolacton lactonisiert. Zur Isolierung des DL-Pantolactons wird das Reakiionsgemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Aceton extrahiert. [(3); (5); Carter, Ney;

J. Amer. ehem. Soc. 63 [1941], 312 (12)]

In einem anderen Weg wird die Reaktionsmischung direkt mit Methylenchlorid, [(2); (8); (14)] Äthylenchlorid, [(2); (7)] Äther [(1); (H)] oder Amylenhydrat [(9)] extrahiert. Das erhaltene Roh-DL-Pantolacton

wird zur Reinigung entweder aus Äther/Petroläther umkristallisiert [(1); (H)] oder in anderen Fällen im Vakuum destilliert. [(1); (3); (4); (5); (8); (9); (II); (12); (13)] In einem bekannten Verfahren [(14)] wird eine aus Isobutyraldehyd und Formalin unter Zusatz von Methanol hergestellte echte Lösung so zu einer wäßrigen Natriumcyanidlösung hinzugegeben, daß die Temperatur im Reaktio..sgemisch 20 C nicht übersteigt.

Das Gemisch wird nach beendeter Zugabe etwa 2h

stehen gelassen, anschließend mit Mineralsäure neutralisiert und weiter zur a,y-Hydroxy-^,/^-dimethylbuttersäure und zum DL-Pantolacton durch einstündiges Erhitzen unter Rückfluß hydrolysiert bzw. lactonisiert. Das erhaltene DL-Pantolacton wird mittels Menthylenchlorid aus der Reaktionsmischung extrahiert und nach Abdampfen des Lösungsmittels mit Nalriumhydroxyd in das Natriumpantoat überführt. Dabei wird eine Ausbeute von 62,3% an reinem DL-Pantolacton bzw. auf eingesetzten Isobutyraldehyd

erreicht. In einem weiteren Verfahren [(1O)] werden zu einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung 37%iges Formalin und Methanol gegeben und diese Mischung tropfenweise bei 25 C mit Isobutyraliiehyd versetzt und die Mischung 2 h bei 25 C und 1 h bei 35 C gerührt. Die Formisobutyraldol enthaltende Reaktionslösung wird anschließend in Gegenwart von CaClo-Lösung bei 5 bis 10 C im Laufe einer Stunde mit einer NaCN-Lösung versetzt und nach 3 h Rühren mit konzentrierter HCl neutralisiert, hydrolysiert und zum DL-Pantolacton lactonisiert. Mit diesem Verfahren wird eine Ausbeute von 86% erzielt. Die bisher bekannten Verfahren besitzen verschiedene Nachteile. Die Anwendung von Kaliumcarbonat zur getrennten Kondensation zum Formisobutyraldol ist aufwendig. Ebenfalls bringt die Isolierung des Formisobutyraldols und die Herstellung der Aldehyd-Bisulfit-Verbindung keine Vorteile. Die langen Reaktionszeiten, — dazu gehören Stand- und Kühlungszeiten — in den einzelnen Stufen der DL-Pantolactonsynthese sind durch die diskontinuierliche Arbeitsweise alier bisher bekanntgewordenen Verfahren bedingt. Die praktische Durchführung der Synthese gestaltet sich hierdurch unbequem und aufwendig. Der Zusatz von CaCl₂-Lösung bringt zwar eine hohe Ausbeute an DL-Pantolacton, doch treffen die angeführten Nachteile der langen Reaktionszeiten auch auf dieses Verfahren zu. Ferner treten hier Schwierigkeiten durch Bildung von Suspensionen auf.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, durch eine entsprechende Vorrichtung eine kontinuierliche Arbeitsweise zu ermöglichen und damit solche Reaktionsbedingungen zu schaffen, die hohe Ausbeuten an DL-Pantolacton bei hohen Durchsätzen gestatten und die genannten Nachteile beseitigen.

Es wurde gefunden, daß DL-a-Hydroxy-/?,/5-dimethyl-y-butyrolacton (DL-Pantolacton) aus einer Mischung aus Isobutyraldehyd, Formalinlösung, einem Lösungsvermittler sowie Natriumcyanidlösung dadurch hergestellt wird, daß die Reaktionspartner kontinuierlich zusammengeführt werden, die Reaktion Formisobutyraldolcyanhydrin bei einer mittleren Verweilzeit von 6 bis 20 min und einer Temperatur zwischen 0 und 30 C durchgeführt wird, die in Folge der Reaktion örtlich auftretende Wärmemenge durch intensive Rückvermischung der Reaktionspartner mit der Reaktionslösung augenblicklich abgeführt wird, die Reaktion anschließend unter geringer Erwärmung bei einer Verweilzeit von 15 bis 40 min zu Ende geführt wird und die entstandene Formisobutyraldolcyanhydrinlösung unter Zudosierung einer nicht oxydierenden starken Säure bei einem Druck, der höher liegt als der Eigendampfdruck der Reaktionsmischung bei einer Temperatur von 120 bis 150 C und einer Verweilzeit von 2 bis 6 min zum DL-Pantolacton umgewandelt wird.

Es wurde weiterhin gefunden, daß diese spezielle Reaktion mit Hilfe einer Vorrichtungskombination durchgeführt wird, die aus den Dosierpumpen für die Einsatzstoffe la, \b, lc, ld. le, If, einem Mischer 2 für die Ausgangsstoffe Isobutyraldehyd, Formalin und gegebenenfalls Lösungsvermittler, einem Kühler 3, der diese Ausgangsstoffe auf Normaltemperatur abkühlt, einem Umlaufreaktor 4, der mit den Einspeisungsdüsen 5« und 5b, einer Umwälzpumpe fi und einem Wärmeaustauscher 7 ausgestattet ist, einem Nachverweilgefäß 8, einem Rohrreaktor, dessen erster mit einer Pincnrit7di'ise 5c versehener innenplatinierter Abschnitt 9 als Wärmeaustauscher ausgebildet ist und dessen zweier Abschnitt 10 mit Polytetrafluorethylen ausgekleidet ist, einem Druckhalteventil 11, einer kontinuierlich arbeitenden Kolonne 12 und Pulsations-Extraktionskolonne 13 besteht.

Der spezielle Verfahrensablauf in Zusammenhang mit der erfindungsgemäßen Vorrichtun^skombination ist im einzelnen wie folgt charakterisiert:
Die Herstellung des Formisobutyraldolcyanhydrins

ίο erfolgt im Umlaufreaktor, in dem Reaktionslösung mittels einer geeigneten Pumpe ständig umgewälzt und in den die Reaktionsteilnehmer eine Lösung von Natriumcyanid sowie eine auf Normaltemperatur gekühlts Mischung aus Isobutyraldehyd, Formalin und vorzugsweise einem Lösungsvermittier mit Hilfe vuii Dosierpumpen kontinuierlich eingespeist werden. Der Reaktor besitzt einen Wärmeaustauscher, durch den es möglich ist, die auftretende Wärmemenge von etwa 30 Kcal/Mol durch intensive Rückvermischung der Reaktanten mit der Reakiionslösung augenblicklich abzuführen und zu starke örtliche Erwärmung zu vermeiden. Hierdurch verringern sich Nebenreaktionen und die besonders bei höherer Temperatur im Gleichgewicht ablaufende Rückreaktion, so daß gegenüber der diskontinuierlichen Arbeitsweise eine wesentlich höhere Ausbeute an Formisobutyraldolcyanhydrin erreicht wird.

Die Reaktion wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 0 und 30C, vorzugsweise bei 20 C durchgeführt. Die mittlere Verweilzeit im Reaktor beträgt 6 bis 20, vorzugsweise 10 min. Im Anschluß wird in einem ohne Rückvermischung durchflossenen Nachverweilergefäß unter geringer Erwärmung bei einer Nachverweilzeit von 15 bis 40, vorzugsweise 25 min, die Reaktion zu Ende geführt. Insgesamt verkürzt sich demnach bei der erfindungsgemäßen Arbeitsweise die Reaktionszeit bei der Synthese des Formisobutvraldolcyanhydrins von etwa 2,5 h auf etwa 35 min bei erheblich größeren Durchsatzmengen, bezogen auf das Volumen der Apparate.

Die anschließende Hydrolyse und Lactonisierung des Formisobutyraldolcyanhydrins zum DL-u-Hydroxy-Z^-dimethyl-y-butyrolacton (DL-Pantolacton) geschieht erfindungsgemäß in einem Rohrreaktor aus säurebeständigem Material mit nichtoxydierenden starken Säuren, vorzugsweise konzentrierter Salzsäure.

Mit Hilfe von Pumpen wird die Formisobutyraldol-

cyanhydrinlösung mit einer Düse unter Zudosierung der Mineralsäure in den Rohrreaktor eingespeist, wobei eine Vermischung beider Komponenten in weniger als 0,1 min erreicht wird. Anschließend erfolgt durch eine geeignete Vorrichtung das Aufheizen der Reaktionsmischung auf 120 bis 150 C; vorzugsweise 130 C. Die Verweilzeit bei dieser Temperatur beträgt 2 bis 3 min, der Druck 15 bis 20 atü. Die saure Pantolactonlösung tritt am Ende des Reaktors durch ein Druckhalteventil aus und wird in an sich bekannter Weise in einer Abtriebsäule von Methanol, dem als Nebenprodukt gebildeten Methylchlorid sowie letzten Spuren von Blausäure befreit und mit einem organischen Lösungsmittel in bekannter Weise extrahiert.

Die erfindungsgemäße kontinuierliche Arbeitsweise im Rohrreaktor unter Druck ermöglicht wesentlich höhere als die bisher üblichen Temperaturen, die maximal bis zur Siedetemperatur des sauren Gemischs reichten. In Folge der hohen Reaktionstemperaiur bei der Pantolactonbildung kommt man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren mit der angeführten äußerst

kurzen Reaktionszeit von wenigen Minuten aus, was den Durchsatz großer Mengen in kurzer Zeit erlaubt.

Ein weiterer Vorteil dieser Arbeitsweise liegt darin, daß bei den erfindungsgemäß angewandten Temperaturen die entstehende Blausäure, die bei den bisher bekannten Verfahren gesondert vernichtet werden mußte, ebenfalls verseift wird. Hiermit sowie durch die gesamte Arbeitsweise in geschlossenen Systemen gewinnt das Verfahren erheblich an Gesundheits- und Arbeitssicherheit.

Die Ausbeute an Pantolacton, bezogen auf eingesetzten lsobutyraldehyd liegt bei 75 bis 80%.

Die Erfindung soll nachstehend durch Ausführungsbeispiele näher erläutert werden:

Beispiel i

Mittels Dosierpumpen ία, \b und Ic werden getrennt 5,45 l/h Formalin (30 "„ig), 5,35 l/h lsobutyraldehyd und 2,35 l/h Methanol in einem Mischer 2 kontinuierlich gemischt und mittels eines Kühlers 3 auf Normaltemperatur abgekühlt. Diese Mischung wird zusammen mit 9,25 l/h einer Natriumcyanidlösung (Einspeisung durch Dosierpumpe Ii/) mit einem Wirkstoffgehalt von 2,90 kg/h NaCN kontinuierlich einem Umlaufreaktor 4, dessen Eigenvolumen 3,4 I beträgt, gemäß der Zeichnung zudosiert. Das Einspritzen erfolgt mittels Düsen 5a und 5b. Die Strömungsgeschwindigkeit der Reaktanten in den Düsen beträgt etwa 10 m/sec.

Der Umlaufreaktor wird mit einer Umwälzpumpe 6 betrieben, die einen Umwälzstrom von 5700 l/h erzeugt. Die Umwälzzahl des Reaktors beträgt 260, die mittlere Verweilzeit der Reaktanten etwa 10 min. Der im Umlauf des Reaktors vorhandene Wärmeaustauscher 7 wird so mit Kühlsole gespeist, daß die Reaktionstemperatur im Reaktor 20 C nicht übersteigt. Das aus dem Umlaufreaklor austretende Reaktionsprodukt wird nach dem Abkühlen auf 15 C einem Nachverweilgefäß 8 zugeführt, welches von unten nach oben durchströmt wird. Die Verweilzeit in diesem Rohr (Volumen

8.4 1) beträgt 25 min.

Die ausreagierte Formisobutyraldolcyanhydrin-Lösung wird unter gleichzeitiger Zudosierung von 12Ih konzentrierter Salzsäure (D = 1,19) einem innen platinierten Rohrreaktor zugeführt. Die Formisobutyraldolcyanhydrinlösung wird mit Hilfe der Dosierpumpe 1/durch die Düse 5c eingespritzt (z 0,6 mm, Strömungsgeschwindigkeit etwa 20 m/sec), während die Salzsäure mittels Dosierpumpe 1 e eingespeist wird. Der Betriebsdruck im Rohrreaktor beträgt 15 bis 20 atü. Der erste Abschnitt 9 des innenplatinierien Rohrreaktors ist als Wärmeaustauscher ausgebildet. Mittels Dampf wird das Reaktionsgemisch auf etwa 130^eC aufgeheizt. Im zweiten Abschnitt 10 des Reaktors, der innen nur mit Polytetrafluoräthylen ausgekleidet ist, wird das Reaktionsgemisch 2,1 bis

2.5 min auf dieser Temperatur gehalten.

Der Durchmesser des Reaktionsrohrs beträgt 16 mm, die Länge des Wärmeaustauscherteils 3 m, die Länge des Reaktionsraums 6 m. Das verseifte Produkt wird nach dem Passieren des Druckhalteventils Il auf Normaldruck entspannt und einer kontinuierlich arbeitenden Kolonne 12 zugeführt. Mittels Stripdampf wird das Reaktionsprodukt vom Methanol und Methylchlorid befreit. Das aus dem Boden der Kolonne ablaufende Sumpfprodukt wird auf Normaltemperatur abgekühlt und einer kontinuierlich arbeitenden Pulsationskolonne 13 zugeführt und mit Chloroform im Gegenstrom extrahiert. Aus dem Chloroformextrakl können stündlich 6,9 bis 7,3 kg Pantolacton mit einer Reinheit von 90"·;, gewonnen werden. Das entspricht einer Ausbeute von 75 bis 80% der Theorie bezogen auf eingesetzten lsobutyraldehyd bzw. NaCN.

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 werden aus 5,45 l/h Formalin (30%ig), 5,35 l/h lsobutyraldehyd, 9,25 l/h NaCN-Lösung und 12 l/h konzentrierter Salzsäure ohne Zugäbe eines Lösungsvermittlers 7 kg Pantolacton mit einer Reinheit von 90% gewonnen. Ausbeute: 76%.

Beispiel 3

Analog Beispiel 1 werden aus 5,45 l/h Formalin »5 (30%ig), 5,35 l/h lsobutyraldehyd, 2,35 i/h Methanoi, 9,25 l/h NaCN-Lösung und 12 l/h Schwefelsäure (46%ig) bei Variation der Verweilzeit im Umlaufreaktor (20 min), der Temperatur im Umlaufreaktor (5 C) der Nachreaktion (40 min), der Temperatur im Rohrreaktor (150 C) und der Vesweilzeit im Rohrreaktor (6 min) 7 kg Pantolacton mit einer Reinheit von 90% gewonnen. Ausbeute: 76%.

Aufstellung der verwendeten Bezugszeichen In der Zeichnung bedeuten

\a Dosierpumpe für lsobutyraldehyd Ib Dosierpumpe für Formalin Ir Dosierpumpe für Methanol id Dosierpumpe für NaCN-Lösurig li> Dosierpumpe für konzentrierter Salzsäure

1/ Dosierpumpe für FormisobuUraldolcyanhydrinlösung

2 Mischer

3 Kühler

4 Rohrreaktor

5a Einspritzdüse für NaCN-Lösung

5b Einspritzdüse für lsobutyraldehyd-Form-

alin-Methanol-Gemisch

5c Einspritzdüse für Formisobutyraldolcyan-

hydrin

6 Umwälzpumpe

7 Wärmeaustauscher

8 Nachverweilgefäß

9 innenplattinierter erster Abschnitt des Rohrreaktors

10 mit Polytetrafluoräthylen ausgekleideter zweiter Abschnitt des Rohrreaktors

11 Druckhalteventil

12 kontinuierlich arbeitende Kolonne 13 Pulsations-Extraktionskolonne

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von DL-a-Hydroxy-/J^-dimethyl-y-butyrolacton (DL-Pantolacton) aus einer Mischung aus Isobutyraldehyd, Formalinlösung und einem Lösungsvermittler sowie Natriumcyanidlösung, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionspartner kontinuierlich zusammengeführt werden, die Reaktion zum Formisobutyraldolcyanhydrin bei einer mittleren Verweilzeit von 6 bis 20 min und einer Temperatur zwischen 0 und 30 'C durchgeführt wird, die in Folge der Reaktion örtlich auftretende Wärmemenge durch intensive Rückvermischung der Rcaktionspaitner mit der Reaktionslösung augenblicklich abgeführt wird, die Reaktion anschließend unter geringer Erwärmung bei einer Verweilzeit von 15 bis 40 min zu Ende geführt wird und die entstandene Formisobutyraldolhydrinlösung unter Zudosierung einer nicht oxydierenden starken Säure bei einem Druck, der höher liegt als der Eigendampfdruck der Reaktionsmischung bei einer Temperatur von 120 bis 150 C und einer Verweilzeit von 2 bis 6 min zum DL-Pantolacton umgewandelt wird.

2. Vorrichtung zur kontinuierlichen Herstellung von DL-a-Hydroxy-/?,/i-dimethyl-y-butyrolacton (DL-Pantolacton), dadurch gekennzeichnet, daß die Anlage aus den Dosierpumpen für die Einsatzstoffe (Ια), (Ιό), (lc), (ld), (Ie), (1/), einem Mischer (2) für die Ausgangsstoffe Isobutyraldehyd, Formalin und gegebenenfalls Lösungsvermittler, einem Kühler (3), einem Umlaufreaktor (4), der mit den Einspeisungsdüsen (5a und 5b), einer Umwälzpumpe (6) und einem Wärmeaustauscher (7) ausgestattet ist, einem Nachverweilgefäß \8), einem Rohrreaktor, dessen erster mit einer Einspritzdüse (5c) versehener innenplatinierter Abschnitt (9) als Wärmeaustauscher ausgebildet ist und dessen zweiter Abschnitt (10) mit Polytetrafluoräthylen ausgekleidet ist, einem Druckhalteventil (11), einer kontinuierlich arbeitenden Kolonne (12) und Pulsations-Extraktionskolonne (13) besteht.