DE2227651B2

DE2227651B2 - Verfahren zur herstellung von pyridyl-2-aminomethylenmalonsaeurederivaten

Info

Publication number: DE2227651B2
Application number: DE19722227651
Authority: DE
Inventors: Otto Dipl.-Chem. Dr.; Bleh Otto Dipl.-Chem. Dr.; Morgenstern Dieter Dipl.-Chem.; 5210 Troisdorf Ackermann
Original assignee: Dynamit Nobel AG
Current assignee: Dynamit Nobel AG
Priority date: 1972-06-07
Filing date: 1972-06-07
Publication date: 1977-03-10
Also published as: BE799919A; FR2187783B1; CA1010877A; CH577970A5; FR2187783A1; IT1045530B; JPS6213348B2; JPS4954381A; GB1395433A; ES415603A1; DE2227651A1

Description

/
CH₂

(ID

R"

in der R' und R" die obengenannte Bedeutung aufweisen, in Gegenwart einer überstöchiometrischen Menge an Orthoameisensäure-methyl- oder -äthylester bei einer Temperatur zwischen 60 und 160⁰C ohne Isolierung von eventuell entstehenden Zwischenprodukten umsetzt.

3S

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridyl-2-aminomethylenmalonsäurederivaten durch Umsetzung von 2-Aminopyridinen mit Malonsäurederivaten und Orthoameisensäuretriaikylestern.

Es ist bekannt, daß bei der Umsetzung von 2-Aminopyridinen mit Alkoxymethylenmalonsäureestern unter Abspaltung von Alkohol Pyridyl-2-aminomethylenmalonsäureester entstehen (vgl. G. L a ρ ρ i η in J. Am. Chem. Soc, 68 [1946], S. 1253 und 70 [1948], S. 3348-50).

Die Ausbeuten liegen bei diesem Verfahren bei 90% (vgl. Chem. Abstr„ 6b [1967], S. 268. Ref. 2494 u). Die für diese Umsetzung notwendigen Alkoxymethylenmalonsäureester werden dabei in einer gesonderten Verfahrensstufe durch Kondensation von Orthoameisensäuretrialkylestern mit Verbindungen, die eine aktive Methylengruppe enthalten, in Anwesenheit von Katalysatoren hergestellt. Als Kondensationskatalysatoren wurden dabei Essigsäureanhydrid und bei Verwendung von Malonsäureestern zusätzlich noch wasserfreies Zinkchlorid genannt (vgl. auch Ber., 26, [1893], S. 2729 und AnnaIen,297[1897],S. 16 ff.).

Nach diesem bekannten Verfahren sind demzufolge für die Herstellung von Pyridyl-2-aminomethylenmalonsäureesterverbindungen zwei Reaktionsstufen erforderlich:

1) Die Herstellung von Alkoxymethylenverbindungen aus Orthoameisensäuretrialkylestern und Malonsäurederivaten in Gegenwart von Katalysatoren. Die so entstandenen Produkte müssen dabei isoliert werden. Dies erfolgt üblicherweise durch /
CH₂

COOR'

R"

in der R' einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R" entweder eine Cyano- oder eine COOR'-Gruppe bedeutet in Gegenwart einer äberstöchiometrischen Menge an Orthoameisensäuremethyl- oder -äthylester bei einer Temperatur zwischen 60 und 160⁰C ohne Isolierung von eventuell entstehenden Zwischenprodukten umsetzt

Es hat sich überraschenderweise gezeigt daß diese Umsetzung ohne Anwendung von Katalysatoren in Ausbeuten von etwa 96%, bezogen auf die Malonsäurederivate, zu den gewünschten Pyridyl-2-aminomethylenmalonsäurederivaten führt Die Reaktion verläuft entsprechend folgendem Reaktionsschema:

40

45

COOR'

NH₂ + H₂C

R"

OR"
/
+ HC-OR'"

OR'"

Dabe, bedeuten R ein Wasserstoffatom oder einen

Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R' einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R" eine Cyano- oder COOR'-Gruppe und R'" entweder eine Metfiyl- oder eine Äthylgruppe.

Man hätte nämlich erwarten können, daß unter den Reaktionsbedingungen sich größere Mengen an Forminoverbindungen infolge Reaktion des 2-Aminopyridins mit den Orthoameisensäuretrialkylesier bilden. Solche Reaktionsprodukte treten jedoch nur in vollkommen untergeordneter Menge auf.

Im Gegensatz zum bekannten Zweistufenverfahren benötigt man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nur eine Verfahrensstufe und vermeidet damit die obengenannten Nachteile des Zweistufenverfahrens.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wirkt sich

weiterhin vorteilhaft aus, daß man die nicht umgesetzte Einsatzkomponenten ohne Schwierigkeiten fast vollständig wiedergewinnen kann. Dies ist bei dem bekannten Verfahren zumindestens in der ersten Veirfahrensstufe infolge der Anwesenheit von Essigsäureanhydrid nur schlecht möglich. Man erreicht die Wiedergewinnung der nicht umgesetzten Einsatzkomponenten vorteilhaft dadurch, daß man den bei der Umsetzung frei werdenden Alkohol nach dem Abfiltrieren des gewünschten Reaktionsproduktes teilweise oder ganz durch Destillation von der Mutterlauge abtrennt und vom Alkohol befreite Mutterlauge dem nächsten Ansatz wieder zuführt

Die erfindungsgemäße Umsetzung läßt sich ohne weiteren Zusatz eines Lösungsmittels durchführen. Durch den bei der Reaktion entstehenden Alkohol wird die Reaktionsmischung bereits weitgehend verdünnt Die Pyridyl-2-aminomethylenmalonsäureverbindung ist im entstandenen Alkohol unlöslich und wird von diesem nach bekannten Verfahren abgetrennt

Als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren werden 2-Aminopyridine, Malonsäurederivate und Orthoameisensäuretrialkylester eingesetzt. Der Orthoameisensäuretrialkylester soll dabei in einer Menge vorliegen, die größer als die slöchiometrisch berechnete Menge ist Das bevorzugte Molverhältnis von 2-Aminopyridin zu Orthoameisensäuretrialkylester liegt bei 1 :2 bis 4. Als Orthoameisensäuretrialkylester kommt der Methyl- oder Äthylester in Betracht

Als Malonsäurederivate werden Malonsäureester oder Cyanessigsäureester eingesetzt Als Beispiel für die Ester seien die Methyl- und Äthy|ester genannt; es können aber auch höhere Ester, wie z. B. der Amyl-, Hexyl- oder Octylester der Malonsäure eingesetzt werden. Das Molverhältnis von 2-Aminopyridin zu Malonsäurederivaten liegt vorzugsweise bei 1 :1,5.

Das 2-Aminopyridin kann gegebenenfalls in 6-Stellung alkylsubstituiert sein, wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome haben kann.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Bildung unerwünschter Nebenprodukte durch den Überschuß an Orthoameisensäuretrialkylester und durch genaue Einhaltung der Reaktionsbedingungen weitgehend verhindert Die Umsetzung wird bei Temperaturen bis zu 160⁰C durchgeführt. Bei Temperatüren oberhalb 160⁰C bilden sich in zunehmendem Maße größere Mengen an unerwünschten Nebenprodukten, die sich z. B. durch eine anschließende Umkristallisation aus dem Rohprodukt nicht mehr entfernen lassen. Bei Temperaturen unterhalb 60°C dauert die Umsetzung zu lange, da die Reaktionszeit um so langer dauert, je niedriger die Temperatur ist.

Die praktische Durchführung des Verfahrens erfolgt /weckmäßigerweise in einem Reaktionskessel, der mit einer mechanischen Rührvorrichtung, einem Thermometer, Ventilen für die Zuführung der Reaktionskomponenten sowie mit einer Heiz- und Kühlvorrichtung versehen ist Dieser Kessel wird mit den drei Reaküonskomponenten im angegebenen Molverhältnis beschickt und vorsichtig unter Rühren auf 100 bis 150⁰C (,o erhitzt. Nach etwa 2 bis 4 Stunden ist die Umsetzung beendet

Anschließend wird die Reaktionslösung langsam unter Rühren abgekühlt. Das auskristallisierte Reaktionsprodukt wird nach bekannten Methoden in einfacher Weise durch Zentrifugieren oder Filtrieren von der Reaktionslösung abgetrennt. Der Filterkuchen wird mehrmals mit Alkohol gewaschen und die Waschflüssigkeit mit der verbleibenden Mutterlauge vereinigt

Aus der Mutterlauge wird der Alkohol durch Destillation entfernt, und der Rest der im Sumpf verbleibenden Mutterlauge wird dem nächsten Ansatz wieder zugeführt

Die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Pyridyl-2-aminomethylenmalonsäurederivate sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von Naphtyridinderivaten (z. B. von Nalidixinsäure und deren Derivaten). Diese Endprodukte finden aufgrund ihrer bakteriostatischen Eigenschaften weitgehende Anwendungen.

Beispiel 1

Herstellung von 6-Methylpyridyl-2-aminomethyIenmalonsäurediäthylester

Das ö Liter fassende Reaktionsgefäß wurde mit 600 Teilen 2-Amino-6-methylpyridin, 930 Teilen Malonsäurediäthylester und 2800 Teilen Orthoameisensäuretriäthylester beschickt Anschließend wurde die Mischung unter Rübren auf etwa 130⁰C erhitzt Nach etwa 3 Stunden war die Umsetzung beendet

Die Reaktionslösung wurde langsam abgekühlt und der auskristallisierte 6-Methylpyridyi-2-aminomethylenmalonsäurediäthylester mit einer Zentrifuge abgeschleudert Der Filterkuchen wurde mehrmals mit Alkohol gewaschen und die Waschflüssigkeiten mit dem Filtrat vereinigt Aus dieser Losung wurde der Alkohol durch Destillation abgetrennt Die im Sumpf der Kolonne verbliebene Mutterlauge wurde dem nächsten Ansatz wieder zugeführt

Aut diese Weise konnten 100 Ansätze hintereinander durchgeführt werden, bevor die Mutterlauge von den Nebenprodukten befreit werden mußte. Bei jedem neuer. Ansatz wurde nur der verbrauchte Teil des Ausgangsproduktes ergänzt

Für die Herstellung von 130 kg 6-Methylpyridyl-2-aminomethylenmalonsäurediäthylester mit einem Schmelzpunkt von 107⁰C wurde eine Gesamtmenge von 49,8 kg 2-Amino-6-methylpyridin 78,0 kg Malonester und 733 kg Orthoameisensäuretriäthylester verbraucht. Das entsprach einer durchschnittlichen Ausbeute, bezogen auf 2-Amino-6-methylpyridin von 9.-?'/o, bezogen auf Malonsäurediäthylester von 96% i>nd bezogen auf Orthoarneisensäurediäthylester von 94% d.Th.

Beispiel 2

Herstellung von e-Methylpyridyl^-aminomethylencyanessigsäureäthylester

540 Teile 2-Amino-6-methylpyridin, 625 Teile Cyanessigsäureäthylester und 2300 Teile Orthoameisensäuretriäthylester wurden in einem mit Kolonne und Rührer versehenen Reaktionsgefäß auf ca. 130¹C erhitzt. Während der Umsetzung wurde der entstandene Alkohol innerhalb von ca. 5 Stunden über den Kopf der Kolonne aus der Reaktionslösung abdestilliert.

Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch in einem Eisbad abgekühlt, der auskristallisierte e-Methylpyridyl^-aminomethylencyanessigsäureäthylester abfiltriert und mit Alkohol gewaschen. Die Filirate wurden mit der Waschflüssigkeit vereinigt und, wie in Beispiel 1 beschrieben, dem nächsten Ansatz wieder zugeführt. Die durchschnittliche Ausbeute von 5

Ansätzen betrug je Ansatz 1131 Teile des obengenannten Produktes. Schmelzpunkt 135°C

Beispiel 3

Herstellung von Pyridyl-2-aminoaiethylenmalonsäurediäthylester

Das Reaktionsgefäß wurde nüt 564 Teilen 2-Aminopyridin, 1008 Teilen Malonsäurediäthylester und 3110 Teilen Orthoameisensäureiriäthylester beschickt und unter Rühren auf ca. 130⁰C erhitzt Während des Verlaufs der Reaktion wurde innerhalb von 4 bis 5 Stunden das bei der Umsetzung entstandene Äthanol aus dem Reaktionsgemisch über eine kurze Kolonne abdestilliert Anschließend wurde aus der Lösung zunächst bei Atmosphärendruck und dann bei 40 mm Hg der größte Teil des nicht umgesetzten Orthoameisensäuretriäthylesters abgedampft Nach dem Abkühlen der Mischung wurde der auskristallisierte Pyridyl-2-aminomethyienmalonsäurediäthylester abfiltriert und mehrmals mit Alkohol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und nach der destillativen Aufarbeitung wie in Beispiel 1 dem nächsten Ansatz wieder zugeführt Die Ausbeute an obengenanntem Produkt betrug 96% d. Th, bezogen auf 2-Aminopyridin. Der Schmelzpunkt betrug 7O⁰C

Beispiel 4

Herstellung von e-Methylpyridyl^-arninomethylenmalonsäuredimethylester

648 Teile 2-Amino-6-methylpyridin, 810 Teile Malonsäuredimethylester und 2500 Teile Orthoameisensäuretrimethylester wurden unter Rühren 6 Stunden auf 130 bis 140⁰C erhitzt Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt, und der auskristallisierte Ester abfiltriert Der Filterkuchen wurde aus Methanol-Trimethylortiioformiat umkristallisiert und anschließend mit Äthanol gewaschen.

Die Aufarbeitung der vereinigten Lösungen erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben.

Auf die genannte Weise wurden 5 Ansätze hintereinander durchgeführt Die Ausbeute betrug im Durchschnitt je Ansatz 1360 TeUe 6-Methylpyridyl-2-aminomethyienmalonsäuredimethylester; das entsprach einer Ausbeute von ca. 91% d. Th, bezogen auf 6-Methyl-2-aminopyridin und 89% d. Th, bezogen auf Malonsäuredimethylester.

Beispiel 5

Herstellung von 6-*i-Propylpyridyl-2-aininomethylenmalonsäurediäthylester

Das Reaktionsgefäß wurde mit 680 Teilen 2-Amino-6-n-propylpyridin, 800 Teilen Malonsäurediäthylester und 2500 Teilen Orthoameisensäuretriäthylester beschick: und unter Rühren auf 130 bis 140°C erhitzt Während des Verlaufs der Reaktion wurde innerhalb von 4 bis 5 Stunden das bei der Umsetzung entstandene Äthanol aus dem Reaktionsgemisch über eine kurze Kolonne abdestilliert Anschließend wurde aus der Lösung zunächst bei Atmosphärendruck und dann bei 40 mm Hg der größte Teil des nicht umgesetzten Orthoameisensäuretriäthylesters abgedampft. Nach dem Abkühlen der Mischung wurde der auskristallisierte e-n-Propylpyridyl^-aminomethylenmalonsäurediäthylester abfiltriert und mehrmals mit Alkohol gewaschen. Das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 56⁰C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Pyridyi-2-aminomethylenmalonsäurederivaten der allgemeinen Formell

COOR'

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Aikylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R' einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R" entweder eine Cyano- oder eine COOR'-Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein gegebenenfalls entsprechend substituiertes 2-Aminopyridin mit einem Malonsäurederivat der allgemeinen Formel II

COOR'

franktionierte Destillation über eine Feinvakuumkolonne. Die Ausbeuten bei diesem umständlichen Verfahrensschritt liegen zwischen 65 und 85% d Th, bezogen auf die Malonsäureesterderivate.
2) Kondensation der Alkoxymethylenverbindungen

mit den 2-Aminopyridinen.

Aufgrund des Zweistufenverfahrens ist der Raum-Zeitumsatz dieser Herstellungsweise gering und die Ausbeute, bezogen auf den eingesetzten Malonsäure-(I) 10 ester liegt nur bei 60 bis 75% d. Th.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Pyridyl-2-aminomethylenmalonsäurederivaten gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein gegebenenfalls in 6-Stellung durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes 2-Ammopyridin mit einem Malonsäurederivat der allgemeinen Formel U

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