DE2225482B2 - Pyrindin-2,6-bis(dithiocarbamat)-Derivate, Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit einem Gehalt derselben - Google Patents
Pyrindin-2,6-bis(dithiocarbamat)-Derivate, Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit einem Gehalt derselbenInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
Description
ausgenommen Methylisothiocyanat umsetzt, wobei R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben.
3. Blutdrucksenkendes Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Pyridin-2,6-bis(dithiocarbamat)-Derivat
nach Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft Pyridin-2,6-bis(dithiocarbamat)-Derivate,
Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit einem Gehalt derselben.
2,6-Pyridin-dimethanol-bis-N-methyl-dithiocarbamat
ist aus J. Med. Chem. 10, 491 (1967), bekannt. Über eine
pharmakologische Wirksamkeit dieser Substanz wurde bisher nicht berichtet. Versuche haben gezeigt, daß die
blutdrucksenkende Wirkung dieser Verbindung unzureichend ist.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Pyridin-2,6-bis(dithiocarbamat)- Derivate zu schaffen,
sowie Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit einem Gehalt derselben, welche eine erhöhte
blutdrucksenkende Wirkung bei geringer Toxizität aufweisen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch neue Pyridin-2,6-bis(dithiocarbamat)-Derivate der allgemeinen
Formel I gelöst
I Ί
R2R1N-CS-S—CH2-|NiJ— CH2-S-CS- NR1R2
in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
oder einen Phenylrest und R2 ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest bedeuten, ausgenommen
2,6-Pyridinmethyl-bis-(N-methyl-dithiocarbamat).
Die erfindungsgemäßen Pyridin-2,6-bis(dithiocarbamat)-Derivate können dadurch hergestellt werden, daß
man 2,6-Bis(halogenmethyl)pyridin mit einem Metall- r>o
salz oder einem Aminsalz einer Dithiocarbaminsäure der allgemeinen Formel
R1R2NCS-SH,
ausgenommen N-Monomethylcarbaminsäure, umsetzt, r>r>
oder mit Schwefelkohlenstoff und einem Amin der allgemeinen Formel
RiR2NH,
ausgenommen Monomethylamin, umsetzt, oder daß «> man2,6-Bis(mercaptomethyl)-pyridin mit einem Isothiocyanat
der allgemeinen Formel
R1NCS,
ausgenommen Methylisothiocyanat, umsetzt, wobei R1
und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben. Bei dem ersten Herstellungsverfahren wird ein
Metallsalz oder ein Aminsalz der Dithiocarbaminsäure mit 2,6-Bis(halogenmethyl)-pyridin S-alkyliert. Die gleiche
S-Alkylierung kann durchgeführt werden, indem man Schwefelkohlenstoff und ein Amin mit 2,6-Bis-(halogenmethyl)-pyridin
umsetzt. Bei dieser Reaktion ist es auch möglich, zwei Mole Amin der insgesamt eingesetzten 4 Mole Amin durch anorganisches Alkali
zu ersetzen. Das letztere Verfahren ist vorteilhaft, da es die Verwendung von relativ instabilem Dithiocarbamat
vermeidet.
Der Substituent R1 in der Verbindung (I) umfaßt Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Phenyl-Gruppen.
Vorzugsweise setzt man bei der ersten Verfahrensvariante 2,6-Bis-(chlormethyl)-pyridin oder 2,6-Bis-(brommethyl)-pyridin
oder 2,6-Bis(jodmethyl)-pyridin ein. Diese Ausgangsmaterialien sind stabil und sie
können leicht nach herkömmlichen Verfahren gewonnen werden.
Das Dithiocarbamat kann leicht durch Umsetzung von 2 Äquivalenten des entsprechenden Amins mit
Schwefelkohlenstoff hergestellt werden. Dabei ist es möglich, 1 Äquivalent des Amins durch eine andere Base
zu ersetzen, z. B. durch Alkalihydroxid, Ammoniumhydroxid oder Triäthylamin.
Es ist möglich, das Silber-, Zink-, Mangan- oder Bleisalz der Dithiocarbaminsäure zu verwenden. Diese
Salze bilden sich bei Austausch des Kations des Dithiocarbamats gegen ein anderes Metallion. Diese
modifizierten Salze eignen sich ausgezeichnet als S-Alkylierungs-Reagenzien.
Es ist bevorzugt, ein inertes neutrales Lösungsmittel zu wählen, welches das Halogenid bei der Reaktion mit
dem Metallsalz oder dem Aminsalz der Dithiocarbamic säure auflösen kann. Bei dem Lösungsmittel handelt es
sich vorzugsweise um Aceton, Dimethylformamid, Äthylacetat oder einen niederen Alkohol. Es ist ferner
möglich, die Umsetzung im Zweiphasensystem durchzuführen, indem man das Halogenid in Benzol auflöst und
indem man eine wäßrige Lösung des Dithiocarbamats verwendet. Die Reaktion ist bei etwa 0°C in kurzer Zeit
beendet.
Es ist bevorzugt, die Reaktion bei einer niederen
Temperatur durchzuführen, um zu verhindern, daß sich das Dithiocarbamat in Form von Nebenreaktionen
zersetzt. Wenn das Halogenid direkt mit Schwefelkohlenstoff und einem Amin umgesetzt wird, so werden
ähnliche Reaktionsbedingungen angewandt. Um zu verhindern, daß das Halogenid mit dem Amin reagiert,
ist es insbesondere erforderlich, eine niedrige Temperatur aufrechtzuerhalten. Die erfindungsgemäß hergestellten Pyridin-2,6-bis(dithiocarbamat)-Derivate der
Formel (I) liegen in Form von schwach in Wasser löslichen Kristallen vor. Sie können leicht durch
herkömmliche Umkristallisierung aus organischen Lösungsmitteln gereinigt werden.
Ferner kann das Pyrin-2,6-bis(dithiocarbamat)-Derivat der Formel (I), wobei R2 ein Wasserstoffatom ist,
durch Umsetzung von 2,6-Bis(mercaptomethyl)-pyridin mit dem Isothiocyanat der allgemeinen Formel
R1NCS
hergestellt werden. Es ist bevorzugt, diese Umsetzung in
einem inerten organischen Lösungsmittel im homogenen System durchzuführen. Als Lösungsmittel kann man
Benzol, Toluol. Chlorbenzol. Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril und Pyridin verwenden. Die
Additionsreaktion des Isothiocyanats mit der Thiolgruppe des 2,6-Bis(mercaptomethyl)-pyridins erfolgt
ohne Katalysator. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, es ist jedoch möglich, die
Reaktionszeit zu verkürzen, wenn man auf einem Wasserbad erhitzt. Wenn das Lösungsmittel von der
Reaktionsmischung abdestilliert wird, so erhält man die Verbindung der Formel (I) in hohen Ausbeuten. Die
Verbindung kann durch Umkristallisierung dieser Verbindung oder des Hydrochloride derselben aus
einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden.
Bei Verabreichung dieser Verbindungen (i. p.) (25 mg/kg) wird Blutdruck von Ratten mit spontaner
Hypertension gesenkt (30%). Die Blutdrucksenkung hält während mindestens 6 h an. Der Gehalt an
endogenem Norepinephrin (Noradrenalin) in der Nebenniere sinkt nach einer oralen Verabreichung um
20%, verglichen mit einem Blindversuch.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
1,1 g Natrium-N-äthyldithiocarbamat wurden in 10 ml
Aceton suspendiert und mit 1,0 g 2,6-Bis(chlormethyl)-pyridin bei 0-50C während 1 h umgesetzt. Das
erhaltene Produkt mit der nachstehenden Formel wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt, wobei 1,36 g von
Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 137° C erhalten
wurden.
H N
Berechnet (%) 40,87 5,28 11,00 33,57 9,28
Gefunden (%) 40,64 5,09 11,04 33,35 9,08
1,2 g Natrium-N-isopropyldithiocarbamat wurden in
10 ml Aceton suspendiert und mit 1,0 g 2,6-Bis(brom
methyl)-pyridin bei 0 bis 5° C während 1 h umgesetzt.
Beim Umkristallisieren des Produkts aus Methanol erhielt man 1,23 g (Ausbeute 91,5%) Bis(N-isopropyldithiocarbamat)- Derivat der nachstehenden Formel in
Form von farblosen nadelartigen Kristallen mit einem
Berechnet (%)
Gefunden (%)
48,25
48,19
6,21
6,32
11,26
11,39
34,28
34,04
Das als Ausgangsmaterial verwendete Natrium-N-isopropyldithiocarbamat wurde durch Auflösung von
3,45 g Natriumhydroxid in 5 ml Wasser und Zugabe von 6,5 g Schwefelkohlenstoff unter Kühlung und nachfolgendes Eintropfen einer Lösung von 5 g Isopropylamin
in 10 ml Aceton hergestellt. Die Mischung wurde bei j5 Zimmertemperatur während 1 h umgesetzt, filtriert und
mit Aceton gewaschen, wobei 13,3 g (Ausbeute 100%) von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 1380C
(Zersetzung) erhalten werden.
1,6 g Ammonium-N-phenyldithiocarbamat wurden mit 1,0 g 2,6-Bis(brommethyl)-pyridin in Aceton bei 0 bis
5° C für 1 h zur Durchführung der S-Alkylierung umgesetzt. Beim Umkristallisieren des Reaktionsprodukts aus Benzol erhielt man 1,47 g (Ausbeute 92%)
einer Verbindung der nachstehenden Formel, in Form farbloser nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von ti2,5°C.
„ Berechnet (%) 57,11 4,34 9,51 29,04
Gefunden (%) 57,06 4,26 9,60 28,89
Das als Ausgangsmaterial verwendete Ammonium-N-phenyldithiocarbamat wurde durch Vermischen von
10 g Schwefelkohlenstoff und 18 ml einer 28%igen wäßrigen Ammoniaklösung unter Kühlen und Rühren
und durch nachfolgende tropfenweise Zugabe von 11,2 g Anilin unter Bildung eines Niederschlags
hergestellt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur
fc5 während 30 min umgesetzt, abfiltriert und mit Äthanol
gewaschen. Man erhielt 21 g (Ausbeute 91,5%) von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 95° C (Zersetzung).
2,2 g Natrium-N.N-dimethyldithiocarbamat wurden
mit 2,0 g 2,6-Bis(brommethyl)-pyridin in Aceton bei 0 bis 5° C während 1 h zur Durchführung der S-Alkylierung
umgesetzt. Das Produkt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 2,39 g (Ausbeute 92%) einer
Verbindung der folgenden Formel in Form von farblosen nadelartigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 150 -152° C.
Berechnet (%)
Gefunden (%)
45,21
45,20
5,55
5,52
12,17
12,09
37,07
37,13
Das als Ausgangsmaterial verwendete Natrium-N,N-dimethyldithiocarbamat wurde durch Vermischen von
10 g Schwefelkohlenstoff und 5,25 g einer konzentrierten wäßrigen Natriumhydroxidlösung unter Rühren und
Kühlen und nachfolgendes Eintropfen einer 40%igen wäßrigen Lösung von Dimethylamin zu der Mischung
unter Erzeugung eines Niederschlags hergestellt. 17 g (Ausbeute 92%) der Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 107 - 1090C wurden erhalten.
1 g 2,6-Bis(mercaptomethyl)-pyridin und 1,3 g Äthylisothiocyanat wurden in 5 ml Benzol aufgelöst und 4 h
erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 2,1 g (Ausbeute 98%)
Pyridin-dithiocarbamat in Form einer farblosen Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 120-122°C/l mm Hg
erhalten wurden.
Beim Abkühlen des Destillats auf eine Temperatur unterhalb Zimmertemperatur kristallisierte das Produkt
vollständig. Das Hydrochlorid des erhaltenen Produktes wurde aus Methanol/Isopropyläther umkristallisiert.
Man erhielt farblose nadelartige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 137° C.
1,1 g 2,6-Bis(mercaptomethyl)-pyridin und 1,7 g Isopropylisothiocyanat wurden in 6 ml Benzol aufgelöst
und die Mischung wurde während 4 h erhitzt. Sodann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und das Produkt
wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 2,3 g (Ausbeute 91,5%) Bis(N-isopropyldithiocarbamat)-Derivat in Form von prismatischen Kristallen mit einem
Schmelzpunkt von 1030C erhalten wurden.
0,4 g 2,6-Bis(mercaptomethy!)-pyridin und 0,8 g Phenylisothiocyanat wurden in 2 ml Benzol aufgelöst und
die Mischung wurde 4 h erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde das erhaltene Produkt aus
Benzol umkristallisiert. Man erhielt 0,89 g (Ausbeute 89,5%) Pyridin-dithiocarbamat-Derivat in Form von
nadelartigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 112° C.
Durch selektive Inzucht eines Stammes von Wistar-Ratten (Okamoto und Aoki, Jap. Circul. J. 27:282-293,
1963) wurde eine Kolonie Ratten mit spontan hohem Blutdruck (SHR) gezüchtet. Der Blutdruck von aus
dieser Kolonie stammenden Ratten wurde indirekt bei nichtanästhesierten Tieren plethysmographisch (Williams et al, J. Clin. Invest. 18:373-376,1939) gemessen.
wurde als wesentliche und wirksame Änderung
angenommen. Aus den erhaltenen Ergebnissen wurde
der ED»-Wert ermittelt.
männlicher Mäuse (DBA) in herkömmlicher Weise ermittelt.
ED50
(mg/kg
intravenös)
LD50
(mg/kg
intravenös)
| CH3 | CH, | 10 | >1500 |
| Phenyl | H | 50 | >1500 |
| Fusarsäure | 3,5 | 110 |
Claims (2)
- Patentansprüche: 1. Pyridin-2,6-bis-(dithiocarbamat)-Derivate der allgemeinen Formel IR2R1N-CS-S-CH2CH2-S-CS-NR1R2in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffato- ι ο men oder einen Phenylrest und R2 ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest bedeuten, ausgenommen 2,6-Pyridindimethyl-bis-(N-methyldithiocarbamat).
- 2. Verfahren zur Herstellung der Pyridin-2,6-bis(dithiocarbamat)-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,6-Bis(halogenmethyl)-pyridin mit einem Metallsalz oder einem Aminsalz einer Dithiocarbaminsäure der allgemeinen FormelR1R2NCS-SH,ausgenommen N-Mononiethylcarbaminsäure, umsetzt, oder mit Schwefelkohlenstoff und einem Amin der allgemeinen FormelR1R2NH,ausgenommen Monomethylamin, umsetzt, oder daß man 2,6-Bis(mercaptomethyl)-pyridin mit einem Isothiocyanat der allgemeinen FormelR1NCS,
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |