DE2224596A1

DE2224596A1 - 2-Cyanalkyl-6,7-benzomOTphan-Verbindungen und deren Salze mit Säuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2224596A1
Application number: DE19722224596
Authority: DE
Inventors: Toshio Iruma Saitama; Kobayashi Kenji; Takebayashi Yoshiaki; Takarazuka; Yamamoto Hisao Nishinomiya; Hyogo; Atsumi (Japan)
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1971-05-21
Filing date: 1972-05-19
Publication date: 1972-11-30
Also published as: NL173849C; YU131972A; FR2138864B1; ES402840A1; NO137195C; DK135767B; CH573915A5; DE2224596B2; AT320870B; FR2138864A1; AR200238A1; PL81826B1; DK135767C; HU165748B; NL7206713A; NL173849B; SE401180B; GB1384441A; YU34996B; FI54110C

Description

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED
Osaka, Japan

" 2-Cyanalkyl-6,7-benzomorphan-Verbindungen und deren Salze mit Säuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "

Priorität: 21. Mai 1971, Japan, Nr. 34 896/71 20. Dezember 1971, Japan, Nr. 103 839/71

Die Erfindung betrifft neue 2-Cyanalkyl-6,7-benzomorphan-Verbindiingen der allgemeinen Formel I

(D

in der R ein Wasserstoff atom, eine Hydroxylgruppe, einaiC,, ■,-Alkoxy- oder einen Acyloxyrest, z.B. einen C^Q-Alkanoyloxyrest, bedeutet, R^ ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte oder durch Halogenatome, Cj_--Alkyl-,-Alkoxy- bzw.-Alkylthioreatfi ssubütituierte Phenylgruppe, eine Tri fluorine thy lphenyl-

2Ü9043/1191

gruppe, einen C^-Alkylrest oder den Rest (C_mH_2m__p+1) - .(R_g)_p darstellt, bei dem m eine ganze Zahl von 1 bis 6, ρ die Zahl 1 oder 2 und Rg einen C, ,-Alkoxyrest bedeuten, Rp ein Wasserstoff atom oder einen C^-Alkylrest darstellt, R^ ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte oder durch einen C₁^-AIkOXyrest substituierte Phenylgruppe oder einen C^^-Alkylrest bedeutet, R^ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, bzw. zusammen mit FU ein Sauerstoffatom oder einen C₁ ,-Alkylidenrest bedeutet, R₁- ein Wasserstoff atom oder einen C₁ ,-Alkylrest darstellt, R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, Ry und R_Q unabhängig voneinander Wasserstoff atome oder C. „-Alkylreste darstellen und η eine ganze Zahl von O bis 2 ist,
sowie deren Salze mit Säuren.

Bevorzugt sind 2-Cyanalky1-6,7-benzomorphan-Verbindungen der allgemeinen Formel II

/°n^H2n-^0fI ti (II)

in der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen C_1-3-AIkOXy- oder einen Acyloxyrest bedeutet, R₁ ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen C₁ κ-Alkylrest darstellt, Rr, ein Wasserstoffatom oder einen C_1m^-Alkylrest bedeutet und η die ZaM 2 odor· 3 darstellt, sov/ie deren Salze wit Säuren.

;-.:^ H9/ 1191

Spezielle Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Salze mit Säuren sind im folgenden zusammengestellt:
2-(ß-Cyanäthyl)-6,7-benzomorphan,
2-(ß-Cyanäthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2-(ß-Cyanäthyl)-5-methyl-6,7-benzomorphan, 2'-Hydroxy-2-(ß-cyanäthyl)-6,7-benzomorphan, 2'-Hydroxy-2-(β -cyanäthyl)-5-methyl-6,7-benzomorphan, 2·-Hydroxy-2-(ß-cyanäthyl)-5,8,9~trimethyl-6,7-benzomorphan, 2^f-Hydroxy-2-(ß-cyanäthyl)-3,5-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2'-Hydroxy-2-(ß-cyanäthyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan, 2'-Hydroxy-2-(ß-cyanäthyl)-5,9-dimethyl-8-oxo-6,7-benzomorphan,

2'-Hydroxy-3'-methyl-2-(ß-cyanäthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan,

2·-Hydroxy-2-(ß-cyanäthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan,

2« -Hydroxy-3'-methyl-2-(ß-cyanäthyl) -5,9-diäthyl-6,7-benzomorphan,

2·-Methoxy-2-(ß-cyanäthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2'-Acetoxy-2-(ß-cyanäthyl)«5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2'-Hydroxy-2-(ß-cyanäthyl)-5-(ß-methoxyäthyl)-6,7-benzomorphan, 2'-Hydroxy-2-(ß-cyanäthyl)"5,9-diäthyl-6,7-benzomorphan, 2'-Hydroxy-2-(ß-cyanäthyl)-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan, 2'-Hydroxy-2-(ß-cyanäthyl)-5-äthyl-9-methyl-6,7-benzomorphan, 2·-Hydroxy»?-(a-methy]-ß-cyanäthyl)-5-methyl-6,7-benzomorphan,

2·-Hydroxy-2-(a-methyl-ß-cyanäthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan,

2·-Hydroxy-2-(ß-methyl-ß-cyanäthyl)-5-methyl-6,7-benzomorphan,

2·-Hydroxy-2-(ß-methyl-ß-cyanäthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan,

.2098 4-9/1191

2'-Hydroxy-2- (cc-äthyl-ß-cyanä thy 1) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan,

2«-Methoxy-2-(a-methyl-ß-cyanäthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan,

2'-Hydroxy-2-(ß-cyanäthyl)-9-methyl-6,7-benzomorphan, 2'-Hydroxy-2-(y-cyanpropyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2·-Methoxy-2-(y-cyanpropyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan,

2'-Methoxy-2-(ß-methyl-y-cyanpropyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, " '

2'-Acetoxy-2-(y-cyanpropyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan,

2·-Acetoxy-2-(ß-methyl-y-cyanpropyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan,

2-(y-Cyanpropyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2-(ß-Methyl-y-cyanpropyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2'-Hydroxy-2-(y-cyanpropyl)-5-methyl-6,7-benzomorphan, 2'-Hydroxy-2-(y-cyanpropyl)-9-methyl-6,7-benzomorphan, 2¹-Hydroxy-2-(y-cyanpropyl)-6,7-benzomorphan, 2-(y-Cyanpropyl)-5-methyl-6,7-benzomorphan, 2-(y-Cyanpropyl) -6,7-benzomorphan,

2♦-Hydroxy-2-(y-cyanpropyl) -5,8,9-trimethyl-6,7-benzomorphan,

2'-Hydroxy-3'-methyl-2-(y-cyanpropyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan,

2'-Hydroxy-2-(y-cyanpropyl)-5,9-dimethyl-8-oxo-6,7-benzo- . morphan,

2'-Hydroxy-2-(y-cyanpropyl)-3,5-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2'-Hydroxy-2-(y-cyanpropyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan, 2'-Hydroxy-2-(y-cyanpropyl)-5-(ß-methoxyäthyl)-6,7-benzomorphan, 2'-Hydroxy-2-(δ-cyanbutyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2·-Hydroxy-2-(δ-cyanbutyl)-6,7-benzomorphan, 2'-Hydroxy-2-(δ-cyanbutyl)-5-methyl-6,7-benzomorphan,

209849/ 1191

2^f-Hydroxy-2-(δ-cyanbutyl)-5,9-dimethyl-8-methylen-6,7-

benzomorphan, .

2'-Hydroxy-3^f-methyl-2-(δ-cyanbutyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan,

2-(6-Cyanbutyl)-6,7-benzomorphan. '

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der 2-Cyanalkyl-6,7-benzomorphan-Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 6,7-Benzomorphan der allgemeinen Formel III

(in)

in der die Reste R bis R^ die vorstehende Bedeutung haben,

a) mit einem Nitril· der allgemeinen Formel IV

A-C_nH_2n-CN (IV)

in der η die vorstehende Bedeutung hat und A den Rest IVa

f⁷ f⁸ (IVa)

X-CH-GH- . ·

darstellt, in dem R,-, und R_Q die vorstehende Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet, oder

b) mit einem Nitril der allgemeinen Formel V

LL

I⁷ I⁸

CH=C- CN
in der Rr₇ und R_Q die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt.

? Π 98 4 9/1191

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten 6,7-Benzomorphane der allgemeinen Formel III sind bekannt und werden durch Demethylieren der entsprechenden 2-Methyl-6,7-benzomorphan-Ver bindungen hergestellt. In der US-PS 3 138 603 wird z.B. ein

A Verfahren beschrieben, das nach folgendem Schema/abläuft:

/4

.N

-CH

(1) BrCN

(2) HCl

CH

.N

-CII

CH,

wobei R¹ eine Methoxy- oder Acetoxygruppe bedeutet.

Zur Herstellung der 2-Methyl-6,7-benzomorphan-Verbindungen der allgemeinen Formel VI

(VI)

in der die Reste R bis Rg die vorstehende Bedeutung haben, sind verschiedene bekannte Verfahren geeignet, von denen z.B. eines nach dem folgenden Reaktionsscheina/abläuft:

Mi H :.', 'i ' 1 1 9 1

CE

JST

wobei die Reste R bis Rg die vorstehende Bedeutung haben und Y ein Halogenatom darstellt.

209849/ 1191

Ein weiteres Verfahren verlauft nach folgendem Reaktionsschema C:

Br

,/^0H3

-N'

R-,

R-

wobei die Reste R, R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben.

209849/1 191

Die Umsetzung des 6,7-Benzomorphans der allgemeinen Formel III mit dem Nitril der allgemeinen Formel IV, in der A den Rest IVa

f? fs (IVa)

X-CH-CH-*

bedeutet und η eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, führt man gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel durch, z.B. in η-Hexan, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer.basischen Verbindung durchgeführt, z.B. in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natriumoder Kaliumbicarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natriumamid, Natriumhydrid, Pyridin oder Triäthylamin. Die Reaktionstemperatur beträgt 20 bis 200⁰C, vorzugsweise 50 bis 150⁰C. Das Reaktionsprodukt kann auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden, z.B. durch Filtrieren oder Ausfällen.

Die Umsetzung des 6,7-Benzomorphans der allgemeinen Formel III mit einem Nitril der allgemeinen Formel IV ist ein neues Verfahren und entspricht einer modifizierten Michael-Addition. Diese einfach durchführbare Verfahrensvariante liefert die 2rCyanalkyl-6,7-benzomorphan-Verbindungen der allgemeinen Formel I in ausgezeichneten Ausbeuten und hoher Reinheit. Die Umsetzung wird gegebenenfalls in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. von Methanol, Äthanol, Äther, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Xylol oder Dimethylformamid, durchgeführt. Ferner kann ein Katalysator verwendet werden, z.B. Triton B, Natriummethoxid, Natriumamid oder Kaliumhydroxid. Die Reaktion verläuft bei Temperaturen von Raumtemperatur

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bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.

Zur Herstellung der Z-Cyanalkyl-ö^-benzomorphan-Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R einen Acyloxyrest bedeutet, acyliert man die entsprechenden 2-Cyanalkyl-6,7-benzomorphan-Verbindungen, bei denen R eine Hydroxylgruppe bedeutet, auf bekannte Weise, z.B. durch Behandeln mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid.

Falls R₂ einen Alkylrest darstellt, fallen die 2-Cyanalkyl-6,7-benzomorphan-Verbindungen der allgemeinen Formel I in zwei Stereoisomeren an, nämlich als cis-Isomeres ( mit R₂ in der α-Konfiguration) und als trans-Isomeres (mit R₂ in der ß-Konfiguration). Diese Isomeren können auf bekannte Weise getrennt werden, z.B. durch fraktionierende Kristallisation, fraktionierende Destillation oder Säulenchromatographie. Daneben können sie auch dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechenden eis- oder trans-Isomeren des 6,7-Benzomorphans der allgemeinen Formel III mit einem Nitril der allgemeinen Formel IV oder V umsetzt. Jedes der Isomeren besitzt außerdem asymmetrische Kohlenstoffatome, so daß durch übliche optische Trennverfahren vier verschiedene optisch aktive Isomere erhalten werden, nämlich das (+)-cis-, (-)-cis-, (+)-trans-, und (-)-trans-Isomere.

Die 2-Cyanalkyl-6,7-benzomorphan-Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen ein basisches Stickstoffatom im Molekülgerüst auf, und bilden daher Salze mit Säuren. Derartige Salze erhält man bei der Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Ma-

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lönsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Glutaminsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Glycolsäure, Glukonsäure, Glukuronsäure, Saccharinsäure, Ascorbinsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Salicylsäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminosalicylsäure, Picolinsäure, 3-Hydroxy-2-naphtholsäure, 3-Indolessigsäure, Barbitursäure, Amidosulfonsäure, Chininsäure, Tropasäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzölsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Flußsäure, Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.

Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel, die aus Z-Cyanalkyl-ö^-benzoraorphan-Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/ oder Hilfsstoffen bestehen.

Benzomorphanverbindungen, wie Phenazocin und Pentazocin oder das aus der US-PS 3 138 603 bekannte 2'-Hydroxy-2,5,9-trimethyl-6,7-benzomorphan, sind als wirksame Analgetika bekannt. Derartige Benzomorphane bringen jedoch meist eine pharmakologische Abhängigkeit mit sich oder rufen bei üblicher Dosierung narkotische Symptome hervor, z.B. Bewegungsunfähigkeit oder Stupor, so daß deren Anwendungsmöglichkeiten beschränkt sind. ■

Demgegenüber weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise analgetische und schmerzlindernde Wirkung auf, ohne jedoch eine Drogenabhängigkeit hervorzurufen. In Langzeit-

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Tierversuchen zeigte sich bei Applikation von 2-Cyanalkyl-6,7-benzomorphan-Verbindungen der allgemeinen Formel I, z.B. von 2'-Hydroxy-2-(ß-cyanäthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2'-Hydroxy-2-(ß-cyanäthyl)-5-methyl-6,7-benzomorphan und 2·-Acetoxy-2-(ß-cyanäthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, keine pharmakologische Abhängigkeit. Aus der Tabelle I geht

hervor, daß Ratten bei täglicher, oraler oder subcutaner Verüber abreichung dieser Verbindungen in einem Zeitraum von/1 Monat

keine Abhängigkeitserscheinungen zeigen.

Tabelle I

Verbindung	Dosis (mg/kg/Tag) während 4 Wochen	Abstinenz- syndrom
2»-Hydroxy-2-(ß-cyanäthyl)- 5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan	20	-
2'-Hydroxy-2-(ß-cyanäthyl)-5- methyl-6,7-benzomorphan	20
2-(ß-Cyanäthyl)-5-methyl-6,7- benzomorphan	20	-
2'-Acetoxy-2-(ß-cyanäthyl)- 5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan	20	-
Morphin	20	+++
2'-Hydroxy-2,5,9-trimethyl- 6,7-benzomorphan	20	++

Versuchsdurchführung:

Die Testverbindungen werden zweimal täglich über vier zusammenhängende· Wochen an Gruppen von jeweils 20 männlichen Ratten des Wistar-Stammes mit einem Körpergewicht von 150 g subcutan verabreicht. Am Tag nach dem Drogenentzug wird das Körpergewicht bestimmt. Die in der dritten Spalte aufgeführten Symbole haben die folgende Bedeutung:

2 0 9 8 k 9 / 1 1 9 1

+++ = großer Gewichtsverlust (ungefähr 5 Prozent)
++ ■ = mittlerer Gewichtsverlust
+ = leichter Gewichtsverlust
= kein Gewichtsverlust.

Ein ausgeprägter Gewichtsverlust wird als Zeichen dafür gewertet, daß die Testverbindung narkotische Eigenschaften besitzt.

Die 2-Cyanalkyl-6,7-benzomorphan-Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen starke analgetische Wirkung. In einem subcutanen Zuckungstest zeigen sie z.B. eine stärkere analgetische Wirkung als Pentazocin (2^f-Hydroxy-2(3ⁿ-methyl-2ⁿ-bute-' nyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan), das als eines der
stärksten handelsüblichen Analgetika bekannt ist, wie die in Tabelle II aufgeführten Ergebnisse zeigen:

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Tabelle II

Verbindung	ED₅₀ (mg/kg)
2^f-Hydroxy-2-(ß-cyanäthyl)-5,9- dimethyl-6,7-benzomorphan	0,9
2'-Hydroxy-2-(ß-cyanäthyl)-5- methyl-6,7-benzomorphan	2,9
2'-Hydroxy-2-(y-cyanpropyl)- 5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan	3,0
2·-Hydroxy-2-(y-cyanpropyl)-5- methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan	0,85
2'-Acetoxy-2-(ß-cyanäthyl)-5,9- dimethyl-6,7-benzomorphan	0,3
Morphin	1,4
Methylmorphin	14,0
2\-Hydroxy-2,5,9-trimethyl-6,7- benzomorphan	3,5
Pentazocin (2'-Hydroxy-2-(3"-methyl- 2"-butenyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzo morphan)	17,5

Versuchsdurchführung:

Der Test beruht auf dem spezifischen Antagonismus der Testverbindungen gegenüber dem durch intraperitoneale Injektion von 0,6prozentiger wäßriger Essigsäure hervorgerufenen Syndrom. Dieses Syndrom zeichnet sich durch stoßweise Kontraktionen des Unterleibes, Krümmen und Winden des Rumpfes und Strecken der Hinterbeine aus. Für jede Dosierung wird eine Gruppe von jeweils 5 Mäusen herangezogen, denen die Testverbindungen 20 Minuten vor der Essigsäureinjektion subcutan verabreicht werden. Hierauf wird die Zahl der Mäuse ohne Schmerzreaktion bestimmt und die EDc₀ nach Litchfeld-Wilcoxon berechnet.

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Die Arzneimittel der Erfindung können dadurch hergestellt werden, daß man die 2-Cyanalkyl-6,7-benzomorphan-Verbindungen der allgemeinen Formel I in ein Salz überführt und dieses unter sterilen Bedingungen in Wasser oder einem anderen physiologisch verträglichen, wäßrigen Medium, wie einer Salzlösung, löst und in Injektionsampullen abfüllt. Bei Verwendung der freien Basen anstelle des Salzes können diese auch in einer äquivalenten oder größeren Menge einer pharmakologisch verträglichen Säure gelöst werden.

Für die orale Applikation können die Arzneimittel zu Tabletten oder Kapseln verarbeitet werden, die 1 bis 15 mg des Wirkstoffs sowie gegebenenfalls geeignete Adjuvantien, wie CaI-ciumcarbonat, Stärke, Lactose, Talcum, Magnesiumstearat oder Gummiarabicum, enthalten.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

2^f -Hydroxy-2-(ß-cyanäthvl)-5 , 9-dlmethyl-6,7-benzomorphan Ein Gemisch aus 1,1 g 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 0,5 g Natriumbicarbonat, 0,42 g ß-Chlorpropionitril und 20 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden bei 120 bis 16O°C gerührt. Per erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um Dimethylformamid zu entfernen, und anschließend mit Wasser versetzt. Der hierbei erhaltene Niederschlag wird aus Methanol zu 2'-Hydroxy-2-(ß-cyanäthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, F. 165,5°C, umkristallisiert.

-1

^IR ^Paraffin^{1 264}°» ²²⁴°» ¹⁶¹°» ¹⁵⁸⁰» ¹⁴⁹⁵' ¹²⁴°·.

209849/ΤΪ91

	75	C	H	N	36;
ber.:	75	,52;	8,20;	10,	31.
gef.:	,40;	8,13;	10,

Analyse:

Beispiel 2

2'-Hydroxy-2-(γ-cyanpropyl) -5, 9-dimethyl-6,7-benzomorphan Ein Gemisch aus 1,1 g 2^t-Hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 0,5 g Natriumbicarbonat und 20 ml Dimethylformamid

wird mit 0,52 g y-Chlorbutyronitril versetzt und hierauf 4,5 Stunden bei 120 bis 16O°C gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Was"^r versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert, der Extrakt gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Beim Einengen des Filtrats zur. Trockene wird 2'-Hydroxy-2-(y-cyanpropyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan als viskose Flüssigkeit erhalten. IR ^kJJp₁₁₁.: 2250, 1670 (sehwach), 1613, 1585, 1500. DSC (Silicagel) R_f-Wert: 0,55 (Aceton).

Beispiel 3

2^f-Acetoxy-2-(γ-cyanpropyl)-5♦9-dimethyl-6,7-benzomorphan Ein Gemisch aus 1,2 g 2'-Hydroxy-2-(y-cyanpropyl)-5,9-dimethyl-ö^-benzomorphan-hydrochlorid, 0,31 g wasserfreiem Natriumacetat und 10 ml Acetanhydrid wird 1 Stunde bei bis 120⁰C gerührt, abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wird unter Eiskühlung mit 50prozentiger wäßriger Kalilauge alkalisch gemacht und die freigesetzte Base schnell mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird gewaschen, getrocknet und filtriert. Aus dem zur Trockene eingeengten Filtrat werden 1,25 g 2'-Acetoxy-2-(y-cyanpropyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan als gelbe Flüssigkeit erhalten.

20 9 8 Λ 9 / 119 1

-1 ·

^{: 2240}' ¹⁷⁶°» ¹⁶³⁷» ¹⁶°⁵' ¹⁵⁸°»

Beispiel 4

2^>-Hvdroxy-2-(Y-cyanpropvl)-3-niethvl-9-äthyl-6,7-benzomorphan Ein Gemisch aus 0,58 g 2·-Hydroxy-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan, 0,32 g Natriumbicarbonat und 15 ml Dimethylformamid wird mit 0,28 g y-Chlorbutyronitril versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen, und hierauf mit Wasser versetzt. Der dabei erhaltene Niederschlag wird aus Äthylacetat zu 2·-Hydroxy-2-(y-cyanpropyl)-S-methyl-g-äthyl-ö,7-benzomorphan, F. 154 bis 157°C, umkristallisiert.

	2640,	2230,	1	611,	1573,	C	1496,	923,	• f	790.
_Τρ j cm ■"■ ^y Paraffin					,47;	H		•	N
	-N₂O:	ber.:		76	,73;	8,78		9,39;
Analyse: C-iqH?£		gef.:		76		8,96	9,19.

Beispiels

2'-Hydroxy-2-(δ-cyanbutyl)-5.9-dimethyl-6,7-benzomorphan Ein Gemisch aus 1,0 g 2^f-Hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 0,58 g Natriumbicarbonat, 0,59 g δ-Chlorvaleronitril und 15 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden unter Rückfluß ge-• kocht. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand mit Wasser versetzt. Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat zu 2'-Hydroxy-2-(6-cyanbutyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, F. 158 bis 161°C, umkristallisiert.

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^IR ^ Paraffin^{: 2600}' ²²²⁵' ¹⁶¹⁰' ¹⁵⁷⁵' ¹⁴⁹⁵» ¹²⁷⁰' ⁸⁶°» ⁸⁰²'

^775# CHN

Analyse: C₁₉H₂₆N₂O: ber.: 76,47; 8,78; 9,39;

gef.: 76,31; 8,79; 9,21.

. Beispiel ~6

2-(ß-Cyanäthyl)-5-methyl-6,7-benzomorphan Eine Lösung von 1,0 g 5-Methyl-6,7-benzomorphan in 20 ml wasserfreiem Äther wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit 20 ml Acrylnitril versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 20 Minuten unter Rückfluß gekocht und zur Trockene eingeengt, wobei ein braunes Öl von 2-(ß-Cyanäthyl)-5-methyl-6,7-benzomorphan zurückbleibt. Die freie Base wird durch Behandeln mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Methanol in das Hydrochlorid überführt, das aus Aceton-Methanol zu 2-(ß-Cyanäthyl)-5-methyl-6,7-benzomorphan, F. 213,5 bis

215,0°C, umkristallisiert wird.
-1

^IR ^ Paraffin^{1 2420}' ²²⁴°*

paraiiin _{c H N C1}.

Analyse: C₁₆H₂₁N₂Cl: ber.: 69,42; 7,64; 10,12; 12,81;

gef.: 69,72; 7,73; 10,10; 12,61.

Beispiel7

2-(ß-Cyanäthyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan •Ein Gemisch aus 2,01 g 5,9-Dimethyl-6,7-benzomorphan, 40 ml wasserfreiem Äther und 0,55 g Acrylnitril wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und anschließend zu einem gelben Rückstand eingeengt, der unter vermindertem Druck destilliert wird. Hierbei werden 1,6 g 2-(ß-Cyanäthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, Kp. 150 bis 155°C/0,28 Torr, erhalten.

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^IR ^ Spin.= ²²^o. 1490.

Eine Lösung der erhaltenen Verbindung in Äther wird mit Chlorwasserstoff gas behandelt, wobei sich ein Festkörper bildeti der abfiltriert und mit Äther gewaschen wird. Durch Umkristallisieren aus Aeeton-Methanol wird 2-(ß-Cyanäthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid, F. 238 bis 240⁰C (unter Zersetzung) erhalten.

-1
Paraffin/ ²⁵⁵⁰' ²²⁴⁰' ⁹⁶⁵' ⁷⁶³' ⁷⁵°' ^722<

C H N Cl Analyse: C₁₇H₂₃N₂Cl: ber.: 70,20; 7,97; 9,63; 12,19;

gef.: 70,32; 7,95; 9,84; 12,34.

Beispiele

2' -Hydroxy-2- (ß-cyanäthyl) -^-methyl-^,7-benzomorphan Eine Lösung von 1,02 g 2'-Hydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphan in 20 ml Methanol wird mit 10 ml Acrylnitril versetzt. Die erhaltene Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Äthylacetat zu 2^f-Hydroxy-2-(ß-cyanäthyl)-5-methyl-6,7-benzomorphan, F. 161 bis 163⁰C (Prismen), umkristallisiert.

-1

^IR^ Paraffin^{1 2600}' ²²⁴°» ¹⁶¹⁰' ¹⁵⁸⁰' ¹⁵⁰⁰'

C H N

Analyse: C₁₆H₂₀N₂O: ber.: 74,96; " 7,86; 10,93;

gef.: 74,66; 7,95; 10,98.

Beispiel 9

2 '-Acetoxv-2-(ß-cvanäthvl)-5_<9-dimethyl-6,7-benzomori3han Ein Gemisch aus 1,0 g 2'-Hydroxy-2-(ß-cyanäthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan und 10 ml Acetanhydrid wird 1 Stunde bei 100

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bis 110⁰C gerührt, hierauf abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Anschließend wird das Gemisch unter Eiskühlung mit 50prozentiger wäßriger Kalilauge alkalisch gemacht und schnell mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das erhaltene Filtrat wird zur Trockene eingeengt, wobei 2'-Acetoxy-2-( ß-cyanäthyl)-!^-dimethyl-6,7-benzomorphan als gelbe Flüssigkeit erhalten wird. -1

^{! 2250}' ¹⁷⁵⁵' ¹⁶²⁰' ¹⁵⁸⁰' ¹⁴⁹²' ¹³⁷⁵» ¹⁰¹⁰' ^942#

Beispiele 10 bis 12

Gemäß Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 2'-Hydroxy-2-(y-cyanpropyl)-5-methyl-6,7-benzomorphan, 2·-Hydroxy-3'-methyl-2-(ß-cyanäthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2'-Hydroxy-2-(ß-cyanäthyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan.

B.e i s ρ i e 1 e 13 bis 15

Gemäß Beispiel 8 werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 2'-Hydroxy-2-(ß-cyanäthyl)-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan, 2'-Hydroxy-2-(ß-cyanäthyl)-5-äthyl-9-methyl-6,7-benzomorphan, 2'-Hydroxy-2-(ß-cyanäthyl)-5,9-diäthyl-6,7-benzomorphan.

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Claims

Paten ta nsprüche .

fty 2-Cyanalkyl-6,7-benzomorphan-Verbindungen der allgemeinen Formel I

f7 f8
OH-OH-O_nH_2n-ON

Jf. (I)

in der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen C-J * -Alkoxy- oder einen Acyloxyrest bedeutet, R^ ein Wasserstoff atom, eine unsubstituierte oder durch Halogenatome, C-j_3"Alkyl-, -Alkoxy- bzw.-Al'kylthioreste substituierte Phenylgruppe, eine Trifluormethylphenylgruppe, ein C₁ e-Alkylrest oder den Rest (^c _mH2_m__t)+-)) - (^Rg)-n darstellt, bei dem m eine ganze Zahl von 1 bis 6, ρ die Zahl 1 oder 2 und Rq einen C, ,-Alkoxyrest bedeuten, Rp ein Wasserstoffatom oder einen C^_^-Alkylrest darstellt, R, ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte oder durch einen C, ^-Alkoxyrest substituierte Phenylgruppe oder einen C^^-Alkylrest bedeutet, R^ ein Wasserstoff atom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, bzw. zusammen mit R, ein Sauerstoffatom oder einen C. ^-Alkylidenrest bedeutet, Rc ein Wasserstoffatom oder einen C^_-z-Alkylrest darstellt, Rß ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, Ry und Rq unabhängig voneinander Wasserstoff atome oder C.* ₂~ Alkylreste darstellen und η eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, sowie deren Salze mit Säuren.

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-22- 222A596
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel II

-—N

(ID

in der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen C₁ ,-Alkoxy- oder einen Acyloxyrest bedeutet, R₁ ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen C₁ ^-Alkylrest darstellt, Rp ein Wasserstoffatom oder einen Ci-z-Alkylrest bedeutet und η die Zahl 2 oder 3 darstellt,
sowie deren Salze mit Säuren.
3. 2'-Hydroxy-2-(ß-cyanäthyl)-6,7-benzomorphan.
A-. 2'-Hydroxy-2-(ß-cyanäthyl)-5-methyl-6,7-benzomorphan.
5. 2'-Hydroxy-2-(ß-cyanäthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan.
6. 2'-Hydroxy-2-(ß-cyanäthyl)-5,9-diäthyl-6,7-benzomorphan.
7. 2'-Acetoxy-2-(ß-cyanäthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan.
8. 2·-Hydroxy-2-(y-cyanpropyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan,
^. 2'-Hydroxy-2-(y-cyanpropyl)-5"-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6,7-Benzomorphan der allgemeinen Formel III

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(in)

in der die Reste R Ms Rg die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben,

a) mit einem Nitril der allgemeinen Formel IV

A-C_nH_2n-CN (IV)

in der η die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat und A

den Rest IVa ' ^R ₇ |₈ (IVa)

X-CH-GH- j ....-■■

darstellt, bei dem R™ und Rg die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet, bei Temperaturen von 20 bis 200⁰C in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umsetzt oder

b) mit einem Nitril der allgemeinen Formel V

R„ R₀ . .

I⁷ I⁸

: CH=C-CN (V)

in der Ry und R_Q die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines Katalysators bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit Säuren in deren Salz Überführt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Variante a) in Gegenwart einer basischen Verbindung durchführt.

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12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als basische Verbindung Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumbicarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natriumamid, Natriumhydrid, Pyridin oder Triäthylamin verwendet.
13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man in Variante a) η-Hexan, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol oder Isopropanol als inerte Lösungsmittel verwendet.
14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man in Variante b) Methanol, Äthanol, Äther, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Xylol oder Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet.
15. Arzneimittel, bestehend aus 2-Cyanalkyl-6,7-benzomorphan-Verbindungen nach Anspruch 1 sowie üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.

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