Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-cyjanoalkilobenzeno- morfanu i ich soli Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 2-cyjanoalkilobenzeno- morfanu i ich soli o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, alkoksylowa lub acyloksylowa, Ri oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, fenylowa, chlorowcofeny- lowa, alkilofenylowa, alkoksyfenylowa, trójfluoro- metylofenylowa, tioalkilofenylowa lub grupe o ogólnym wzorze (CmH2m-P+1)—(Rs)P, w którym m oznacza liczbe calkowita od 1 do 6, p oznacza liczbe calkowita 1 lub 2 a R9 oznacza grupe alko¬ ksylowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe al¬ kilowa, R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, fenylowa lub alkoksyfcnylowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa lub R3 i R4 moga tworzyc razem z atomem wegla do którego sa przylaczone grupe alkilidenowa lub karbonylowa, R5 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, R6 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R7 i Ra oznaczaja,, kazdy z osobna, atom wodoru lub grupe alkilowa, n oznacza liczbe calkowita od 0 do 2 oraz ich addycyjnych soli z kwasami uzytecznych jako nie wywolujace nalogu srodki przeciwbólowe i usmierzajace.Pochodne te wytwarza sie na drodze reakcji 6,7-berizomorfanu o ogólnym wzorze 2, w którym R, Ru R2* Ra, R4, R5 i Re maja wyzej podane zna¬ czenie, z pochodna cyjankowa o ogólnym wzorze A — CnH2n —CN, w którym n ma wyzej podane znaczenie, a A oznacza grupe o ogólnym wzorze 3, 10 15 20 25 30 w którym R7 i R8 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca lub gdy n oznacza 0, A oznacza grupe o ogólnym wzorze 4, w któ¬ rym R7 i R8 maja wyzej podane znaczenie.Dotychczas, jako leki przeciwbólowe stosowano wiele pochodnych benzomorfaiiu np. Nurphen (phe- nazocyna), Talwin (pentazocyna), lecz stosowanie wiekszosci z nich w zwyklych dawkach wywoly¬ walo nalóg i dawalo takie objawy narkotyczne jak zaprzestanie aktywnosci ruchowej i odretwie¬ nie. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku nie wykazywaly w doswiadczeniach przepro¬ wadzonych na zwierzetach, zadnego dzialania ubocznego.Takie pochodne 6,7-benzomorfanu jak 2'-hydro- ksy-2,5,9-trójmetylo-6,7-benzomofran (opis patento¬ wy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3, 138, 603) wykazuja silnie dzialanie przeciwbólowe lecz wy¬ woluja nalóg i z uwagi na to, stosowanie ich w le¬ czeniu jest scisle ograniczone. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze pochodne 2-cyjanoalkilo-6,7-benzo- morfanu o ogólnym wzorze 1 (na przyklad: 2,-hy- droksy-2) (3 -cyjanoetylo (-5,9-dwumetylo-6,7-ben- zomorfan, 2'-hydroksy-2-) p -cyjanoetylo (-5-mety- lo-ff,7-benzomorfan, 2'-acetoksy-2-) |3 -cyjanoetylo (-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan) nie wykazaly, w ciagu dlugotrwalych badan przeprowadzonych na zwierzetach, dzialania wywolujacego nalóg, Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie takie pochodne benzomorfanu,. które moga byc stosowane 8182681826 3 jako nie wywolujace nalogu srodki przeciwbólowe i usmierzajace, a zwlaszcza nowe pochodne 2-cyja- noalkilo-6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe hydro¬ ksylowa, grupe alkoksylowa zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla lub grupe acyloksylowa taka jak grupa alkanoiloksylowa o 1 do 8 atomach wegla, Ri oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1 do 5 atomach wegla, grupe fenylowa, chlorowcofenyIo¬ wa, grupe alkilofenylowa której czesc alkilowa sklada sie z 1 do 3 atomów wegla, grupe trójfluo- rometylofenylowa, grupe tioalkilofenylowa w któ¬ rej lancuch alkilowy zawiera od 1 do 3 atomów wegla lub grupe o wzorze (CmH2m-P +1)—(RiOp w którym m oznacza liczbe calkowita od 1 do 6, p;"oznacza* IJSzSeS calkowita 1 lub 2, a R9 oznacza * grupe alkofksyió^a skladajaca sie z 1 do 3 atomów wegla, R2 oznaczi atom wodoru lub grupe alkilowa ojijtyjh afcpmacll wegla, R3 oznacza atom wodoru., grupe alkilowa ({ 1 do 3 atomach wegla, grupe fenylowa luff alkoksyfenylowa której czesc alko¬ ksylowa sklada sie z 1 do 3 atomów wegla, R4 oznacza atom wodoru albo grupe hydroksylowa lub R3 i R4 mcga tworzyc razem z atomem wegla do którego sa przylaczone grupe alkilidenowa o 1 do 3 atomach wegla lub grupe karbonylowa, R5 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1 do 3 atomach wegla, R6 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe metylowa, R7 i R8 oznaczaja, kazdy z osobna, atom wodoru lub grupe alkilowa o 1 lub 2 atomach wegla, a n oznacza liczbe calkowita od 0 do 2, jak równiez jej kwasne sole addycyjne.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania pochod¬ nej 2-cyjanoalkilo-6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 1, polega na reakcji pochodnej 6,7-benzo- morfanu o ogólnym wzorze 2, w którym R, Ri, R2, R3, R4, R5 i Re maja wyzej podane znaczenie, z po¬ chodna cyjankowa o ogólnym wzorze A-CnH2n-CN, w którym n ma wyzej podane znaczenie, a A ozna¬ cza grupe o ogólnym wzorze 3, w którym R7 i Rs maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca lub n oznacza O, a A oznacza grupe o ogólnym wzorze 4, w którym R7 i Ra maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku stosuje sie w nowych mieszankach farmace¬ utycznych jako skladnik czynny razem z dopusz¬ czalnym pod wzgledem farmakologicznym nosni¬ kiem lub rozczynnikiem.Zwiazek wyjsciowy, to jest pochodna 6,7-benzo- morfanu o ogólnym wzorze 2, znana jest w chemii i moze byc wytworzona na drodze odszczepienia grupy metylowej od odpowiedniej pochodnej 2-me- tylo-6,7-benzomorfanu. Na przyklad, w opisie pa¬ tentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki Nr 1 138 603 przedstawiony jest sposób omówiony na schemacie 3, na którym w wystepujacych tam wzorach R' oznacza grupe metoksylowa lub grupe acetoksylowa.Znane sa rózne sposoby wytwarzania pochodnej 2-metylo-6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 5, w którym R, Ru R2, R3, R4, R5 i Re maja wyzej podane znaczenie. Typowym przykladem jest spo¬ sób pokazany na schemacie 1, na którym w wyste¬ pujacych tam wzorach R, Rlf R2, R3, R*, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca. Inny typowy sposób wytwarzania tej pochodnej pokazany jest na schemacie 2, na któ¬ rym w wystepujacych tam wzorach R, Ri i R2 5 maja wyzej podane znaczenie.Reakcje pochodnej 6,7-benzomorfanu 9 ogólnym wzorze 2 z pochodna cyjankowa o ogólnym wzo¬ rze A—CnH2n—CN, w którym n oznacza liczbe od 0 do 2, a A oznacza grupe o ogólnym wzorze 3, przeprowadza sie zwykle w obojetnym rozpuszczal¬ niku, takim jak: n-heksan, benzen, toluen, ksylen, chloroform, dwumetyloformamid, metanol, etanol lub izopropanol. Pozadana jest obecnosc w srodo¬ wisku reakcji takiej zasadowej substancji jak: we¬ glan sodowy, weglan potasowy, kwasny weglan sodowy, kwasny weglan potasowy, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, amid sodowy i wodorek sodowy, pirydyna lub trójetyloamina.Reakcje prowadzi sie w temperaturze od 20 do 200°C, korzystnie w temperaturze od 50 do 150°C.Produkt reakcji wyodrebnia sie z mieszaniny po¬ reakcyjnej bez trudnosci w znany sposób taki jak na przyklad filtracja lub stracanie.Reakcja pochodnej 6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 2 z pochodna cyjankowa o gólnym wzorze A—CnH2n -CN, w którym n oznacza 0, a A ozna¬ cza grupe o ogólnym wzorze 4, jest reakcja nowa i moze byc nazwana zmodyfikowana reakcja Mi¬ chaela. Na drodze tej reakcji mozna wytwarzac, w prostych operacjach, z doskonala wydajnoscia i czystoscia, pochodna 2-cyjanoalkilo-6,7-benzomor- fanu, o ogólnym wzorze 1. Reakcje te mozna prze¬ prowadzac bez uzycia rozpuszczalnika lub w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku takim jak: metanol, etanol, eter, chloroform, chlorek metylenu benzen, toluen, ksylen lub dwumetyloformamid. Mozna w reakcji uzyc katalizatora, takiego jak: Triton B, metanolan sodowy, amid sodowy, wodorotlenek sodowy itp. Reakcje prowadzi sie w temperaturze pomiedzy temperatura pokojowa a temperatura wrzenia uzytego rozpuszczalnika.W celu wytworzenia pochodnej 2-cyjanoalkilo- -6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe acyloksylowa, nalezy w typowy sposób zacylowac odpowiednia pochodna 2-cyja- noalkilo-6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe hydroksylowa, na dro¬ dze np. reakcji z bezwodnikiem kwasowym lub halogenkiem acylowym.Jesli R2 oznacza grupe alkilowa, pochodna 2-cyja- noalkilo-6,7-benzomorfanu posiada dwa stereoizo- mery: izomer cis — gdy podstawnik R2 jest w kon¬ figuracji a i izomer trans — gdy podstawnik R2 jest w konfiguracji |3. Kazdy z tych izomerów moze byc wydzielony i oczyszczony na drodze krystali¬ zacji frakcjonowanej, destylacji frakcjonowanej lub chromatografii kolumnowej. Z drugiej strony, kazdy z tych izomerów moze byc wytwarzany z odpowiednich cis lub trans izomerów pochodnej 6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 2 na drodze reakcji odpowiedniego izomeru z pochodna cyjan¬ kowa o ogólnym wzorze A-CnH2n-CN. Kazdy ze wspomnianych izomerów posiada asymetryczne atomy wegla, mozna wiec w typowy sposób otrzy¬ mac cztery optycznie czynne izomery: (+)—cis, (—)—cis, (+)—trans, (—)—trans. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6081826 5 Poniewaz pochodna 2-cyjanoalkilo-6,7-benzomor- fanu posiada w swoim podstawowym ukladzie benzomorfanowym zasadowy atom azotu mozna z niej otrzymac sole addycyjne z kwasami. Sole te moze tworzyc z takimi organicznymi i nieorga¬ nicznymi kwasami jak: kwas mrówkowy, octowy, própionowy, maslowy, maleinowy, fumarowy, bur¬ sztynowy, glutaminowy, dl-winowy, szczawiowy, cytrynowy, mlekowy, maleinowy, hydroksymalei- nowy, glikolowy, glikonowy, glikuronowy, cukrowy, askorbinowy, fenylooctowy, benzoesowy, p-amino- benzoesowy, ftalowy, salicylowy, antranilowy, p-hydroksybenzoesowy, p-aminosalicylowy, pikoli- nowy, 3-hydroksy-2-naftoesowy, 3-indolooctowy, barbiturowy, sulfaminowy, chinowy, tropowy, me- tanosulfonowy, etanosulfonowy, benzonosulfonowy, p-toluenosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, flu¬ orowodorowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowowodorowy, nadchlorowy, azotowy, siarkowy, fosforowy, i podobne.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie na¬ stepujace pochodne 2-cyjanoalkilo-6,7-benzomor- fanu i ich sole addycyjne z kwasami: 2—/|3-cyjano- etylo/-6,7-benzomorfan, 2—/|3-cyjanoetylo/-5,9-dwu- metylo-6,7-benzomorfan, 2-/|3-cyjanoetylo/-5-me- tylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-/p-cyjanoety- ló/-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-/|3-cyjanoety- lo/-5-metylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-/|3- -cyjanoetylo/-5,8,9-trójmetylo-6,7-benzomorfan, 2'- -hydroksy-2-/|3-cyjanoetylo/-3,5-dwumetylo-6,7-ben- zomorfan, 2'-hydroksy-2-/|3-cyjanoetylo/-5-fenylo- -6,7-benzomorfan, 2/-hydroksy-2-/p-cyjanoety- lo/-5,9-dwumetylo-8-okso-6,7-benzomorfan, 2'-hy- droksy-3'-metylo-2-/|3-cyjanoetylo/-5,9-dwumetylo- -6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-/|3-cyjanoetylo/-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-3'-mety- lo-2-/(3-cyjanoetylo/-5,9-dwuetylo-6,7-benzomorfan, 2'-metoksy-2-/p-cyjanoetylo/-5,9-dwumetylo-6,7-ben- zomorfan, 2'-acetoksy-2-/|3-cyjanoetylo/-5,9-dwume- tylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-/p-cyjanoety- lo/-5-/P-metoksyetylo/-6,7-benzomorfan, 2'-hydro- ksy-2-/P-cyjanoetylo/-5,9-dwuetylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-/ (3 -cyjanoetylo/-5-metylo-9-etylo-6,7- -benzomorfan, 2'-hydroksy-2-/|3-cyjanoetylo/-5-ety- lo-9-metylo-6,7-benzomorfan 2'-hy4roksy-2-/a-me- tylo-|3-cyjanoetylo/-5-metylo-6,7-benzomorfan, 2'- -hydroksy-2-/a-metylo-p-cyjanoetylo/-5,9-dwumety- lo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-/p-metylo-p-cy- janoetylo/-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2'-hy- droksy-2-/ |3 metylo-P-cyjanoetylo-5-metylo-6,7-ben- zomorfan, 2'-hydroksy-2-a-etylo-P-cyjanoetylo-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2'-metoksy-2-/a-me- tylo-|3-cyjanoetylo/-5,9-dwumetylo-6,7-benzomo.rfan, 2/-hydroksy-2-/P-cyjanoetylo/-9-metylo-6,7-benzo- morfan, 2'-hydroksy-2-/Y-cyjanopropylo/-5,9-dwu- metylo-6,7-benzomorfan, 2,-metoksy-2-/Y-cyjanopro- pylo/-5,0-dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2'-metoksy-2- -/(^-metylo-Y-cyjanopropylo/-5,9-dwumetylo-6,7-ben- zomorfan, 2'-aeetoksy-2-/Y-cyjanopropylo/-5,9-dwu- metylo-6,7-benzomorfan, 2'-ecetoksy-2-/(3-metylo-Y- -cyjanopropylo/-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2- -/Y-cyjanopropylo/-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2-/|3-metylo-Y-cyjanopropylo/-5,9-dwumetylo-6,7- -benzomorfan, 2'-hydroksy^2-/Y-cyjanopropyIo/-5- -metylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-/Y-cyjano- 6 propylo/-9-metylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2- -/Y-cyjanopropyIo/-6,7-benzomorfan, 2-/Y-cyjanopro- pylo/-5-metylo-6,7-benzomorfan, 2-/Y-cyjanopropy- lo/-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-/Y-cyjanopropy- lo/-5,8,9-trójmetylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-3'- -metylo-2-/Y-cyjanopropylo/-5,9-dwumetylo^6,7-ben- zomorfan, 2'-hydroksy-2-/Y-cyjanopropylo/-4,9-dwu- metylo-8-okso-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-/Y- cyjanopropylo/-3,5-dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2'- -hydroksy-2-/Y-cyjanopropylo/-5-fenylo-6,7-benzo- morfan, 2-hydroksy-2-/Y-cyjanopropylo/-5-/f3-metQ- ksyetylo/-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-/8-cyjano- butylo/-5,9-dwumetyló-6,7-benzomorfan, 2'-hydro- ksy-2-/8-cyjanobutylo/-6,7-benzomorfan, 2'-hydro- ksy-2-/8-cyjanobutylo/-5-metylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-/ó-cyjanobutylo/-5,9-dwumetylo-8-me tyleno-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-3'-metylo-2- -/8-cyjanobutylo/-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2-/8-cyjanobutylo/-6,7-benzomorfan, itd.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku podawano codziennie, w ciagu jednego miesiaca, szczurom, doustnie lub podskórnie i zwierzeta te, jak pokazano w tablicy 1, nie wykazywaly zadnych fizycznych objawów stosowanego leku.Tabela 1 Badany zwiazek 2'-hydroksy-2-/|3-cyja- 1 noetylo/-5,9-dwumety- lo-6,7-benzomorfan 2/-hydroksy-2-/(3-cyja- noetylo/-5-metylo-6,7- benzomorfan 2-/(3-cyjanoetylo/-5- metylo-6,7-benzomor- fan 2,-acetoksy-2-/(3-cyja- noetylo/-5,9-dwumety- lo-6,7-benzomorfan Morfina 2'-hydroksy-2,5,9-trój- metylo-6,7-benzomor- fan Dawka /mg/kg/ dzien w ciagu 4 tygodni 20 20 20 20 20 20 Brak objawów +++ ++ Badaniom poddano grupy skladajace sie z 20 samców szczurzych rasy Wistar (waga ciala 150 g).Kazdej grupie podawano podskórnie badany zwia¬ zek dwa razy dziennie w ciagu 4 tygodni. Nastep¬ nego dnia po zakonczeniu podawania leku szczury ponownie zwazono. Podane w tabeli symbole maja nastepujace znaczenie: +++, powazny spadek wa¬ gi (okolo 5%); ++, umiarkowany spadek wagi; +» niewielki spadek wagi; —, brak spadku wagi. Za¬ uwazalny spadek wagi uwaza sie za wskazówke, ze badany zwiazek posiada wlasnosci narkotyczne.Pochodne 2-cyjanoalkilo-6,7-benzomorfanu o o- gólnym wzorze 1 wykazuja silne dzialanie przeciw¬ bólowe. Na przyklad, w badaniach kurczów pod- 10 15 20 25 30 35 40 \ 45 50 55 6081826 7 skórnych wykazaly one duzo silniejsze dzialanie usmierzajace niz pentazocyna (2'-hydroksy-2/3"- -metylo-2/'-butenylo/-5,9-dwumetylo-6,7-benzomor- fan) bedacy jednym z najsilniejszych, dostepnych w handlu leków przeciwbólowych. Wyniki podano w tabeli 2.Tabela 2 Badany zwiazek 2,-hydroksy-2-|3-cyjanoetylo/-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfan 2'-hydroksy-2-/P-cyjanoetylo/-5- -metylo-6,7-benzomorfan 2,hydroksy-2-/Y-cyjainopropylo/- -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan 2'hydroksy-2-/Y-cyjanopropylo/- -5-metylo-9-betylo-6,7-benzomor- fan 2'-acetoksy-2-/|3-cyjanoetylo/-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfan Morfina Metylomorfina 2'-hydroksy-2,5,9-trójmetylo-6,7- -benzomorfan Pentazocyna/2'-hydroksy-2-/3"- -metylo-2"-butenylo/-5,9-dwume- tylo-6,7-benzomorfan EDso/mg/kg/ 0,9 2,9 3,0 0,85 0,3 1,4 14,0 3,5 17,5 | Przeprowadzone badania oparto na wyraznym przeciwdzialaniu badanego zwiazku i charakterys¬ tycznemu zespolowi objawów wywolanemu przez wstrzykniecie do otrzewnej 0,6% roztworu wodne¬ go kwasu octowego. Zespól ten charakteryzowal sie sporadycznymi skurczami brzucha, skretami i zgieciami tulowia oraz rozsuwaniem tylnych kon¬ czyn. Kazda wielkosc dawki badano na grupie 5 myszy. Badany zwiazek podawano podskórnie na 20 minut przed wstrzyknieciem kwasu octowego.Notowano liczbe myszy, które nie wykazywaly. zadnych objawów bólowych. Wartosc ED50 obliczo¬ no wedlug metody Litchtelda — Wilcoxona.Pochodne 2-cyjanoalkilo-6,7-benzomorfanu mozna przygotowac w postaci gotowej do zastrzykiwania przez rozpuszczanie bedacej w postaci soli pochod¬ nej, w sterylnych warunkach w wodzie (albo w przypadku uzycia zamiast soli wolnej zasady, w takiej samej lub wiekszej ilosci farmakologicznie dopuszczalnego do przyjecia kwasu) lub w fizjolo¬ gicznym roztworze soli i napelnienie tym roztwo¬ rem ampulki.Pochodne te mozna stosowac (w dawkach jedno¬ stkowych 1—15 mg) w postaci tabletek lub kap¬ sulek podawanych doustnie. Tabletki i kapsulki moga zawierac tylko wyzej wymieniona pochodna lub moga wystepowac w polaczeniu z odpowied¬ nim nosnikiem, takim jak: weglan wapnia, skro¬ bia, laktoza, talk, stearynian magnezu lub zywica akacjowa. 8 Nizej podane przyklady wyjasniaja sposób we¬ dlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu przy czym mozliwe sa, modyfikacje tego sposobu.Przyklad I. 2'-hydroksy-2/|3-cyjanoetylo/-5,9- 5 -dwumetylo-6,7-benzomorfan.Mieszanine 1,1 g 2'-hydroksy-5,9-dwumetylo-6,7- -benzomorfanu, 0,5 g kwasnego weglanu sodowego, 0,42 g |5-chloropropionitrylu i 20 ml dwumetylofor- mamidu miesza sie w ciagu 4 godzin w temperatu- lfl rze 120—160°C. Wytracony produkt odsacza sie, przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem az do usuniecia dwumetyloformamidu i dodaje wody.Wytracony osad przekrystalizowuje sie z metanolu uzyskujac 2'-hydroksy-2/p-cyjanoetylo/-5,9-dwume- 15 tylo-6,7-benzomorfan o temperaturze topnienia 165,5°C.Widmo w podczerwieni v cm 1. . 2640, 2240, parafina ' ' 1610, 1580, 1945, 1240. 20 Wartosci obliczone dla C17H22N2O: C-75,52%, H-8,20%, N-10,36%.Wartosci oznaczone: C-75,40%, H-8,13%, N-10,31%.Przyklad II. 2'-hydroksy-2-/v-cyjanopropy- lo/-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan. 25 Do mieszanina 1,1 g 2'-hydroksy-5,9-dwumetylo- -6,7-benzomorfanu, 0,5 g kwasnego weglanu sodo¬ wego i 20 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 0,52 g Y-chloropropanokarbonitrylu i mieszanine miesza w ciagu 4,5 godziny w temperaturze 120—160°C. 30 Nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem usuwa sie rozpuszczalnik, a do pozostalosci dodaje sie wody.Mieszanine ekstrahuje sie eterem; ekstrakt prze¬ mywa, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i przesacza. Przesacz zateza sie uzyskujac 2-hydro- 35 ksy-2-/Y-cyjanopropylo/-5,9-dwumetylo-6,7-benzo- morfan w postaci lepkiej cieczy.Widmo w podczerwieni v c™ : 2250, 1670 (sla¬ be), 1613, 1585, 1500. 40 Wartosc Rf uzyskana metoda chromatografii cienkowarstwowej na silikazelu przy uzyciu ace¬ tonu: 0,55.Przyklad III. 2'-acetoksy-2-/v-cyjanopropy- lo/5,9-dwumetylo—6,7-benzomorfan. 45 Mieszanine 1,2 g chlorowodorku 2'-hydroksy-2- -/Y-cyjanopropylo/-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu, 0,31 g bezwodnego octanu sodowego i 10 ml bez¬ wodnika octowego miesza sie w ciagu godziny w temperaturze 100—120°C, a nastepnie schladza 50 i wylewa do wody z lodem. Otrzymana miesza¬ nine alkaliziuje sie 50% wodnym roztworem wodo¬ rotlenku potasowego, chlodzac ja przez caly czas w lazni lodowej. Wydzielajaca sie zasade ekstra¬ huje sie szybko eterem, ekstrakt przemywa sie, suszy i przesacza. Przesacz odparowuje sie, uzy- 55 skujac 1,25 g 2,-acetoksy-2/v-cyjanopropylo/-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfanu w postaci zóltej cie¬ czy.Widmo w podczerwieni v c™~~1 : 2240, 1760, 1637, r ciecz ' ' 60 1605, 1580, 1945, 1210.Przyklad IV. 2'-hydroksy-2-/v-cyjanopropy- lo/-5-metylo-9-etylo-6,7-benzomofran.Do mieszaniny 0,58 g 2'-hydroksy-5-metylo-9- -etylo-6,7-benzomorfanu, 0,32 g kwasnego weglanu 65 sodowego i 15 ml dwumetyloformamidu dodaje sie81826 9 0,28 g y-chloropropanokarbonitrylu, i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Wytracony osad odsacza sie, przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem az do usuniecia rozpuszczalnika i dc- • daje wody. Wytracony osad przekrystalizowuje sie z octanu etylowego uzyskujac 2'-hydroksy-2-/v-cy- janopropylo/-5-metylo-9-etylo-6,7-benzomorfan o temperaturze topnienia 154—157°C.Widmo w podczerwieni v l^fina : 2640, 2230, 1611, 1573, 1496, 923, 790.Wartosci obliczone dla C19H26N2O : C-76,47%, H-8,72%, N-9,39%.Wartosci oznaczone: C-76,7S%, H-8,96%, N-9,19%.Przyklad V. 2'-hydroksy-2-/8-cyjanobutylo/- -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan.Mieszanine 1,0 g 2'-hydroksy-5,9-dwumetylo-6,7- -benzomorfanu, 0,58 g kwasnego weglanu sodowego, 0,59 g 8-chlorobutanokarbonitrylu i 15 ml dwume- tyloformamidu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Wytracony osad odsacza sie, a przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Do pozostalosci po zatezeniu dodaje sie wody. Su¬ rowy produkt przekrystalizowuje sie octanu ety¬ lowego uzyskujac 2'-hydroksy-2-/8-cyjanobutylo/- -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan o temperaturze topnienia 158—161°C.Widmo w podczerwieni v S£~fina • 2600, 2225, 1610, 1575, 1495, 1270, 860, 802, 775 Wa.rtosci obliczone dla Ci9H26N20: C-76,47%, H-8,76%, N-9,39%.Wartosci oznaczone: C-76,31%, H-8,79%, N-9,21%.Przyklad VI. 2-/|3-cyjanoetylo/-5-metylo-6,7- -benzomorfan.Do roztworu 1,0 g 5-metylo-6,7-benzomorfanu w 20 ml absolutnego eteru wkrapla sie w pokojo¬ wej temperaturze 20 ml akrylonitrylu. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie w ciagu 20 minut pod chlodnica zwrotna, a nastepnie zateza uzyskujac 2-/p-cyjanoetylo/-5-metylo-6,7-benzomorfan w pos¬ taci brazowego oleju. Uzyskana wolna zasade prze¬ prowadza sie w chlorowodorek traktujac ja meta¬ nolowym roztworem kwasu solnego. Chlorowodo¬ rek przekrystalizowuje sie nastepnie z mieszaniny acetonu z metanolem, uzyskujac chlorowodorek 2-/p-cyjanoetylo/-5-metylo-6,7-benzomorfanu o tem¬ peraturze topnienia 213,5—215,0°C.Widmo w podczerwieni v pa~fina : 2420, 2240.Wartosci obliczone dla Ci6H2iN2Cl: C-69,42%, H-7,84%, N-10,12%, Cl-12,81%.Wartosci oznaczone: C-69,72%, H-7,73%, N-10,10%, Cl-12,61%.Przyklad VII. 2-/(3-cyjanoetylo/-5,9-dwume- tylo-6,7-benzomorfan.Mieszanine 2,01 g 5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfa- nu, 40 ml absolutnego eteru i 0,55 g akrylonitylu ogrzewa sie w ciagu jednej godziny pod chlodnica zwrotna, a nastepnie zateza sie do zóltej pozosta¬ losci, która przedestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 1,6 g 2-/|3-cyjanoetylo/-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfanu o temperaturze wrzenia 150—155°C. pod cisnieniem 0,28 mm Hg.Widmo w podczerwieni v Q^~z ; 2230, 1490. 10 Roztwór 2-/(3-cyjanoetylo/-5,9-dwumetylo-6,7-ben- zomorfanu w eterze zakwasza sie gazowym chlo¬ rowodorem. Wytracony osad odsacza sie i przeby¬ wa eterem. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny 5 acetonu z metanolem uzyskuje sie chlorowodorek 2-/|3-cyjanoetylo/-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu o temperaturze topnienia 238—240°C (rozklad).Widmo w podczerwieni v p™~fina : 2550, 2240, 10 S65, 763, 750, 722.Wartosci obliczone dla Ci7H23N2Cl: C-70,2C%, H-7,97%, N-9,63%, Cl-12,19%. \ Wartosci oznaczone C-70,32%, H-7,95%, N-9,84%, Cl-12,34%. 15 Przyklad VIII. 2'-hydroksy-2-/j3-cyjanoety- lo/-5-metylo-6,7-benzomorfan.Do roztworu 1,02 g 2'-hydroksy-5-metylo-6,7- -benzomorfanu w 20 ml metanolu dodaje sie 10 ml akrylonitrylu i mieszanine miesza sie w tempe- 20 raturze pokojowej w ciagu 2 godzin, a nastepnie zateza do sucha uzyskujac surowy 2'-hydrcksy-2- -/(3-cyjanoetylo/-5-metylo-6,7-benzomorfan. Po prze¬ krystalizowaniu z octanu etylowego uzyskuje siq 2'-hydroksy-2-/|3-cyjanoetylo/-5-metyio-6,7-benzo- 25 morfan w postaci krysztalów o temperaturze top¬ nienia 161—163°C.Widmo w podczerwieni v *™~fina : 2600, 2240, 1610, 1580, 1500.Wartosci obliczone dla Ci6H20N2Ó : C-74,96%, 30 H-7,86%, N-10,93%.Wartosci oznaczone: C-74,66%, H-7,95%, N-10,89%.Przyklad IX. 2'-acetoksy-2-/|3-cyjanoetylo/- -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan.Mieszanine 1,0 g 2'-hydroksy-2-/(3-cyjanoetylo/- 35 -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu i 10 ml bezo- wodnika octowego miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 100—110°C, nastepnie schladza i wylewa do wody z lodem. Mieszanine alkalizuje sie 50% wodnym roztworem wodorotlenku potaso- 40 wego chlodzac ja w lazni lodowej i ekstrahuje szybko eterem. Ekstrakt przemywa sie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i przesacza. Prze¬ sacz zateza sie, uzyskujac 2'-acetoksy-2-/(3-cyjano- etylo/-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan w postaci 45 55 zóltej cieczy. n—1 Widmo w podczerwieni v pjlcz : 2250, 1755, 1620, 1580, 1492, 1375, 1010, 942.'""" Przyklady X —XII Sposobem opisanym 50 w przykladzie I uzyskuje sie nastepujace zwiazki: 2,-hydroksy-2-/Y-cyjanopropylo/-5-metylo-6,7-benzo- morfan, 2'-hydroksy-3'-metylo-2-/|3-cyjanoetylo/-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2,-hydroksy-2-/|3-cy- janoetylo/-5-fenylo-6,7-benzomorfan.Przyklady XIII — XV. Sposobem opisanym w przykladzie VIII uzyskuje sie nastepujace zwiaz¬ ki: 2'-hydroksy-2-/(3-cyjanoetylo/-5-metylo-9-etylo- -6,7-benzomorfan, 2,-hydroksy-2-/p-cyjanoetylo/-5- -etylo-9-metylo-6,7-benzomorfan, 2/-hydroksy-2- -/(3-cyjanoet3rlo/-5,9-dwuetylo-6,7-benzomorfan. 60 PL PL PLThe invention relates to the preparation of new 2-cyanoalkylbenzene morphane derivatives and their salts of the general formula I, in which R represents a hydrogen atom, a hydroxyl, alkoxy or acyloxy group, R 1 is a hydrogen atom, alkyl, phenyl, halophenyl, alkylphenyl, alkoxyphenyl, trifluoromethylphenyl, thioalkylphenyl group or a group of the general formula (CmH2m-P + 1) - (Rs) P, where m is an integer from 1 to 6, p is an integer of 1 or 2 and R9 is alkoxy, R2 is hydrogen or alkyl, R3 is hydrogen, alkyl, phenyl or alkoxy, R4 is hydrogen or hydroxy, or R3 and R4 may form together with the carbon atom to which the alkylidene or carbonyl group is attached, R5 is a hydrogen atom or an alkyl group, R6 is a hydrogen atom or a methyl group, R7 and Ra are, oru or an alkyl group, n is an integer from 0 to 2 and their acid addition salts useful as non-obtrusive analgesics and soothing agents. These derivatives are prepared by reacting 6,7-berisomorphan of general formula II, wherein R, Ru R2 * Ra, R4, R5 and Re have the meaning given above, with the cyanide derivative of the general formula A - CnH2n —CN, in which n is as defined above and A is a group of the general formula 3, 10 15 20 25 Where R7 and R8 are as defined above, and X is a halogen atom, or when n is 0, A is a group of formula IV, in which R7 and R8 are as defined above. benzomorphs, for example, Nurphen (phenazocin), Talwin (pentazocin), but the use of most of them in the usual doses caused addiction and narcotic symptoms such as cessation of exercise and relaxation. The compounds according to the invention showed no side effects in animal experiments. Such 6,7-benzomorphan derivatives as 2'-hydroxy-2,5,9-trimethyl-6,7-benzomofran ( US Pat. No. 3, 138, 603) shows a strong analgesic effect, but is addictive and due to the fact that their use in treatment is strictly limited. Unexpectedly, it was found that 2-cyanoalkyl-6,7-benzomorphane derivatives of the general formula 1 (for example: 2, -hydroxy-2) (3-cyanoethyl (-5,9-dimethyl-6,7-benzene) - zomorphan, 2'-hydroxy-2-) p-cyanoethyl (-5-methyl-ff, 7-benzomorphan, 2'-acetoxy-2-) | 3-cyanoethyl (-5,9-dimethyl-6, 7-benzomorphan) did not show, in the course of long-term animal studies, an addictive effect. cyanoalkyl-6,7-benzomorphan of the general formula I, wherein R is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group containing 1 to 3 carbon atoms, or an acyloxy group such as an alkanoyloxy group with 1 to 8 carbon atoms, R 1 denotes a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, a phenyl group, a halophenyl group, an alkylphenyl group whose alkyl moiety consists of 1 to 3 carbon atoms, a trifluoromethylphenyl group, a thioalkylphenyl group in which the alkyl chain contains from 1 to 3 carbon atoms or a group of the formula (CmH2m-P +1) - (RiOp where m is an integer from 1 to 6 , p; "is * IJSzSeS total 1 or 2, and R9 is * alkoxy group consisting of 1 to 3 carbon atoms, R2 is hydrogen or carbon alkyl, R3 is hydrogen, alkyl ({ 1 to 3 carbon atoms, phenyl or alkoxyphenyl group of which the alkoxy moiety consists of 1 to 3 carbon atoms, R4 is hydrogen or a hydroxyl group, or R3 and R4 mcga form together with the carbon atom to which the alkylidene group is attached by 1 to 3 carbon atoms or a carbonyl group, R5 is a hydrogen atom or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, R6 is a hydrogen atom or a methyl group, R7 and R8 are each individually hydrogen or an alkyl group of 1 or 2 atoms carbon, and n denotes an integer from 0 to 2 as well with its acid addition salts. According to the invention, the preparation of the 2-cyanoalkyl-6,7-benzomorphan derivative of the general formula I comprises the reaction of the 6,7-benzomorphane derivative of the general formula II, wherein R, R 1, R2, R3, R4, R5 and Re are as defined above, with a cyanide derivative of the general formula A-CnH2n-CN in which n is as defined above and A is the group of general formula III in which R7 and Rs are as defined above, and X is a halogen atom or n is O, and A is a group of the general formula where R7 and Ra are as defined above. The compounds of the invention are used in new pharmaceutical compositions. as an active ingredient together with a pharmacologically acceptable carrier or excipient. The starting compound, i.e. the 6,7-benzomorphane derivative of the general formula II, is known in chemistry and can be prepared by cleavage of the methyl group from the corresponding 2-methyl-6,7-benzomorphan derivative. For example, U.S. Patent No. 1,138,603 describes the method described in Scheme 3, in which R 'represents methoxy or acetoxy in the formulas therein. Various methods are known for preparing the 2-methyl-6 derivative. 7-benzomorphan of the general formula where R, Ru, R2, R3, R4, R5 and Re are as defined above. A typical example is that shown in Scheme 1, where in the formulas R, R1f, R2, R3, R *, R5 and R6 are as defined above, and Y is halogen. Another typical method for the preparation of this derivative is shown in Scheme 2, in which the formulas R, R 1 and R 2 are as defined above in the formulas R, R 1 and R 2 therein. The reactions of the 6,7-benzomorphan derivative 9 of the general formula 2 with the cyanide derivative of the general formula A — CnH2n — CN, where n is a number from 0 to 2 and A is a group of general formula III, is usually carried out in an inert solvent such as: n-hexane, benzene, toluene, xylene, chloroform, dimethylformamide , methanol, ethanol or isopropanol. It is desirable to have a basic substance such as sodium carbonate, potassium carbonate, acid sodium carbonate, acid potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium amide and sodium hydride, pyridine or triethylamine in the reaction medium. from 20 to 200 ° C, preferably at a temperature of 50 to 150 ° C. The reaction product is separated from the reaction mixture without difficulty in a known manner, such as, for example, by filtration or loss. The reaction of the 6,7-benzomorphan derivative of general formula II with a cyanide derivative of the general formula A — CnH2n —CN, where n is 0 and A is a group of general formula IV, is a novel reaction and may be called a modified Michael reaction. By this reaction, the 2-cyanoalkyl-6,7-benzomorphane derivative of the general formula 1 can be prepared in simple operations with excellent yield and purity. These reactions can be carried out without the use of a solvent or in a suitable solvent. such as: methanol, ethanol, ether, chloroform, methylene chloride, benzene, toluene, xylene or dimethylformamide. A catalyst such as: Triton B, sodium methoxide, sodium amide, sodium hydroxide, etc. can be used in the reaction. The reaction is carried out at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used. To prepare the 2-cyanoalkyl-6,7-benzomorphan derivative The corresponding 2-cyanoalkyl-6,7-benzomorphan derivative of the general formula I in which R is hydroxy should be acylated in the usual manner by reaction with, for example, an acid anhydride or an acyl halide. If R2 is an alkyl group, the 2-cyanoalkyl-6,7-benzomorphan derivative has two stereoisomers: the cis isomer - when R2 is in the α configuration, and the trans isomer - when R2 is in the configuration | 3. Each of these isomers can be separated and purified by fractional crystallization, fractional distillation, or column chromatography. On the other hand, each of these isomers may be prepared from the corresponding cis or trans isomers of the 6,7-benzomorphan derivative of the general formula II by reacting the corresponding isomer with a cyanide derivative of the general formula A-CnH2n-CN. Each of the mentioned isomers has asymmetric carbon atoms, and thus four optically active isomers can be obtained in a conventional manner: (+) - cis, (-) - cis, (+) - trans, (-) - trans. Since the 2-cyanoalkyl-6,7-benzomorphane derivative has a basic nitrogen atom in its basic benzomorphan system, acid addition salts can be obtained therefrom. These salts may be formed with such organic and inorganic acids as: formic acid, acetic acid, prionic acid, butyric acid, maleic acid, fumaric acid, amberic acid, glutamine acid, dl-tartaric acid, oxalic acid, lemon acid, lactic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, glycolic acid. , glycuronic, sugar, ascorbic, phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, phthalic, salicylic, anthranilic, p-hydroxybenzoic, p-aminosalicylic, picolin, 3-hydroxy-2-naphthoic, 3-indoleacetic, barbituric , sulfamine, quinium, tropic, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzosulfonic, p-toluenesulfonic, hydroxyethanesulfonic, hydrofluoric, hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, perchloric, nitrogen, sulfuric, phosphoric, and the like. 2-cyanoalkyl-6,7-benzomorphan derivatives and their acid addition salts: 2— (| 3-cyanoethyl) -6,7-benzomorphan, 2— (| 3-cyanoethyl) -5,9-di - methyl-6,7-benzomorphan, 2- (| 3-cyanoethyl) -5-methyl-6,7-benzomorph n, 2'-hydroxy-2- (p-cyanoethyl) -6,7-benzomorphan, 2'-hydroxy-2- (| 3-cyanoethyl) -5-methyl-6,7-benzomorphan, 2 '-hydroxy-2- (| 3-cyanoethyl) -5,8,9-trimethyl-6,7-benzomorphan, 2'-hydroxy-2- (| 3-cyanoethyl) -3,5-dimethyl-6 , 7-benzomorphan, 2'-hydroxy-2- (| 3-cyanoethyl) -5-phenyl-6.7-benzomorphan, 2 H -hydroxy-2- (p-cyanoethyl) -5.9 - dimethyl-8-oxo-6,7-benzomorphan, 2'-hydroxy-3'-methyl-2- (| 3-cyanoethyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2'- hydroxy-2- (| 3-cyanoethyl) -5.9-dimethyl-6.7-benzomorphan, 2'-hydroxy-3'-methyl-2 - / (3-cyanoethyl) -5.9-diethyl -6,7-benzomorphan, 2'-methoxy-2- (p-cyanoethyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2'-acetoxy-2- (| 3-cyanoethyl) -5, 9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2'-hydroxy-2- (p-cyanoethyl) -5- (P-methoxyethyl) -6.7-benzomorphan, 2'-hydroxy-2- (P-cyanoethyl) -5,9-diethyl-6,7-benzomorphan, 2'-hydroxy-2- / (3-cyanoethyl) -5-methyl-9-ethyl-6.7-benzomorphan, 2'- hydroxy-2- (| 3-cyanoethyl) -5-ethyl-9-methyl-6,7-benzomorphan 2'-hydroxy-2- (a-methyl) 1- | 3-cyanoethyl) -5-methyl-6,7-benzomorphan, 2'- -hydroxy-2- (α-methyl-p-cyanoethyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2'-hydroxy-2- (p-methyl-p-cyanoethyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2'-hydroxy-2- (| 3-methyl-P-cyanoethyl-5) -methyl-6,7-benzomorphan, 2'-hydroxy-2-α-ethyl-P-cyanoethyl-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2'-methoxy-2- / a-me - Tylo | 3-cyanoethyl (-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane, 2) -hydroxy-2- (P-cyanoethyl) -9-methyl-6,7-benzomorphane, 2 ' -hydroxy-2- (Y-cyanopropyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2, -methoxy-2- (Y-cyanopropyl) -5.0-dimethyl-6.7- benzomorphan, 2'-methoxy-2- - (N-methyl-Y-cyanopropyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2'-aeethoxy-2- (Y-cyanopropyl) -5, 9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2'-ecetoxy-2 - / (3-methyl-Y-cyanopropyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2- (Y-cyanopropyl) (-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2- (| 3-methyl-Y-cyanopropyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2'-hydroxy, 2- (Y-) cyanopropyIo / -5-methyl-6,7-benzomorphan, 2'-hydroxy-2- / Yc yano-6-propyl) -9-methyl-6.7-benzomorphan, 2'-hydroxy-2- - (Y-cyanopropyl) -6.7-benzomorphan, 2- (Y-cyanopropyl) -5-methyl- 6,7-benzomorphan, 2- (Y-cyanopropyl) -6,7-benzomorphan, 2'-hydroxy-2- (Y-cyanopropyl) -5,8,9-trimethyl-6,7-benzomorphan , 2'-hydroxy-3'-methyl-2- (Y-cyanopropyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2'-hydroxy-2- (Y-cyanopropyl) -4,9 -dimethyl-8-oxo-6,7-benzomorphan, 2'-hydroxy-2- (Y-cyanopropyl) -3,5-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2'-hydroxy-2- (Y) -cyanopropyl / -5-phenyl-6,7-benzo-morphane, 2-hydroxy-2- (Y-cyanopropyl) -5- (f3-metH-xyethyl) -6.7-benzomorphan, 2'-hydroxy-2 - (8-cyano-butyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2'-hydroxy-2- (8-cyanobutyl) -6,7-benzomorphan, 2'-hydroxy-2 - (8-cyanobutyl) -5-methyl-6,7-benzomorphan, 2'-hydroxy-2- (yanobutyl) -5,9-dimethyl-8-methylen-6,7-benzomorphan, 2'- hydroxy-3'-methyl-2- (8-cyanobutyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2- (8-cyanobutyl) -6,7-benzomorphan, etc.rats were administered daily for one month, orally or subcutaneously, and these animals, as shown in Table 1, showed no physical symptoms of the drug used. Table 1 Test compound 2'-Hydroxy-2- / | 3-cy-1 noethyl (-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan 2) -hydroxy-2 - / (3-cyanoethyl) -5-methyl-6.7-benzomorphan 2 - (3-cyanoethyl) - 5-methyl-6,7-benzomorphane 2, -acetoxy-2 - / (3-cyanoethyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan Morphine 2'-hydroxy-2,5, 9-trimethyl-6,7-benzomorphane Dose / mg / kg / day over 4 weeks 20 20 20 20 20 20 No symptoms +++ ++ Groups of 20 male Wistar rats (weight body 150 g). Each group was administered the test compound subcutaneously twice daily for 4 weeks. The rats were reweighed the day after the end of the drug treatment. The symbols in the table have the following meanings: +++, severe weight loss (about 5%); ++, moderate weight loss; + »Slight weight loss; - no weight loss. A noticeable decrease in weight is taken as an indication that the test compound has narcotic properties. The 2-cyanoalkyl-6,7-benzomorphan derivatives of the general formula I show a strong analgesic effect. For example, in a study of subcutaneous cramps, they showed a much stronger calming effect than pentazocine (2'-hydroxy-2/3 "-methyl-2 / '-butenyl / -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane), which is one of the most potent painkillers commercially available The results are shown in Table 2 Table 2 Test compound 2, -hydroxy-2- | 3-cyanoethyl / -5 , 9-dimethyl-6,7-benzomorphan 2'-hydroxy-2- (P-cyanoethyl) -5-methyl-6,7-benzomorphan 2, hydroxy-2- (Y-cyanopropyl) - -5.9 2'-dimethyl-6,7-benzomorphan 2'-hydroxy-2- (Y-cyanopropyl) - -5-methyl-9-betyl-6,7-benzomorphan 2'-acetoxy-2- (| 3-cyanoethyl) - 5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan Morphine Methylmorphine 2'-hydroxy-2,5,9-trimethyl-6,7-benzomorphan Pentazocine / 2'-hydroxy-2- / 3 "- methyl-2 "-butenyl / -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan ED 50 / mg / kg / 0.9 2.9 3.0 0.85 0.3 1.4 14.0 3.5 17, 5 | The conducted research was based on the clear counteraction of the tested compound and the characteristic complex of symptoms Anemone by injection of 0.6% aqueous acetic acid into the peritoneum. The syndrome was characterized by occasional abdominal cramps, twists and bends of the torso, and the sliding of the hind limbs. Each dose level was tested in a group of 5 mice. The test compound was administered subcutaneously 20 minutes before the injection of acetic acid. The number of mice that did not show up was recorded. no pain symptoms. The ED50 value was calculated according to the Litchteld-Wilcoxon method. The 2-cyanoalkyl-6,7-benzomorphan derivatives can be prepared ready for injection by dissolving the derivative salt under sterile conditions in water (or when used in place of salt). of free base, in the same or greater amount of pharmacologically acceptable acid) or in physiological saline solution and filling into an ampoule with this solution. These derivatives can be used (in unit doses from 1 to 15 mg) in the form of tablets or capsules. Orally administered sulek. Tablets and capsules may contain only the above-mentioned derivative or may be in combination with a suitable carrier such as: calcium carbonate, starch, lactose, talc, magnesium stearate or acacia gum. The following examples illustrate the process of the invention without limiting its scope and modifications are possible. Example 1 2'-Hydroxy-2 / [beta] -cyanoethyl (-5.9-5-dimethyl-6.7) -benzomorphan. A mixture of 1.1 g of 2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6.7-benzomorphan, 0.5 g of acidic sodium carbonate, 0.42 g of | 5-chloropropionitrile and 20 ml of dimethylformamide is mixed for 4 hours at 120-160 ° C. The precipitated product is filtered off, the filtrate is concentrated under reduced pressure until the dimethylformamide is removed and water is added. The precipitate is recrystallized from methanol to give 2'-hydroxy-2 (p-cyanoethyl) -5.9-dimethyl-6.7- benzomorphan, melting point 165.5 ° C. Infrared spectrum v cm 1.. 2640, 2240, paraffin '1610, 1580, 1945, 1240. 20 Values calculated for C17H22N2O: C-75.52%, H-8.20%, N-10.36%. Marked values: C-75.40 %, H, 8.13%, N, 10.31%. Example II. 2'-hydroxy-2- (v-cyanopropyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan. 25 To a mixture of 1.1 g of 2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 0.5 g of sodium acid carbonate and 20 ml of dimethylformamide, 0.52 g of Y-chloropropanecarbonitrile is added, and the mixture is stirred. for 4.5 hours at 120-160 ° C. The solvent is then removed under reduced pressure and water is added to the residue. The mixture is extracted with ether; the extract is washed, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated to give 2-hydroxy-2- (Y-cyanopropyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane as a viscous liquid. Infrared spectrum vc ™: 2250, 1670 (weak ), 1613, 1585, 1500. 40 Rf value obtained by thin layer chromatography on silica gel with acetone: 0.55. Example III. 2'-acetoxy-2- (v-cyanopropyl) 5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan. A mixture 1.2 g of 2'-hydroxy-2- (γ-cyanopropyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan hydrochloride, 0.31 g of anhydrous sodium acetate and 10 ml of acetic anhydride are stirred in for an hour at a temperature of 100-120 ° C, then it is cooled 50 and poured into ice water. The mixture obtained is made alkaline with a 50% aqueous solution of potassium hydroxide and is cooled continuously in an ice bath. The separating base is quickly extracted with ether, the extract washed, dried and filtered. The filtrate was evaporated to give 1.25 g of 2, -acetoxy-2 (v-cyanopropyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan as a yellow liquid. Infrared spectrum of vc ™ ~~ 1: 2240, 1760, 1637, liquid '' 60 1605, 1580, 1945, 1210. Example IV. 2'-hydroxy-2- (v-cyanopropyl) -5-methyl-9-ethyl-6,7-benzomofran. To a mixture of 0.58 g of 2'-hydroxy-5-methyl-9-ethyl-6 , 7-benzomorphan, 0.32 g of sodium acid carbonate and 15 ml of dimethylformamide are added to 0.28 g of γ-chloropropane carbonitrile, and refluxed for 4 hours. The precipitate is filtered off, the filtrate is concentrated under reduced pressure until the solvent is removed and dc- • gives water. The precipitate is recrystallized from ethyl acetate to give 2'-hydroxy-2- (v-cyanopropyl) -5-methyl-9-ethyl-6,7-benzomorphan, m.p. 154-157 ° C. Infrared spectrum v1. fin: 2640, 2230, 1611, 1573, 1496, 923, 790 Values calculated for C19H26N2O: C-76.47%, H-8.72%, N-9.39%. Marked values: C-76.7S %, H, 8.96%, N, 9.19%. Example V. 2'-Hydroxy-2- (8-cyanobutyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan Mixture 1.0 g 2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 0.58 g of acidic sodium carbonate, 0.59 g of 8-chlorobutanecarbonitrile and 15 ml of dimethylformamide were refluxed for 4 hours. The precipitate was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water was added to the concentration residue. The crude product was recrystallized in ethyl acetate to give 2'-hydroxy-2- (8-cyanobutyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, m.p. 158-161 ° C. £ ~ fin • 2600, 2225, 1610, 1575, 1495, 1270, 860, 802, 775 Values calculated for Ci9H26N20: C-76.47%, H-8.76%, N-9.39%. found: C, 76.31%, H, 8.79%, N, 9.21%. Example VI. 2- (β-cyanoethyl) -5-methyl-6,7-benzomorphan. To a solution of 1.0 g of 5-methyl-6,7-benzomorphan in 20 ml of absolute ether, 20 ml of acrylonitrile are added dropwise at room temperature. . The resulting mixture was heated for 20 minutes under reflux and then concentrated to give 2- (p-cyanoethyl) -5-methyl-6,7-benzomorphan as a brown oil. The free base obtained is converted into the hydrochloride by treatment with a methanolic solution of hydrochloric acid. The hydrochloride was then recrystallized from a mixture of acetone and methanol to give 2- (p-cyanoethyl) -5-methyl-6,7-benzomorphan hydrochloride, mp 213.5-215.0 ° C. Infrared spectrum v Pa ~ fin: 2420, 2240 Values calculated for Ci6H2iN2Cl: C-69.42%, H-7.84%, N-10.12%, Cl-12.81%. Values determined: C-69.72% , H, 7.73%, N, 10.10%, Cl, 12.61%. Example VII. 2 - / (3-cyanoethyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan Mixture of 2.01 g of 5.9-dimethyl-6.7-benzomorphan, 40 ml of absolute ether and 0.55 g of acrylonitrile were heated for one hour under reflux, then concentrated to a yellow residue which distilled under reduced pressure to give 1.6 g of 2- (β-cyanoethyl) -5.9-dimethyl-6 , 7-benzomorphan with a boiling point of 150-155 ° C under a pressure of 0.28 mm Hg. Infrared spectrum v Q4 ~ z; 2230, 1490. 10 Solution of 2 - / (3-cyanoethyl) -5,9-dimethyl -6.7-benzomorphan in ether is acidified with gaseous hydrogen chloride. The resulting precipitate is filtered off and left over with ether. Recrystallization from acetone-methanol gives 2- (β-cyanoethyl) hydrochloride -5.9 -Dimethyl-6,7-benzomorphan mp 238-240 ° C (decomposition). Infrared spectrum vp ™ -fina: 2550, 2240, 10 S65, 763, 750, 722 Values calculated for Ci7H23N2Cl: C-70, 2C%, H-7.97%, N-9.63%, Cl-12.19%. \ Values determined C-70.32%, H-7.95%, N -9.84%, Cl-12.34%. Example VIII. 2'-hydroxy-2- (β-cyanoethyl) -5-methyl-6.7-benzomorphan. For a solution of 1.02 g of 2'-hydroxy-5-methyl-6.7-benzomorphan in 20 ml of methanol 10 ml of acrylonitrile are added and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours, then evaporated to dryness to give crude 2'-hydroxy-2- - (3-cyanoethyl) -5-methyl-6.7- benzomorphan After recrystallization from ethyl acetate, 2'-hydroxy-2- (β-cyanoethyl) -5-methyl-6,7-benzomorphane was obtained in the form of crystals, mp 161-163 ° C. Infrared spectrum v * ™ ~ fin: 2600, 2240, 1610, 1580, 1500 Values calculated for Ci6H20N2O: C-74.96%, 30H-7.86%, N-10.93%. C-74.66%, H-7.95%, N-10.89%. Example IX. 2'-acetoxy-2- (β-cyanoethyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan A mixture of 1.0 g of 2'-hydroxy-2 - (3-cyanoethyl) -35 -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan and 10 ml of acetic anhydride is stirred for 1 hour at 100 ° C. 110 ° C, then cooled and poured into ice water It is extracted with a 50% aqueous solution of potassium hydroxide, cooled in an ice bath, and extracted rapidly with ether. The extract is washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate is concentrated to give 2'-acetoxy-2 - (3-cyano-ethyl (-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan) as a yellow liquid. N-1 Infrared spectrum: 2250, 1755, 1620, 1580, 1492, 1375, 1010, 942. "" "" Examples X — XII By the method described in example I, the following compounds are obtained: 2, -hydroxy-2- (Y-cyanopropyl) -5- methyl-6,7-benzomorphane, 2'-hydroxy-3'-methyl-2- (| 3-cyanoethyl) -5.9-dimethyl-6.7-benzomorphan, 2, -hydroxy-2-) Β-cyanoethyl (-5-phenyl-6,7-benzomorphan). Examples XIII - XV The following compounds are obtained by the method described in Example VIII: 2'-hydroxy-2 - / (3-cyanoethyl) -5 -methyl-9-ethyl-6,7-benzomorphan, 2, -hydroxy-2- (p-cyanoethyl) -5-ethyl-9-methyl-6,7-benzomorphan, 2 H -hydroxy-2- - / (3-cyanoethyl) -5,9-diethyl-6,7-benzomorphan 60 PL PL PL