DE2219992A1 - Antigonadotrope Arzneimittel - Google Patents

Antigonadotrope Arzneimittel

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DE2219992A1
DE2219992A1 DE19722219992 DE2219992A DE2219992A1 DE 2219992 A1 DE2219992 A1 DE 2219992A1 DE 19722219992 DE19722219992 DE 19722219992 DE 2219992 A DE2219992 A DE 2219992A DE 2219992 A1 DE2219992 A1 DE 2219992A1
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antigonadotropic
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Application number
DE19722219992
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English (en)
Inventor
Joseph Anthony Somerville N.J. Settepani (V.StA.)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ortho Pharmaceutical Corp
Original Assignee
Ortho Pharmaceutical Corp
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

ORTHO PHARMACEUTICAL CORPORATION,
Raritan, New Jersey, V.St.A.
"Antigonadotrope Arzneimittel"
Priorität: 26. April 1971 - V.St.A. - Nr. 137 K26
Die Erfindung betrifft Arzneimittel mit .antigonadotroper Wirkung bei männlichen Tieren, die gleichzeitig die Größe und das Wachstum von Prostata und Samenblasen negativ beeinflussen.
Zur. Unfruchtbarmachung männlicher Tiere wird seit langem ein antispermatogenes Mittel gesucht, das nach der Definition an einer oder mehreren Stellen in den komplizierten biochemischen Ablauf der Spermatogenese eingreift. Die. bisher bekannten» auch "beim Menschen wirksamen Verbindungen sind nur beschränkt klinisch tauglich, da die Sterilität nach Einnahme der Präparate bzw. die Fruchtbarkeit nach Absetzen der Präparate nur mit zeitlicher Ver~ zögerung eintreten, so daß ,sie nur-einen schmalen Sicherheitsbereich bieten. . .
Ig wurde bisher versucht, nicht-hormonale, antigonadotrope Mittel herzustellen, die spezifisch das Keimepithel beeinflussen und " ! über- einen Androgenentzug die Sterilität bewirken. Derartige Verbin- ' |
209046/1204
ORIGINAL INSPECTED
düngen verursachen daneben eine Atrophie der Leydiigsehen Zwischenzellen, der Prostata und der SamenblaGon. Als Folge der; Androgenentzugs wird üblicherweise außerdem eine Abnahme der Sperrnatidon im sanenbildenden Epithel beobachtet.
Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel mit antigonadotroper Wirkung auf männliche Tiere, die aus 1,2,4-Dithiazoliumsalzon der allgemeinen Formel I
(D
in der X das Anion einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von mindestens 1 χ 10' bedeutet, R, einen Dialkylaminorest und Rp einen substituierten Aminorest darstellen, und/oder Dithiobiuret-Verbindungen der allgemeinen Formel II
ft
R1-C-IiH-C-R2
in der R-, und R2 die genannte Bedeutung haben, sowie üblichen Trägerstoffen, Hilfsstoffen oder Verdünnungsmitteln bestehen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R, einen Dialkyl aminorest mit 2 bis J6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 einen
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ORIGINAL INSPECTED
Dialkylaminorest mit 2 bis 36 Kohlenstoffatomen, einen Diarylaminorcst mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen Alkylarylaminorest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bzw. eine Piperidinium-, Morphoüinium-, Pyrrolidinium- oder Pipei'azlniumgruppe darstellt, sind am wirksamsten und am wenigsten toxisch.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R, und FU Dialkylaminoreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die bei der Herstellung der 1,2, ^J-Di thiazoliumsalze der allgemeinen Formel I als Zviischenprodukte anfallenden, isolierbaren Dithiobiuret-Verbindungen der allgemeinen Formel II besitzen ebenfalls antigonadotrope Wirkung bei männlichen Tieren. Vermutlich cyclisieren diese Verbindungen in vivo zu den aktiven Dithiazoliumsalzen oder Dithiazoliumsalze reagieren in vivo unter Ringöffnung zu den entsprechenden Dithiobiuret-Verbindungen.
Die in den Arzneimitteln der Erfindung als Wirkstoffe enthaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II sind größtenteils aus der US-PS 3 I66 564 bekannt, in der auch ihre Verwendung als Entlaubungsmittel beschrieben wird. Die Verbindungen v/erden nach dem in dieser Patentschrift genannten Verfahren hergestellt und anschließend in üblicher Weise zu Arzneimitteln verarbeitet.
Ausführungsbeispiel
Die Wirksamkeit der Arzneimittel der Erfindung ergibt sich aus Paarungsversuchen, die mit 3,5-Bis(dimethylamino)-l,2,4-dithia-
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zoliurnchlorid durchgeführt werden.
Fünf männliche Ratten eines von Wistar abgeleiteten Stammes werden in klimatisierten Käfigen gehalten und mit üblichen Laborfutter sowie Leitungswasser ausreichend versorgt. Die Verbindung wird in Propylenglykol gelöst und einmal täglich an 14 aufeinanderfolgenden Tagen intragastisch verabreicht. Einer gleichen Anzahl von Kontrolltieren wird lediglich Propylenglykol verabreicht. Nach Abschluß dieser Behandlung paart man jeweils ein Männehen mit einem proöstrischen Weibchen. Jeden Morgen werden Vaginalwaschungen vorgenommen* bei denen auf die Anwesenheit von Spermien geprüft wird. Die Männchen werden getötet und ihre Fortpflanzungsorgane untersucht. 9 Tage nach der Paarung werden die Weibchen ebenfalls autopsiert und auf Implantationen untersucht. Falls sich durch Abwesenheit von Spermien in den Vaginalwaschungen herausstellt, daß sich ein Männchen nicht paarte, so wird dieses nochmals mit einem proöstrischen Weibchen so lange eingeschlossen, bis sich die Tiere paaren. Bei Verabreichung höherer Dosen beobachtet man zwar eine Abnahme der Libido und der Fruchtbarkeit, Jedoch kann die fruchtbarkeitsmindernde Wirkung selbst dieser Dosen nicht ausschließlich auf die geringere Libido zurückgeführt werden, da auch im Vaginalsmear gepaarter, nicht-trächtiger V/eibchen Spermien gefunden werden. ,
Bei sorgfältiger Untersuchung der Organe von getöteten, männlichen Ratten zeigt sich, daß selbst bei Verabreichung von nur 0,1 mg/kg (ungefähr 25 p- pro Ratte und Tag) der Verbindung eine ausgeprägte Atrophie der Leydigschen Zwischenzellen der Prostata
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und der Samenblasen zu beobachten ist. Auch läßt sich eine Abnahme der Spermatiden im samenbildenden Epithel feststellen. Bei dieser Dosierung ist die Abnahme der Libido zu vernachlässigen. Nur 2 Weibchen der insgesamt 4 erfolgreich gepaarten, männlichen Ratten sind trächtig, was darauf hinweist, daß auch die Spermatozoiden in den Nebenhoden (Epididymis) beeinflußt werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung der genannten Verbindung und Testosteronpropionat läßt sich eine ausgemittelte Reaktion auf die männlichen Nebenorgane beobachten, so daß die Wirksamkeit der Verbindung nicht auf einem peripheren Antagonismus gegenüber testikularen Steroidhormonen-beruhen kann. Es wird daher vermutet, daß die Verbindung die Bildung oder Sekretion von Gonadotropin sowie den Wirkungsmechanismus hypophysärer Gonadotropine beeinflußt. Die lokale Wirkung auf Spermatozoiden in den Nebenhoden ist bei etwas höheren Dosen besser ausgeprägt; bei Verabreichung von 0,5 mg/kg wird nämlich keine der erfolgreich gepaarten Ratten für trächtig befunden.. Die Auswirkung auf die Libido ist auch bei dieser Dosierung zu vernachlässigen.
Wegen der außergewöhnlich großen Wirksamkeit der in den Arzneimitteln der Erfindung enthaltenen Verbindungen muß die Dosierung in Abhängigkeit von der behandelten Spezies und der gewählten Verbindung sorgfältig bestimmt werden. Dosen von 10 bis 20 mg pro kg und Tag wirken bei Ratten bereits toxisch; Dosen von mehr ali> 1,0 mg/kg und Tag sollen daher bei Ratten vermieden werden. Die für die jeweils behandelte Spezies bzw·, die jeweils gewählte Verbindung spezifische Dosierung läßt sich schnell in üblichen,., klinischen Laborversuchen ermitteln. ■ ' : '
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Figur 1 und Figur 2 zeigen den Einfluß der Arzneimittel der Erfindung auf das Gewicht der Prostata bzw. der Samenblase von Ratter;, die auf die beschriebene V/eise behandelt werden.
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Claims (2)

Patentansprüche
1. Antigonadotrope Arzneimittel, bestehend aus 1,2,4-Dithiazoliumsalzen der allgemeinen Formel I °
S-
R, -1
(D
in der X das Anion einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von mindestens 1 χ 10 bedeutet, R, einen Dialkylaminorest und R„ einen substituierten Aminorest darstellen, und/oder Dithiobiuret-Verbindungen der allgemeinen Formel II
Il
Il
(H)
in der R und R die genannte Bedeutung haben, sowie üblicher. Trägerstoffen, Hilfsstoffen oder Verdünnungsmitteln.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, in der R.
einen Cp -,g-Dia3.kylaminore.st bedeutet und
einen C
p ,g-Dialkyl-
arriino-, C1p_p0-Diarylamino- oder C7 ,p-Alkylarylaminorest, eine Piperidinium-, Morpholinium-, Pyrrolidinium- oder Piperaziniumgruppe darstellt.
2098A6/1204
3« .Arzneimittel nach Anspruch ?., dadurch gekennzeichnet, daß, R1 und R0 C0 g-Dialkylaminoresto bedeuten.
A. Arzneimittel nach Anspruch j5, dadurch gekennzeichnet, daß R, und R0 Dimethy!aminogruppen bedeuten.
209 8 46./Ί 2(H
ORIGINAL INSPECTED
DE19722219992 1971-04-26 1972-04-24 Antigonadotrope Arzneimittel Pending DE2219992A1 (de)

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US13742671A 1971-04-26 1971-04-26

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AU (1) AU4144172A (de)
BE (1) BE782641A (de)
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GB (1) GB1351412A (de)
IL (1) IL39294A (de)
ZA (1) ZA722822B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0629401A1 (de) * 1993-06-18 1994-12-21 Bayer Ag Verwendung von 1,2,4-Dithia-zolium-Salzen als Chemotherapeutica insbesondere als TNF-Inhibitoren sowie neue 1,2,4-Dithiazolium-Salze

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200640888A (en) * 2005-02-11 2006-12-01 Solvay Pharm Bv [1,2,4]-dithiazoli (di) ne derivatives, inducers of glutha-thione-S-transferase and NADPH quinone oxido-reduc-tase, for prophylaxis and treatment of adverse conditions associated with cytotoxicity in general and apoptosis in particular
US7678789B2 (en) 2005-02-11 2010-03-16 Solvay Pharmaceuticals B.V. [1,2,4]-dithiazoli(di)ne derivatives, inducers of gluthathione-S-transferase and NADPH quinone oxido-reductase, for prophylaxis and treatment of adverse conditions associated with cytotoxicity in general and apoptosis in particular

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0629401A1 (de) * 1993-06-18 1994-12-21 Bayer Ag Verwendung von 1,2,4-Dithia-zolium-Salzen als Chemotherapeutica insbesondere als TNF-Inhibitoren sowie neue 1,2,4-Dithiazolium-Salze
US5502066A (en) * 1993-06-18 1996-03-26 Bayer Aktiengesellschaft 1,2,4-dithiazolium salts as chemotherapeutics

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ZA722822B (en) 1973-12-19
IL39294A (en) 1974-11-29
BE782641A (fr) 1972-10-25
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AU4144172A (en) 1973-10-25

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