DE2211019B2 - Geschmacksverbessernde Formulierungen oraler Penicilline - Google Patents

Geschmacksverbessernde Formulierungen oraler Penicilline

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein geschmacksverbessertes oral verabreichbares Arzneimittel, enthaltend bestimmte Penicilline, wie sie weiter unten im einzelnen definiert sind.
Die bekannten oralen Penicilline Phenoxymethylpenicillin, Propicillin. Ampicillin besitzen einen sehr unangenehmen bitteren Geschmack. Bisher ist es nicht gelungen, Formulierungen der genannten Penicilline herzustellen, denen dieser Nachteil nicht anhaftet.
Vor wenigen Jahrzehnten noch trat die Frage einer Geschmacksverbesserung von Arzneimitteln nicht auf, denn der Patient war oft überzeugt, daß eine Arznei bitter oder schlecht schmecken müsse. Man hielt !■ogar eine Medizin tür um so wirksamer, je schlechter und bitterer ihr Geschmack war. Die Frage, ob Arzneimittel geschmacklich angenehm sein sollen, ist aber zu bejahen. Ein schlecht oder ungewohnt schmeckendes Medikament muß geschmacklich verbessert erden, weil sonst der Patient das regelmäßige Einnehmen verweigert. Ein abstoßender Geschmack oder Geruch kann zudem die normale Funktion der Verdauungsorgane stören. Es treten Unwohlsein, Erbrechen und Appetitlosigkeit auf. Als Beispiele sind PAS-Präparate, Sulfonamide, Antibiotika u. a. ni. anzuführen.
Wird ein Medikament widerwillig genommen, führen die genannten Störungen der Verdauungsorgane zu verzögerter oder ungenügender Resorption der Arzneisubstanzen, und die Wirkung am Patienten ist damit in Frage gestellt. Im Extremfall wird ein solches Medikament vom Patienten, speziell von Kindern, sogar zurückgewiesen, gerade wenn es sich um bitter schmeckende Zubereitungen handelt.
Eine Geschmacksverbesserung von Arzneimitteln ist im Prinzip auf verschiedene Arten möglich.
a) Die Geschmacksverbesserung eines Arnzeimitf.els besteht darin, einen eindeutigen hervorstechenden Geschmackstyp - bei Penicillin »bitter« - mit den drei anderen: salzig, süß und sauer auszugleichen. Nach K. Münzel, J. Büchi und O.-E. Schultz »Galenisches Praktikum«, Stuttgart (1958), S. 916ff., verwendet man für die Note »salzig« Natriumchlorid, für »süß« Rohrzucker oder synthetische lösliche Süßstoffe z. B. Saccharinnatrium, Natriiinicyclamat, und für »sauer« Zitronen- oder Weinsäure.
b) Andererseits ist es möglich, einen schlechten, /.. B. bitteren Geschmack dadurch zu mildern, daß man Schleimstoffe, die die Viskosität erhöhen, zusetzt. Als solche kommen Agar-Agar. Gummiarabikum. Alginate oder Methylcellulosederivate in Frage.
Die unter a) und b) angeführten Möglichkeiten kommen aber für die genannten Penicilline aus folgenden Gründen nicht in Betracht.
1) WoIHe man die beiden oben aufgeführten Prinzipien einer Geschmacksverbesserung anwenden, müßten entweder wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
2) Penicilline zersetzen sich aber in den genannten wäßrigen Medien bekanntlich sehr schnell und werden daher unwirksam.
3) Vom biopharmazeutischen Standpunkt aus gesehen ist es außerdem schlechthin ein Kunstfehler, Penicilline in hochmolekulare Schleimbildner einzuhüllen, da hierdurch eine Minderresorption des betreffenden Penicillins resultiert. Aus diesen Schleimstoffen werden die Penicilline im Magen-Darmtrakt zu langsam und verspätet freigesetzt.
Gerade bei Penicillin-Zubereitungen muß jedoch ein schneller Wirkungseintritt und hoher Serumspiegel erreicht werden.
c) Eine Geschmacksabdeckung ist auch dadurch möglich, daß man Penicilline direkt mit abdekkenden Hilfsstoffen überzieht, z. B. Herstellung von Mikrokapseln nach dem sogenannten NCR-Verfahren (vgl. DOS 1141256). Aber auch in diesem Fall gilt das gleiche wie unter b 3) ausgeführt: um eine gute Geschmacksabdekkung zu erreichen, bedarf es einer verhältnismäßig großen Menge an Umhüllungsmaterial, wodurch die Wirkstoff-Freigabe im Magen-Darmtrakt verzögert wird.
d) Eine geschmackliche Verbesserung gerade bei bitter schmeckenden Arzneimitteln kann auch durch Zusatz einer süßenden Komponente erreicht werden. Als solche kommen Rohrzucker, Glukose, Fructose, Inwcrtzucker, Maltose, Mannit oder Sorbit in Frage.
Bei Tabletten ist jedoch der Einsatz beschränkt, da die ir einer Tablette unterzubringende Zukkermenge oft eine zu geringe Süßkraft besitzt. Außerdem kommt es bei stark zuckerhaltigen Tabletten zum Kleben der Tablettenmasse an den Tablettenstempeln. Die zuckerhaltigen Tabletten sind hygroskopisch und daher für Penicilline als Vehikel wenig geeignet.
Daher verwendet man anstelle der natürlichen SüGmittcl hauptsächlich synthetische, wie z. B. Natriumcyclamat, Saccharin, Saccharin-Natrium oder Dulcin.
Allerdings besitzen diese snythetischen Süßstoffe einen unangenehmen bitteren Nachgeschmack, zumal in höheren Dosen, wodurch der Süßungscffekt bei bitteren Arzneistoffen zum Teil wieder aufgehoben wird.
Gegenstand der Erfindung ist nun ein geschmacksverbessertes, oral verabreichtes Arzneimittel auf der Basis von Phcnoxv .iiethylpenicillin. Propicillin oder Ampicillin, enthaltend 1 bis 5 Teile einer Aminosäure oder eines Aminosäuresalzes oder Gemisches von Aminosäuren bzw. deren Salze bezogen auf 1 Teil Penicillin.
Überraschenderweise wurde nämlich gefunden, daß Aminosäuren Hilfsstoffe sind, durch deren Zusatz sich der bittere Geschmack von Phenoxymethylpenicillin, Propicillin. Ampicillin beseitigen oder wesentlich mindern läßt.
Als erfindungsgemäß geeignete Aminosäuren kommen folgende in Betracht:
Sakrosin, Alanin, /S-Alarin, Taurin, Serin, Threonin, Glutaminsäure, Gluthathion, besonders aber GlykokoH.
Mit gleichem Erfolg können auch die Salze der betreffenden Aminosäuren oder ein Gemisch mehrerer dieser Arninisäuren oder deren Salze angewendet werden.
Zur Abrundung des Gesamtgeschmackes einer mit Aminosäuren als geschmacksverbesserndem Hilfsstoff versetzten Penicillinzubereitung verwendet man noch Süßmittel, z. B. Rohrzucker, d-Glukose, Maltose, Fructose, Sorbit, Mannit, Cyclamate, (Natriumoder Calciumcyclohexylsulfamat), Saccharin. Saccharin-Natrium, Dulcin.
Als Aromen für die oralen mit Aminosäuren und mit Süßmitteln versetzten Penicillinzubereitungen kommen folgende in Frage: Orange, Citrone, Himbeere, Erdbeere, Kirsche, Ananas, Banane, Pfirsich, Ahorn, Vanille, Kakao, Karamel, Johannisbeere, Brombeere, Grenadin, Gin-tonic, Pfefferminz, Kokosnuß, Zimt, Aprikose und Stachelbeere.
Zubereitungsarten, für die sich das erfindungsgemäße geschmacksverbessernde Prinzip durch Zugabe von Aminosäuren anwenden läßt sind: Tabletten, Kautabietten, Brausetabletten, Granulate, Brausegranulate und Trockensäfte.
Aus B. Helwig: Moderne Arzneimittel, Stuttgart 1967, S. 27 ist zwar bekannt, Acetylsalicylsäure mit 50% Glycin zu vermischen und daraus Tablelten zu formen, jedoch geschieht dies nicht zur Geschmacksverbesserung, sondern um Probleme der geringen Löslichkeit und der Acidität von Acetylsalicylsäure zu vermeiden oder zu verringern (GB-PS 749285).
W. A. Ritschel: Die Tablette, Aulendorf 1966, S. 141 beschreibt die Verwendung von Natriumglutamat zur Geschmacksverbesserung von Aminosäuren, Laxativa, Leberpräparaten, Proteinhydrolysate!! und Vitaminpräparaten. Zur Geschmacksverbesserung von Antibiotika und Antibiotika-Vitaminkombinationen werden in dieser Literaturstelle jedoch ausschließlich natürliche Aromastoffc (3ananc, Ananas etc.) genannt.
Es ist daher durch diese Literaturstellen die Geschmacksverbesserung bestimmter, oral verabreichter Penicilline durch Aminosäuren keineswegs nahegelegt.
mit 9,35 Teilen Zucker fein vermählen. Diese Farbstoffmischung wird anschließend in einem geeigneten Mischer mit 12,2 Teilen Ampicillin, 61 Teilen Alanin und 12,2 Teilen wasserfreier Citronensäure gut ver-"> mischt. Zum Granulieren verwendet man Alkohol, in dem 0,2 Teile Saccharin gelöst sind. Nach dem Trocknen des Granulates wird es gesiebi und mit 3,6 Teilen Natriumbicarbonat und 1,4 Teilen Kirsch-Trockenessenz versetzt.
in Durch Auflösen von 4,1g dieses Granulates in Wasser erhält man eine angenehm nach Kirschen schmeckende Ampicillin-Lösung.
Beispiel 3
ι - Ampicillin-Trockensaft
In einem Kneter werden 33,3 Teile Ampicillin; 25 Teile Glykokoll, 25 Teile Alanin und 13 Teile Puderzuckergemischt und mit einer Lösung von 0,2 Teilen Polyvinylpyrrolidon und 0,1 Teilen Saccarin-Na-
JiI trium in Alkohol gut durchfeuchtet. Anschließend wird in einem Vakuum-Trockenschrank getrocknet.
Das Granulat wird gesiebt, und abschließend werden 3,4 Teile Wildkirsch-Trockenaroma dazugemischt.
Durch Auflösen von 9,0 g des Granulates in 60 ml
-·■> einer mit Amaranth leicht angefärbten, lOprozentigen Zuckerlösung erhält man einen wohlschmeckenden Saft.
Beispiel 4
j,, Ampicillin-Brausetablette 250 mg
In einem geeigneten Mischer granuliert man 50 Teile trockenes Natriumeitrat und 8 Teile trockene Citronensäure mit einer Lösung von 0,3 Teilen Saccharin und 0,1 Teilen Gelborange S in Alkohol. Das
r. Granulat wird im Wirbelbett getrocknet und anschließend gesiebt.
58,4 Teile dieser Vormischung werden in einem Trockenmischer noch mit 6,6 Teilen Ampicillin, 9,7 Teilen Serin, 24,2 Teilen Natriumbicarbonat,
in 0,9 Teilen Aprikosen-Trockenessenz und 0,2 Teilen Mandarinen-Trockenessenz homogen vermischt.
Aus diesem Granulat werden in bekannter Weise Brausetabletten mit einem Gewicht von 3,8 g hergestellt. Aufgelöst in Wasser ergeben diese Brauscta-
i, bletten eine geschmacklich gute, aromatische Ampicillin-Lösung.
Beispiel I
Anipicillin-Kautablettc 1 g
In einem Trockenmischer werden 20 Teile Glyko- .u koll, 3,8 Teile Maisstärke, 0,3 Teile Stearinsäurepulver, 2,7 Teile Talkum und 2 Teile Natriiim-Cyclamat gut vermischt und nachfolgend gesiebt.
Zu den 28,8 Teilen dieser Vormischung werden 33,3 Teile Ampicillin, 35 Teile Glykokoll, 1 Teil v. Aerosil und 0,3 Teile Magnesiumstearat dazugemischt. Anschließend wird dieses Pulver auf übliche Weise zu einem Brikettgranulat verarbeitet.
Unter dieses Granulat mischt man noch 1,2 Teile eines Tutti-Frutti-Trockenaromas und 0,4 Teile Ma- mi gnesiumstearat und preßt aus der fertigen Mischung Kautabletten mit einem Gewicht von 3,0 g. Wegen ihres angenehmen Geschmacks lassen sich die Tabletten gut einnehmen.
Beispiel 2
Ampicillin-Brauscgranulat 500 mg pro 4,1 g/Dosis 0.05 Teile (OcliLMiillerot A, besonders rein, worden Beispiel 5
Phenoxymethylpenicillin-Tablettc 1 Mega
32,7 Teile Phenoxymethylpenicillin (eingesetzt als Kaliumsalz), 50 Teile Glykokoll und 0,8 Teile Magnesiumstearat werden in einem Mischer gemischt. Aus diesem Pulver wird anschließend auf die übliche Art ein Trocknungsgranulat hergestellt.
Man mischt 0,5 Teile Saccharin-Natrium und 9 Teile Maisstärke, vereinigt diese Vormischung mit den 83,5 Teilen Trockengranulat und fügt noch 5,5 Teile Cellulosepulver und 1,5 Teile Himbeer-Trockenaroma hinzu.
Aus dieser preßfertigen Mischung lassen sich Tabletten mit einem Gewicht von 2,0 g herstellen, die wegen ihres guten Geschmacks zerkaubar sind und daher das Einnehmen erleichtern.
B e i s ρ i e I 6
Phcnoxymethylpenicillin-Granulat 600000 H
pro 3,2 g/Dosis
0,05 Teile Gelborango S, 0,4 Teile Natiium-Cycla-
mat. 5 Teile Pulverzucker und KJ Teile Glykokoll werden gemischt und fein vermählen. Zu dieser gefärbten Vormischung werden in einem geeigneten Mischer 12,3 Teile Phenoxymethylpenieillin (eingesetzt als Kaiiumsalz), 31,3 Teile Alanin, 5,6 Teile Glykokoll und 5,2 Teile Puderzucker dazugemischt. Man granuliert mit einer Lösung von 1,6 Teilen Polyvinylpyrrolidon in einem Gemisch aus gleichen Teilen Alkohol und Chloroform. Man trocknet anschließend in einem Umluft-Trockenschrank.
Das trockene Granula! wird gesiebt, mit 28,5 Teilen Orangenaroma versetzt und gut durchgemischt.
3,2 g dieses leicht löslichen Granulates ergeben mit Wasser ein kaum mehr bitter schmeckendes Phenoxymethylpenici'.lin-Getränk.
Beispiel 7
Phenoxypenicillin-Brausetablette 600000 E
32 Teile Citronensäure, 38 Teile Natriumbicarbonat, 4.1 Teile Puderzucker. 16 Teile Glykokoll und 1,6 Teile Serin werden gemischt und mittels einer Mühle fein gepulvert. Diese Mischung wird anschließend in einem Kneter mit einer alkoholischen Lösung von 0.2 Teilen Saccharin-Natrium gleichmäßig befeuchtet und in einem Wirbelbett getrocknet.
Das gesiebte Granulat wird mit 7,1 Teilen Phenoxymethylpenicillin (entweder als Säure oi'er als Kaliumsalz entsprechend 7,8 Teilen eingeset, ). 0,5 Teilen Tutti-Frutti-Trockenaroma und 0,5 Teilen Natriumbenzoat gemischt.
Aus dieser Mischung werden Brausetabienen mit einem Gewicht von 5,0 g hergestellt, die aufgelöst eine aromatische, wohlschmeckende Phenoxymethylpenicillin-Lösung ergeben.
Beispiel 8
f'ropicillin-lnstantpulver 4(K)OOO E
pro 3.0 g/Dosis
In einem geeigneten Mischgerät werden 9.3 Teile Propicillin, 22,8 Teile Puderzucker, 13,3 Teile Taurin und 33,3 Teile Glykokoll gemischt und mit einer alkoholischen Lösung von 1,7 Teilen Polyvinylpyrrolidon und 0,5 Teilen Saccharin granuliert. Man gibt unter weiterem Durchmischen 10.7 Teile Natriumcitrat hinzu und trocknet anschließend im Vakuumschrank. Unter das trockene, gesiebte Granulat mischt man noch 7 Teile Natriumcarbonat und 1,4 Teile • Wildkirsch-Trockenaroma.
3.0 ε dieses Granulates lösen sich in Wasser schnell auf und liefern eine nurmehr schwach bitter schmekkende Propicillin-Lösung.
Beispiel 9
Propicillin-Kautablette 400(100 E
Aus 17,5 Teilen Propicillin. 35 Teilen Alanin. 35 Teilen Glykokoll und 0.9 Teilen Aerosil bereitet
ι-, man eine Vormischung. Na.h dem Sieben fügt man 4.3 Teile Maisstärke. 5 Teile Cellulosepulver und 0.4 Teile Magnesiumstearai hinzu, mischt das ganze gut durch und stellt auf die übliche Art ein Trockengranulat her.
i,i Unter dieses Trockengranulat werden 1.5 Teile Brombeer-Trockenaroma und 0.4 Teile Magnesiumstearat gemischt.
Man stellt aus dem Granulat Kautabletten mit einem Gewicht von 1.6 g her. die sich gut einnehmen
- lassen.
Beispiel K)
Propicillin-! 'rock ensaft 1 Mega
0,1 Teile Cochenillerot A. besonders rein: 11.4 Teile ■<" Natrium Cyclamat und 3.3 Teile eine*. Zuckers werden gut vermischt.
Zu dieser Vermischung gibt man 1 1.7 Teile Propicillin; 17.3 Teile Puderzucker: 46.7 T eile GKkokoll: cS,3 Teile Threonin; 3,3 Teile Glutaminsäure und >'· ?i.?> Teile Natriumcarboxymethylccllulose. feinst gemahlen, dazu, mischt und granuliert anschließend mit einer Lösung von 0,6 Teilen Methylcellulose in einem Alkohol-Methylenchlorid-Gemisch. Das Granulat wird im Wirbelbett getrocknet, gesiebt und mit in 5.0 !eilen Erdbeer-Trockenaroma versetzt.
Durch Auflösen von 6.0 g des Propicillin- Trockensattes in Wasser erhält man einen aromatisch sehmekkenden. gebrauchsfertigen Saft.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Geschmacksverbessertes, oral verabreichtes Arzneimittel auf der Basis von Phenoxymethylpenicillin, Propicillin oder Ampicillin, enthaltend 1 bis 5 Teile einer Aminosäure oder eines Aminosäiiresalzes oder Gemische von Aminosäuren bzw. deren Salzen bezogen auf 1 Teil Penicillin.
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