DE2200272A1 - Neue Zyklooctanonderivate mit guenstigen pharmakologischen Eigenschaften - Google Patents
Neue Zyklooctanonderivate mit guenstigen pharmakologischen EigenschaftenInfo
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Description
"HOGER - STELLRECHT-GSiIESSBACH - HAECKER
PATENTANWÄLTE IN STUTTGART ' O 9 Π Π 0 7 0
A 39 243 b
k-146
27.12.71
k-146
27.12.71
R. J. Reynolds Tobacco Company
Winston-Salem, North Carolina 271o2, U. S. A.
Winston-Salem, North Carolina 271o2, U. S. A.
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Die Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, welche die neuen, chemischen
Verbindungen enthalten und wertvolle, pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Es wird angenommen, dass ein erhöhter Blutcholesterinspiegel
bei der Entstehung von Herz- und Gefässkrankheiten, insbesondere bei der Entstehung von Arteriosklerose, eine wesentliche Rolle spielt. Es ist daher für die Behandlung von und für die
bei der Entstehung von Herz- und Gefässkrankheiten, insbesondere bei der Entstehung von Arteriosklerose, eine wesentliche Rolle spielt. Es ist daher für die Behandlung von und für die
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Vorbeugung gegen das Auftreten von Arteriosklerose erwünscht, einen normalen Blutcholesterinspiegel aufrechtzuerhalten und/
oder den Blutcholesterinspiegel bei an Hypercholesterinämie leidenden Patienten abzusenken.
Der Erfindung lag nun die Aufgabe zugrunde, neue chemische Verbindungen
vorzuschlagen, die als Bestandteil von Arzneimitteln für eine Regulierung des Cholesterinspiegels geeignet sind.
Diese Aufgabe wird durch neue chemische Verbindungen gelöst, welche die folgenden, allgemeinen Strukturformeln I und II
aufweisen:
(I)
(CH2)
(II)
(CH9)
2'3
wobei X = 0, NOH, NNH2, NNHCH3, NNHC5H5, NN(CH3
oder NNHCONH
2,
wobei
und
oder
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ORIGINAL INSPECTED
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und wobei R3 = H, OH, OCH3, OC2H5, CH3 oder C2H5,
wobei ferner der Benzolring sowohl von R als auch von R_
- und zwar bei der Verbindung gemäss Strukturformel II unabhängig voneinander - unsubstituxert sein kann oder substituiert
, und zwar mit nicht mehr als drei Substituenten, wobei als Substituenten Cl, F, CN, NH , CF , OH, sowie niedrige Alkyl-,
Alkoxyl-, Alkylamino- und Dialkylaiaino-Gruppen infrage
kommen.
Die Bezeichnung "niedrige" bedeutet dabei in Verbindung mit den Alkyl- und Alkoxyl-Gruppen, dass diese zwischen 1 und 5
Kohlenstoffatome enthalten.
In Weiterbildung der Erfindung haben sich insbesondere neue chemische Verbindungen der folgenden, allgemeinen Strukturformeln
III und IV als günstig erwiesen:
(Ill)
. ■ s ■ κ
(CH2J3
wobei X=O, NOH, NNH2, NNHCH3, NNHC6H5, NN(CHg)2 oder NNKCONH2,
wobei R^ = \ /?**** oder N V
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27.12.71
und wobei R, = H1 OH, OCH0, OC„HC , CH, oder CH,
wobei ferner der Benzolring unsubstituiert sein kann oder substituiert, und zwar mit nicht mehr als drei Substituenten, wobei als Substituenten Cl, F, CN, NH , CF OH, sowie niedrige Alkyl-, Alkoxy1-, Alkylamino- und Dialkylamino-Gruppen anfrage kommen, vorausgesetzt, dass für den Fall, dass X=O und dass der Benzolring in R unsubstituiert ist, R etwas Anderes als H oder OH ist,
wobei ferner der Benzolring unsubstituiert sein kann oder substituiert, und zwar mit nicht mehr als drei Substituenten, wobei als Substituenten Cl, F, CN, NH , CF OH, sowie niedrige Alkyl-, Alkoxy1-, Alkylamino- und Dialkylamino-Gruppen anfrage kommen, vorausgesetzt, dass für den Fall, dass X=O und dass der Benzolring in R unsubstituiert ist, R etwas Anderes als H oder OH ist,
(IV)
wobei R und R= R3 oder '
und wobei R3 = H, OH, OCH3, OC2H , CH3 oder C2H5,
wobei ferner der Benzolring sowohl von R als auch von R unabhängig voneinander unsubstituiert sein kann oder substituiert, und zwar mit nicht mehr als drei Substituenten, wobei als Substituenten Cl, F, CN, NH , CF OH, sowie niedrige Alkyl-.
Alkoxy1-, Alkylamino- und Dialkylamino-Gruppen infrage kommen.
und wobei R3 = H, OH, OCH3, OC2H , CH3 oder C2H5,
wobei ferner der Benzolring sowohl von R als auch von R unabhängig voneinander unsubstituiert sein kann oder substituiert, und zwar mit nicht mehr als drei Substituenten, wobei als Substituenten Cl, F, CN, NH , CF OH, sowie niedrige Alkyl-.
Alkoxy1-, Alkylamino- und Dialkylamino-Gruppen infrage kommen.
Die Herstellung der erfindungsgemässen, neuen Verbindungen erfolgt
vorzugsweise gemäss den nachstehend aufgeführten Beispielen.
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Die 2-Benzylzyklooktanone (Strukturformel I) werden durch Niederdruckhydrierung
aus den entsprechenden 2-Benzylidenzyklooktanonen hergestellt, die ihrerseits aus Zyklooktanon und dem
in geeigneter Weise substituierten Benzaldehyd nach dem von Braude et al. vorgeschlagenen Verfahren gewonnen werden, welches
in J. Chem. Soc, 4711 bis 4719 (1957) beschrieben ist.
Als Katalysator für die Hydrierung dient vorzugsweise ein Katalysator mit 5 % Palladium auf Kohlenstoff, während als Lösungsmittel
Äthanol geeignet ist.
Im einzelnen können nach diesem Verfahren beispielsweise folgende chemische Verbindungen hergestellt werden:
2-(p-Chlorbenzy1)Zyklooktanon, 2-(2,S-Dichlorbenzyl)Zyklookta-
-non, 2-(m-Fluorbenzyl)Zyklooktanon, 2-(2-Fluor-5-ChlorbenzyD- -Zyklooktanon, 2-(o-Methylbenzyl)-Zyklooktanon, 2-(m-Trifluor-
-methylbenzy1)Zyklooktanon, 2-(p-Methoxybenzy1)Zyklooktanon,
2-(2,4-Dimethoxybenzy1)Zyklooktanon, 2 - (2 ,4,5-Trimethoxybenzy1)-
-Zyklooktanon, 2-(3,4-Dihydroxybenzyl)Zyklooktanon, 2-(2-
-Hydroxy-3-Methoxybenzy1)Zyklooktanon, 2-(m-Cyanbenzyl)Zyklo-
-oktanon und 2-(2-Chlor-4-Dimethylaminobenzyl)Zyklooktanon.
Das Oxim des 2-Benzylzyklooktanons wird hergestellt, indem man
18,5 g des 2-Benzylzyklooktanons, welches gemäss obigem-Verfahren
erhalten wurde, in 15o ml einer l:l-Mischung von Äthanol
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und Pyridin eingibt, welche 15 g Hydroxylaminhydrochlorid enthält.
Die so erhaltene Mischung wird für drei Stunden auf Rücklauft emperaturen erwärmt. Der grösste Teil der Lösungsmittelmischung
wird dann unter verringertem Druck entfernt, und das
restliche öl wird mit Wasser gewaschen, bevor eine Auflösung in Äther und ein erneutes Waschen der Ätherlösung mit mehreren,
zusätzlichen Teilen Wasser erfolgt. Das Entfernen des Äthers führt zu einem Feststoff, welcher nach Rekristallisation aus
Methanol kristallines 2-Benzylzyklooktanonoxim ergibt, dessen
Schmelzpunkt bei 117 bis 119 C liegt. In ähnlicher Weise werden die Oximderivate folgender Verbindungen hergestellt:
2-(o-Chlorbenzyl)Zyklooktanon, 2-(p-Fluorbenzyl)Zyklooktanon,
2-(m-Methylbenzyl)Zyklooktanon, 2-(2,3-Dichlorbenzyl)Zyklo-
-oktanon , 2-(o-Trifluormethylbenzy1)Zyklooktanon, 2-(o-Methoxy-
-benzy1)Zyklooktanon, 2-(2,3-Dimethoxybenzyl)Zyklooktanon,
2-(p-Hydroxybenzyl)Zyklooktanon, 2-(3-Äthyl-4-Hydroxy-5-Iso- -propylbenzyl)Zyklooktanon, 2-(2-Hydroxy-5-MethoxybenzyD-
-Zyklooktanon und 2-(p-Dimethylaminobenzyl)Zyklooktanon.
Die Hydrazone, Methylhydrazone, N,N-Dimethylhydrazone, Phenylhydrazone
und Semikarbazone der 2-Benzylzyklooktanone werden
gemäss dem von L. F. Fieser und M. Fieser vorgeschlagenen Verfahren
hergestellt, welches in dem Werk "Reagents for Organic
Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., New York, 1967, insbesondere auf den Seiten 29o, M36, 838 und looo, beschrieben ist.
Die oben genannten Hydrazon-, Methylhydrazon-, Ν,Ν-Dimethylhydrazon-,
Phenylhydrazon- und Semikarbazonderivate lassen sich nach diesem Verfahren insbesondere aus folgenden Verbindungen herstellen:
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2-(in-Chlorbenzyl)Zyklooktanon, 2-(p-Methylaminobenzyl)Zyklo-
-oktanon, 2-(p-Isopropylbenzyl)Zyklooktanon5 2-(3,4-Dichlorbenzyl)Zyklooktanon,
2-(o-Fluorbenzyl)Zyklooktanon, 2-(3,5-Di- -chlor-H-HydroxybenzyDZyklooktanon, 2-(p-Methylbenzyl)Zyklo-
-oktanon, 2-(p-Trif luormetlrylbenzyl)Zyklooktanons 2-(m-Methoxy-
-benzyl)Zyklooktanon, 2-C2,5-Dimethoxybenzyl)Zyklooktanon,
2-(2,4,6-Trimethoxybenzyl)Zyklooktanon5 2-Co-Hydroxybenzyl)-
-Zyklooktanon, 2-(2 ,5-Diliydroxybenzyl)Zyklooktanon, 2-(2-
-Hydroxy-4 ,6-Dimethoxybenzyl)Zyklooktanon 9 2=(p-CyanbenzyD-
-Zyklooktanon und 2-(p-Dläthylaminobenzyl)Zyklooktanon.
2S8-Dibenzylzyklooktanon wird hergestellts indem man 25 g
%;?klooktanon5 S*i g Benzaldehyd;, So g Kr-li-jSihyd^oxid und 5oo ml
Methanol bei Rückflusstesaperatungn für- visx"5 Styridan «μγ-Ειρϊ<>
Die Mischung \^ird dann auf EauffirtempemtMic1 abgekühlt 5 isnü es
werden 2oo ml Wasser nrad ansehliessezid 3oo snl Ktfa^r zugegeben ο
■Die Ätherschicht wird ssparisict und Äthez1 und Methanol wenden
anschliessend durch Destillation SBtfer-Bto Der Rest wird in
2oo ml Äthanol gegeben und bei Rauatempspatur bei einem Überdruck
von etwa 7os3 kg/qsm hydriert« wobei ein Katalysator- mit
Io % Palladium auf Kohlenstoff vexn-jendet wird« Anschliessend
wir-d dann der Katalysator- duffch Filt5?ier-en eEitfernts und das
Lösungsmittel wird durch Destillation ausgetriebene Die-Rekristallisation
des Rohproduktes erfolgt durch Lösung desselben
in 15o mi Äthanol und durch Impfen'mit kristallinem 238-
Ij % ',ι R fi.
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-Dibenzylzyklooktanon (Schmelzpunkt 75 bis 77°C). Das Abkühlen der geimpften Methanollösung ergibt 16 g Kristale mit einem
ο
Schmelzpunkt von 6o bis 67 C. Eine zweite Rekristallisation dieses Materials aus Methanol ergibt ein Isomer des 2,8-Dibenzylzyklooktanons mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 77. C als erste Ausbeute und ein zweites Isomer des 2, 8-Dibenzylzyklooktanons mit einem Schmelzpunkt von 66 bis 68 C als eine zweite Ausbeute.
Schmelzpunkt von 6o bis 67 C. Eine zweite Rekristallisation dieses Materials aus Methanol ergibt ein Isomer des 2,8-Dibenzylzyklooktanons mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 77. C als erste Ausbeute und ein zweites Isomer des 2, 8-Dibenzylzyklooktanons mit einem Schmelzpunkt von 66 bis 68 C als eine zweite Ausbeute.
Eine Mischung aus 12,5 g Zyklooktanon, 27 g Benzaldehyd, 3o g Kaliumhydroxid und 2oo ml Methanol wird bei Rücklauftemperaturen
vier Stunden lang gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Der sich dabei bildende kristalline Niederschlag wird
durch Filtration gesammelt und mit heissem Methanol gewaschen,
wobei sich 17 g 2-Benzyliden-8-(ot -MethoxybenzyDZyklooktanon mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 139 C ergeben. Die Hydrierung
von Io g dieses Materials bei einem Überdruck von etwa 4,22 kg/qcm in 3oo ml Äthanol bei Verwendung eines Katalysators
mit Io % Palladium auf Kohlenstoff ergibt 3,9 g 2-Benzyl-
-8-((X.-MethoxybenzyDZyklooktanon mit einem Schmelzpunkt von loU bis lo6°C als erste Kristallausbeute aus Äthanol. Das Entfernen
einer zweiten Ausbeute von Kristallen und die Konzentration der Mutterlauge ergibt 1,1 g eines 2-Benzyl-8-('X.-MethoxybenzyDZyklooktanon-Isomers
mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 8«4°C.
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Das vorstehend beschriebene Verfahren wird auch für die Herstellung
folgender Verbindungen verwendet:
2-(p-Chlorbenzyl)-8-(p-Chlor- o(.-Me thoxy benzyl)Zyklooktanon,
2-(3 ,5-Dichlorbenzyl)-8- (3 ,5-Dichlor- o^.-Methoxybenzyl)Zyklooktanon
, 2-(p-Fluorbenzyl)-8-(p-Fluor- (X-Methoxybenzy1)Zyklooktanon,
2-(2-Fluor-6-Chlorbenzyl)-8-(2-Fluor-6-Chlor-cx-
-Methoxybenzyl)Zyklooktanon, 2-(m-Methylbenzyl)-8-(m-Methyl- oC-
-Methoxybenzyl)Zyklooktanon, 2-(p-Trifluormethylbenzy1)-8-(p-
-Trifluormethyl-cc-Methoxybenzy1)Zyklooktanon, 2-(3,5-Dimethoxybenzyl)-8-(3,5,
oc-TrimethoxybenzyDZyklooktanon, 2-(3-Methoxy- -4-Hydroxybenzy 1)-8- (H-Hydroxy-3 , oL-Dimethoxybenzy DZyklooktanon,
2-(3,5-Dimethoxy-4-Hydroxybenzyl)-8-(4-Hydroxy-3,5,(X-Trimethoxy-benzyl)Zyklooktanon,
2-(p-Cyanbenzyl)-8-(p-Cyan- CL-
-Methoxybenzyl)Zyklooktanon und 2-(p-Dimethylaminobenzyl)-8-
-(p-Dimethylamino- oC-Methoxybenzyl)Zyklooktanon.
Eine andere Möglichkeit für die Herstellung von 2,8-Dibenzyl-Zyklooktanonen
besteht in der Verwendung der entsprechenden 2,8-Dibenzyliden-Zyklooktanone als Zwischenprodukte. Im einzelnen
wird bei diesem Verfahren eine Mischung aus 12,5 g Zyklooktanon, 27 g Benzaldehyd, 15 g Kaliumhydroxid und 3oo ml
Methanol bei Rücklauftemperaturen für vier Stunden gerührt. Zu
der heissen, gerührten Mischung werden langsam 4oo ml t-Butyl-
- Io -
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27.12.71 ΑΛ
alkohol hinzugegeben, wobei gleichzeitig das Methanol durch Destillation
entfernt wird. Die Mischung wird dann abgekühlt, es wird V/asser hinzugegeben und das Produkt wird mit Äther extrahiert.
Aus dem bei der Extraktion mit Äther erhaltenen Rohprodukt wird durch Adsorptionschromatographie mit aktiviertem Aluminiumoxyd
2,8-Dibenzyliden-Zyklooktanon gewonnen. Dieses Zwischenprodukt
wird bei einem Überdruck von etwa U,22 kg/qcm in Äthanol unter Verwendung eines Katalysators mit 5 % Palladium
auf Kohlenstoff hydriert. Die fraktionierte Kristallisation des aus dem Methanol durch Hydrierung gewonnenen Erzeugnisses liefert
2,8-Dibenzyl-Zyklooktanon-Isomere mit Schmelzpunkten von
75 bis 77°C bzw. 66 bis 68°C.
Das vorstehend beschriebene Verfahren wird auch für die Herstellung
folgender Verbindungen angewandt:
2,8-bis(p-Chlorbenzyl)Zyklooktanon, 2 ,8-bis(3,5-DichlorbenzyD-
-Zyklooktanon, 2,8-bis(o-Fluorbenzyl)Zyklooktanon, 2,8-bis(2- -Fluor-6-ChlorbenzyDZyklooktanon, 2 ,8-bis(o-MethylbenzyD-
-Zyklooktanon, 2,8-bis(m-Trifluormethylbenzyl)Zyklooktanon,
2,8-bis(p-Butylbenzyl)Zyklooktanon, 2 ,8-bis(p-MethoxybenzyD-
-Zyklooktanon, 2,8-bis(3,U-Dimethoxybenzyl)Zyklooktanon, 2,8-
-bis(3,4 ,5-Trimethoxybenzyl)Zyklooktanon, 2,8-bis(m-Hydroxybenzyl)Zyklooktanon,
2,8-bis(3-Hydroxy-i-Methoxybenzyl)Zyklooktanon
und 2 ,8-bis(3,5-Dimethyl-4- HydroxybenzyDZyklooktanon.
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Zweifach und unsymmetrisch substituierte 2,8-Zyklooktanone werden
aus 2-Benzyi-Zyklooktanonen hergestallt s welche zuvor nach
dem in Beispiel I angegebenen Verfahren oder nach dem von R. P. Houghton und E. S. Waight für 2~Bensyl-Zyklooktanone vorgeschlagenen
Verfahren hergestellt wurden«, welches in J. Chem. Soc., 978 bis 981 (1969) beschrieben ist. Das jeweilige 2-
-Benzyl-Zyklooktanon wird in eine Methanollösung aus dem gewünschten,
aromatischen Aldehyd und aus Kaliumhydroxid gegeben5
und die so erhaltene Mischung wird bei Rücklauftemperaturen für eine gewisse Zeit gerührt. Das Rohprodukt wird durch Ätherextraktion
erhalten und in Äthanol bei einesn Überdruck von etwa' 4,22 kg/qeia. unter Verwendung eines Katalysators mit 5 %
Palladium auf Kohlenstoff hydriert s ist die !unsymmetrischen s
sweifach substituierten 2 2S=-Z;fkloo?r£ariorLS sie erhalten.
Weitere Verbindungen 3 die i&aefo diesem iicx-fahzOS;'! hergestellt
werden können, sind:
2- (m-Chlorbensyl)-8- ( 3 a S-BiehlQK'benLzyl}^Kldoktai^a 5 2-(o-Fluor-=
benzyl)-8-(p-Hydrossybenzyl)Zyklooktanosi s 2=Eenzyl-8- C 2«,H- s S-Tri-=
methylbenzyI]/Syklooktanon5 2-C3 s^-DichIsi2?beinzyl)-8-C3-Ätho3cy-4-
-HydroxybeiisyDZyklooktanon a 2-Cp"MetiiO2'ybeBzyl) = 8-C3 3^ ,5-TrimethoxybenaylJZyklooktanon5
2= Cp=BiMethyiamizaobenzyl)-8-C325-
-Dimethyl-ii--Hydroxybesizyl}Zy3clooktaKo;ni9 2-Besi2jl=3-C2-FIuOK1-6=
HydroxybensyI)Zykl©oktanon
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ty 12) <ώί U ΐ/ U
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aminobenzyDZyklooktanon, 2-(o-Hydroxybenzyl)-8-(p-TrifluormethylbenzyDZyklooktanon,
2-Benzyl-8-(p-Chlorbenzyl)Zyklooktanon und 2-Benzyl-8-(4-Pyridylmethyl)Zyklooktanon.
2-Benzyliden-Zyklooktanone werden gemäss dem von Braude et al.
vorgeschlagenen Verfahren hergestellt, welches in J. Chem. Soc. , 4711 bis 4719 (1957), beschrieben ist. Die 2-Benzyliden-Zyklooktanone
werden dann Kondensationsreaktionsbedingungen (wie zum Beispiel Kaliumhydroxid in Methanol) ausgesetzt, und
zwar in Anwesenheit äquimolarer Mengen eines ausgewählten Benzaldehyds, so dass sich benzylsubstituierte 2-Benzyliden-8-
~(<X -Alkoxybenzyl)Zyklooktanone ergeben. Die Hydrierung dieser
Zwischenprodukte bei einem Druck von etwa 4,2 2 kg/qcm und in Anwesenheit eines Katalysators mit 5 % Palladium auf Kohlenstoff
ergibt die entsprechenden 2-Benzyl-8-(cX-Alkoxybenzyl)-
-Zyklooktanone, wobei die Substitution der Benzolringe unterschiedlich
ist.
Verbindungen, die nach diesem Verfahren hergestellt werden können,
sind beispielsweise:
2-(p-Chlorbenzyl)-8-(cc -MethoxybenzyDZyklooktanon, 2-(3,4-Dichlorbenzyl)-8-(m-Chlorcc-MethoxybenzyDZyklooktano*,,
2-( 2- -Fluor-e-ChlorbenzyD-e-io-Fluor-oC-MethoxybenzyDZyklooktanon,
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2-(p-Methylbenzyl)-8-(ot -Methoxybenzyl)Zyklooktanon, 2-(m-Trifluormethyl)-8-(p-Methylo(.-Methoxybenzyl)
Zyklooktanon, 2-(o-Methoxybenzyl)-8-(p,
oc-Dimethoxybenzy1)Zyklooktanon, 2-(3,4-
-Dimethoxybenzyl)-8-(p-Hydroxy- OC-Methoxybenzyl)Zyklooktanon,
2- (2,4-Diäthoxy- 5-Äthylbenzy 1)-8- (m-Äthyl- OL-Methoxy benzyl)-
-Zyklooktanon, 2-(2-Hydroxy-3-Methoxybenzyl)-8-(m-Chlor- oc-
-Methoxybenzyl)Zyklooktanon, 2-(3 ,5-Dimethoxy-4-HydroxybenzyD-
-8-(3,4,5, cx-Tetramethoxybenzyl)Zyklooktanon, 2-Cp-CyanbenzyD-
-8-(m-Fluor- OC-Methoxybenzyl)Zyklooktanon, 2-(p-Diäthylaminobenzyl)-8-(m-Cyan-OC-Methoxybenzyl)Zyklooktanon,
2-(2-Chlor-4- -Dimethylamino)-8-(p-Chlor- OC-Methoxybenzyl)Zyklooktanon und
2-(p-Chlorbenzyl)-8-(2-Chlor-4-Dimethylamino- ος-Methoxybenzyl)-
-Zyklooktanon.
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von Benzylzyklooktanonen,
bei denen der Benzolring mit einer Aminogruppe substituiert ist. Man lässt 2-Benzyl-Zyklooktanone mit äquimolaren
Mengen von p-Nitrobenzaldehyd für drei Stunden in rückfliessendem
Methanol-Kaliumhydroxid reagieren. Das dabei entstehende 2-Benzyl-8-(p-Nitrobenzyliden)Zyklooktanon wird durch Filtration
entfernt und bei einem Druck von ungefähr 3,52 kg/qcm in Anwesenheit eines Katalysators mit Io % Palladium auf Kohlenstoff
hydriert, wobei ein Lösungsmittelsystem verwendet -wird, welches gleiche Teile Äthylazetat und Essigsäure enthält. Das
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bei der Hydrierung erhaltene 2-Benzyl-8-(p-Aminobenzyl)Zyklooktanon
wird gereinigt, indem man es in das Hydrochlorid umwandelt, was mit Hilfe von Salzsäuregas erfolgt, welches in eine
ätherische Lösung des Rohproduktes eingeleitet wird. Der Schmelzpunkt des rohen 2-Benzyl-8-(p-Aminobenzyl)Zyklooktanon-Hydrochlorids
liegt bei 175 bis 195 C.
In ähnlicher Weise werden folgende Stoffe hergestellt: 2-(2,1-DiaminobenzyDZyklooktanon, 2-(m-Aminobenzyl)Zyklooktanon,
2-(m-Chlorbenzyl)-8-(p-Aminobenzyl)Zyklooktanon, 2-(m- -Aminobenzyl)-8-(3,4-DichlorbenzyDZyklooktanon, 2-(o-Fluorbenzyl)-8-(m-Aminobenzyl)Zyklooktanon,
2-(p-Aminobenzyl)-8- -(m-TrifluormethylbenzyDZyklooktanon, 2-(p-Aminobenzyl)-8-
-(o-Methoxybenzyl)Zyklooktanon, 2-(p-Aminobenzyl)-8-(3-Hydroxy
-»t-MethoxybenzyDZyklooktanon und 2-(p-Aminobenzyl)-8-(p-Dimethylaminobenzyl)Zyklooktanon.
Beispiel VIII
Die Herstellung von (oc-HydroxybenzyDZyklooktanonen erfolgt
in Anwendung des allgemeinen, von Braude et al. vorgeschlagenen Verfahrens zur Herstellung 2-(oc-HydroxybenzyDZyklooktanonen,
welches in J.Chem. Soc, U717 (1957), beschrieben ist. Für die
Herstellung von doppelt substituierten 2,8-Zyklooktanonen, wie
zum Beispiel 2-Benzyl-8-(o6-Hydroxybenzyl)Zyklooktanon, erweist sich die Niederdruckhydrierung in Anwesenheit von Palladium auf
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Kohlenstoff als wirksam bei der Reduzierung der Olefinbindung
in 2-Benzyliden-8-(OC-Hydroxybenzyl)Zyklooktanon, wie dies
früher bereits von R. Cornubert et al. in der Zeitschrift Bull,
soc. chim. 5, 1493 (193B)5 berichtet wurde*
In Anwendung des oben beschriebenen, allgemeinen Verfahrens
lassen sich beispielsweise die folgenden Verbindungen herstellen:
2-(3-Fluor-4-Chlor-o6-Hydroxybenzyl)Zyk3LoQktanon9 2-(3-Fluor-
-4-Äthoxy- oC-HydroxybenzyDZ^klooktanon«, 2-Cp-Dimethylamino-
- oC-Hydroxybenzyl)Zyklooktanon, 2-C 2 34-Diehlorbensy1)-8-C 2,4-
-Dichlor-oc-Hydroxybenzyl)Zyklooktanon j, 2-Cp-Trifluormethylbenzy1)
- 8- ( p-Trif luormethy 1-cL-Hydroxybenzy 1) Zyklooktanon s
2-(p-Isopropylbenzyl)-8-(p-Xsopr»opy!.- ct-H^dr-cx
oktanon und 2-( 3-Pyridylsnethyl)-8=C O-L-Hjdrox^-
"Zvklooktanonο
Die den Cholesterinspiegsl ssrfcendisn i.igsnsehsftsn dsr
chemischen Verbindungen g©a£ss ds? E^fitiäimg wsr-:isn aus den
folgenden Versuchswerten deutlich 3 die bei elneni "/ersuch aiit
Ratten gewonnen wurdens welchsri für- sine Deaer- van fünf Tagen
eine wässrig® Suspension dar- e^flzid^rigsgsinässsn Verbindungen
oral verabfolgt wurde = li&n liess die Tler-e vor dem fünften Tag
des EKperdaients über Maeht fssteBründ dia Blutproben wurden
durch Her-zpunktur zwei Stunden n&oh. der leisten Verabfolgung
von Drogen gewonnen» Die Blutpr-Qfoen i-jurctsn επseniles send- suf
Ihren Gesamtchclesteringehalt yirt'üs
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Verbindung Dosis (mg/kg
Körpergewicht)
Körpergewicht)
Verringerung des Serumcholesterinspiegels
gegenüber dem Kontrollwert in %
2-Benzylzyklooktanonoxim
2,8-Dibenzylzyklooktanon
(Schmelzpunkt 75 bis 77°O
Il It Il Il Il Il Il
2 ,8-Dibenzylzyklooktanon (Schmelzpunkt 66 bis
68O c)
2-Benzyl-8-(<X-Methoxybenzy1)Zyklooktanon
(Schmelzpunkt Io4 bis Io6o C)
2-Benzyl-8-(o6-Methoxybenzyl)Zyklooktanon
(Schmelzpunkt 83 bis *84° C)
2-Benzyl-8-(4-PyridylmethyDZyklooktanon-
Hydrochlorid 200
100
50
25
12,5
6,25
3,13
1,57
0,79
6,25
3,13
1,57
0,79
10
100
100
100
68 63 68 54 40 41 8
51
22
66
27
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Aus den vorstehend angegebenen Werten erkennt man die Fähigkeit der erfindungsgemässen Verbindungen, den Serumcholesterinspiegel
bei Ratten abzusenken. An Verbindungen, welche den Cholesterinspiegel absenken können, wird zusätzlich die Forderung gestellt,
dass sie nicht zu einer Anhäufung von Cholesterin-Zwischenprodukten
führen, wie zum Beispiel Desmosterin, welche selbst die Arteriosklerose fördern. In diesem Zusammenhang
wurde eine besonders bevorzugte Verbindung gemäss der Erfindung
mit "Äthyl cX.-(p-Chlorphenoxy)Isobutyrat" CCPIB) verglichen,
welches gegenwärtig als Medikament im klinischen Gebrauch ist. Dies bedingte einen Vergleich der Cholesterinsynthese in
der Leber von Tieren. Dabei waren die besonders interessierenden Parameter die Änderungen in der Cholesterinsynthese, die
14-■aufgrund der Aufnahme von "C "-Mevalonsäure in verschiedene
Lipoidklassen (einschliesslich Cholesterin und Cholesterinester) in vitro in Leberscheiben von mit Drogen behandelten Tieren
gemessen wurden, sowie die Änderungen in der Cholesterinsynthese , die durch Anhäufung von Desmosterin und anderen Arteriosklerose
hervorrufenden Zwischenprodukten von Sterinen gemessen wurden.
Während des Experiments wurden drei zufällig zusammengestellte Gruppen von Ratten, von denen jede ungefähr 15o g wog, nach Belieben
gefüttert. Den Tieren wurde täglich eine Dosis einer wässrigen Lösung der geeigneten Droge oder eine Dosis Wasser
gegeben, und zwar oral mit Hilfe einer Spritze für eine subkutane Injektion.
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Gruppe A - nur Wasser
Gruppe B - CPIB, 2oo mg/Kg täglich Gruppe C - 2 ,8-Dibenzylzyklooktanon (Schmelzpunkt 75 bis 77 C), loo mg/kg täglich.
Gruppe B - CPIB, 2oo mg/Kg täglich Gruppe C - 2 ,8-Dibenzylzyklooktanon (Schmelzpunkt 75 bis 77 C), loo mg/kg täglich.
Ober einen Zeitraum von 2 8 Tagen wurde in geeigneten Abständen jeweils eine Ratte von jeder Gruppe getötet, und Leberscheiben
wurden in doppelter Ausfertigung präpariert, um sie in
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Mevalon-2-C -Säure einzulegen. Der Umfang der Aufnahme von
Mevalon-2-C -Säure einzulegen. Der Umfang der Aufnahme von
14
Mevalon-2-C -Säure in die verschiedenen Lipoidklassen in dem Lebergewebe wurde bestimmt, und die erhaltenen Daten zeigten, dass bei den Tieren der Gruppe B und der Gruppe C im Vergleich zu der Kontrollgruppe keine stärkere Behinderung der Biosynthese des Cholesterins oder der Cholesterinester vorlag. Darüberhinaus zeigte sich bei den Tieren der Gruppe C im Vergleich zu denen der Kontrollgruppe auch keine Anhäufung der Zwischenprodukte der Sterine, wie zum Beispiel Desmosterin.
Mevalon-2-C -Säure in die verschiedenen Lipoidklassen in dem Lebergewebe wurde bestimmt, und die erhaltenen Daten zeigten, dass bei den Tieren der Gruppe B und der Gruppe C im Vergleich zu der Kontrollgruppe keine stärkere Behinderung der Biosynthese des Cholesterins oder der Cholesterinester vorlag. Darüberhinaus zeigte sich bei den Tieren der Gruppe C im Vergleich zu denen der Kontrollgruppe auch keine Anhäufung der Zwischenprodukte der Sterine, wie zum Beispiel Desmosterin.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können als Arzneimittel zur
Absenkung des Cholesterinspiegels in relativ geringen Dosen verwendet werden. Im allgemeinen können sie in Mengen von etwa
l,o bis 5oo mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Lebewesens verwendet werden. Wie man aus den Daten in Tabelle I erkennt,
ergibt sich der Effekt der Absenkungdes Cholesterinspiegels bei jedem der 2,8-Dibenzylzyklooktanon-Isomere und auch bei jedem
der 2-Benzyl-8-(oc-Methoxybenzyl)Zyklooktanon-Isomere. Vorzugsweise
werden die erfindungsgemässen Verbindungen oral angewendet; es ist jedoch offensichtlich, dass auch bei einer abwei-
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chenden Art der Applikation entsprechende Ergebnisse erzielt werden. Bei oraler Verabreichung können die Verbindungen in
Form von Tabletten oder in Form wässriger Suspensionen oder Emulsionen verwendet werden. Verbindungen,von denen saure Additionssalze
hergestellt werden können, können auch in dieser Form verabreicht werden, vorausgesetzt natürlich, dass therapeutisch
zulässige Salze verwendet vjerden. So können beispielsweise aminobenzyl- und pyridylmethylsubstituierte Zyklooktanone
in die entsprechenden Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Azetate, Tartrate oder Glukonatsalze umgewandelt werden und in dieser
Form verwendet werden.
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Claims (9)
- A 39 243 b k-146 27.12.71PatentansprücheNeue chemische Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie die folgenden, allgemeinen Strukturformeln I und aufweisen:(1)(II)(CH2)(CH2J3wobei X = O, NOH, NNH9, NNHCH,., NNHC H , NN(CH ) oder NNHCONH2,wobei R^ und6 5 oderI /Ä3- 21 -209831/1164A 39 243 b 9 - 84 -k-146 <f27.12.71und wobei R. = H, OH, OCHo, OC_HC, CH0 oder C0H,, wobei ferner der Benzolring sowohl von R als auch von R- - und zwar bei der Verbindung gemäss Strukturformel II unabhängig voneinander - unsubstituiert sein kann oder substituiert, und zwar mit nicht mehr als drei Substituenten, wobei als Substituenten Cl, F, CN, NH , CF0, OH, sowie niedrige Alkyl-, Alkoxyl-, Alkylamino- und Dialkylamino-Gruppen infrage kommen.
- 2. Neue chemische Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass sie die folgende, allgemeine Strukturformel III aufweist:wobei X=O, NOH, NNH2, NNHCH3, NNHCgH5, NN(CHg)2 oder NNHCONH2,wobei R1 = \7~\ oder H J- 22 -2 0 9 B 3 I / M 6 4A 39 243 b
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27.12.71und wobei R. = H, OH, OCH0, OC„Hr, CH. oder C0H. J ο I t> ° 2 5wobei ferner der Benzolring unsubstituiert sein kann oder substituiert, und zv/ar mit nicht mehr als drei Substituenten, wobei als Substituenten Cl, F, CN, NH , CF OH, sowie niedrige Alkyl-, Alkoxy1-, Alkylamino- und Dialkylamino-Gruppen infrage kommen, vorausgesetzt, dass für den Fall, dass X=O und dass der Benzolring in R. unsubstituiert ist, R_ etwas Anderes als ■ H oder OH ist, - 3. Neue chemische Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass sie die folgende, allgemeine Strukturformel IV aufweist:(IV) ■■' . CCH2)2'3M ^λ Dwobei R1 und R= R3 ' oder ' ^-* 3und wobei R3 = H, OH, OCH3, OC H , CH3 oder C2H51. wobei ferner der Benzolring sowohl von R als auch von R- unabhängig voneinander unsubstituiert sein kann oder substituiert, und zwar mit nicht mehr als drei Substituenten, wobei als Substituenten Cl, F, CN, NH , CF OH, sowie niedrige Alkyl-, ALkoxyl-, Alkylamino- und Dialkylamino-Gruppen infrage kommen.- 23 -2 [) Π 8 :) 1 / 11 6 4220027?A 39 243 b27.12.71 4$
- 4. Verbindung nach Anspruch 1 bis 3 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich um 2-Benzylzyklooktanonoxim handelt.
- 5. Verbindung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um 2,8-Dibenzylzyklooktanon handelt.
- 6. Verbindung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um 2-Benzyl-8-( cC-Methoxybenzyl)Zyklooktanon handelt.
- 7. Verbindung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um 2-Benzyl-8-(4-Pyridy!methyl)Zyklooktanon-Hydrochlorid handelt.
- 8. Verfahren zur Herstellung einer chemischen Verbindung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es die Yerfahrensschritte gemäss einem der Beispiele I bis VIII der vorstehenden Beschreibung umfasst.
- 9. Verwendung einer chemischen Verbindung nach Anspruch 1 bis 7, als Arzneimittel zur Beeinflussung des Cholesterinspiegels.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10507671A | 1971-01-08 | 1971-01-08 | |
| US19844571A | 1971-11-12 | 1971-11-12 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2200272A1 true DE2200272A1 (de) | 1972-07-27 |
Family
ID=26802239
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19722200272 Pending DE2200272A1 (de) | 1971-01-08 | 1972-01-04 | Neue Zyklooctanonderivate mit guenstigen pharmakologischen Eigenschaften |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2200272A1 (de) |
| FR (1) | FR2121680A1 (de) |
| GB (1) | GB1339692A (de) |
-
1972
- 1972-01-04 DE DE19722200272 patent/DE2200272A1/de active Pending
- 1972-01-07 FR FR7200534A patent/FR2121680A1/fr not_active Withdrawn
- 1972-01-10 GB GB121872A patent/GB1339692A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2121680A1 (de) | 1972-08-25 |
| GB1339692A (en) | 1973-12-05 |
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