DE2161739B2 - Salze des p-aminobenzoesaeure - 2 (n,n-diaethylamino)-aethylesters (procain) mit einigen p-chlorphenoxyessigsaeuren, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen definierten Gegenstände.

Es ist bekannt, daß die p-Chlorphenoxyessigsäure, p-Chlorphenoxyisobuttersäure, Bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäure sowie deren Ester eine Herabsetzung des Lipoidgehalts des Blutes bewirken. Die größte Bedeutung von diesen Verbindungen hat p-Chlorphenoxyisobuttersäureäthylester, auch unter dem Freinamen »Clofibrat« bekannt.

Jedoch hat dieser Ester einige Nachteile. Er ist flüssig Und kann nur in einer besonderen Präparatform verabreicht werden. Darüber hinaus besitzt er ein ungünstiges Verhältnis zwischen der Löslichkeit in Wasser und jener in Lipoiden, so daß er in verhältnismäßig geringen Ausmaßen resorbiert wird. Bevor jedoch der Ester die lipoidspiegelsenkende Wirkung entfalten kann, muß er erst zu p-Chlorpheno-Kyisobuttersäure hydrolysiert werden. Letztere ist also die eigentliche Wirksubstanz; sie ist im übrigen als »Acidum clofibricum« bekannt. Diese Verbindung hat Allerdings noch größere Nachteile.

Da ist zunächst der allen p-Chlorphenoxyessigsäuren anhaftende unangenehme und durchdringende Geruch, schließlich die Reizwirkung auf die Schleimhäute, Insbesondere die Darmschleimhaut. Bei hohen Dosen zeigen selbst die Ester der p-Chlorphenoxyessigsäuren diese gefürchtete Reizwirkung, welche bei Dauereinnahme zu Magen-Darm-Geschwüren führen kann.

Um der Säure den unangenehmen Geruch zu nehmen, hat man Salze mit untoxischen organischen Aminen (DT-OS 19 60 273), zur Steigerung der Magen-Darm-Verträglichkeit Aluminiumsalze (DT-OS 15 43 733 und 17 67 533) hergestellt, da die Alkalisalze nicht befriedigen konnten. Jedoch konnten alle diese Salze bezüglich der Magen-Darm-Verträglichkeit ebenfalls nicht befriedigen, da Aminsalze der p-Chlorphenoxyisobuttersäure und anderer Phenoxyessigsäuren bereits bei einem pH-Wert von 6 in Säure und Base zerlegt werden. Das gilt auch von den Aluminiumsalzen, in denen Aluminium zur Abstumpfung der Magensäuren dient.

Magen- und darmverträgliche Salze der p-Chlorphenoxyessigsäuren können aus allen diesen Gründen nur dann einen Vorteil haben, wenn sie folgende Bedingungen erfüllen:

Sie dürfen weder bei einem pH des Magens, also hei pH 3, noch bei pH 7,5 in die Komponenten zerlegt werden, sonst reizen wiederum die freigesetzten p-Chlorphenoxyessigsäuren die Magen-Darm-Schleimhaut Sie müssen in Lipoidlösungsmitteln wie auch in Wasser unzersetzt gut löslich sein, damit eine Resorption vollständig vonstatten geht.

Diese Bedingungen können von keinem der bisher bekannten Sähe und Ester befriedigend erfüllt werden, da diese kein chemisches System mit Schutzwirkung darzustellen vermögen.

Es wurde nun gefunden, daß Salze des Procains mit

bestimmten p-Chlorphenoxyessigsäuren diese Bedingungen erfüllen. Diese Salze besitzen folgende Vorteile:

a) ausgezeichnete Löslichkeit in Alkoholen, ölen und Lipoidlösungsmitteln ;

b) sie sind in Wasser mit einem pH-Wert von 6 löslich und werden erst unterhalb pH 2,8 und oberhalb pH 8 in die Komponenten zerlegt;

c) sie sind geruchlos;

d) der Geschmack ist süßlich und ergibt keine Reizung der Mundschleimhaut

Damit stellt Procain, das den erfindungsgemäßen Salzen zugrundeliegt, gewissermaßen ein Schutzsystem für den Organismus gegen die Unverträglichkeiten der p-Chlorphenoxyessigsäuren dar.

Die Procain-Salze gemäß der Erfindung sind durch molaren Umsatz von Procain mit bestimmten p-Chlorphenoxyessigsäuren nach an sich bekannten Methoden in haltbarer kristalliner Form erhältlich. Bei den Säuren handelt es sich um p-Chlorphenoxyessigsäure, p-Chlorphenoxyisobuttersäure und Bis-(p-ChIorphenoxy)-essigsäure.

Man kann die Salze nach verschiedenen Arbeitsweisen erhalten, so durch Verreiben der Procainbase mit den p-Chlorphenoxyessigsäuren im molaren Verhältnis, Befeuchten mit wenig Alkohol, oder Lösen der Komponenten in Aceton und darauffolgender Kristalli-

sation bzw. Fällung mit Äther, oder durch Vereinigung der Lösungen der Komponenten in Äther oder Aceton, worauf sofortige Kristallisation der Salze einsetzt. Schließlich können auch die Alkalisalze der p-Chlorphenoxyessigsäure mit den mineralsauren Salzen des Procains umgesetzt werden, wobei die Umsetzung zweckmäßig in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie in niederen Alkoholen, z. B, in Methanol oder Äthanol, oder sogar in Wasser erfolgen kann.

Die Salze gemäß der Erfindung sind in wäßriger lösung lange Zeit haltbar und verfärben sich nicht, wie dies z. B. von den mineralsauren Salzen des Procains gekannt ist

Die Prüfung auf das Verhalten in verschiedenen Medien erfolgte in vitro. Es wurden jeweils 10%ige Wäßrige Lösungen von folgenden Salzen hergestellt:

a) Clofibrinsäure-Natrium,

b) /?-Dimethylammoniumäthanol-p-chlorphenoxyisobutyrat,

c) Procain-p-chlorphenoxyisobutyrat, erfindungsgemäße Substanz, gemäß Beispiel 1.

Sodann wurde den Lösungen 0,1 N Salzsäure jeweils bis auf ρ 6,5, pH 6 bis pH 2 stufenweise zugesetzt

Aus den Lösungen a) und b) schied sich die Ciofibrinsäure bereits bei pH 6 ab. Die Ausscheidung War bei pH 4 vollständig, während sich aus Lösung c) frst bei pH 2,8 Ciofibrinsäure abzuscheiden begann; bei ^H 2 war die Abscheidung trotzdem noch nicht vollständig. Es wurden durch Abfiltrieren der gefällten Säure, Trocknen und Wiegen nur 40% Clofibrinsäure gefunden. Daraus geht hervor, daß im sauren Medium offenbar zwischen Procain und Clofibrinsäure noch ein besonderer Lösungskomplex vorliegt, welcher von keinem bisherigen Salz der Clofibrinsäure mit anderen Basen realisiert wird, schon gar nicht von den Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumsalzen. Die Aluminiumsalze $ind außerdem in Wasser praktisch schwer löslich. Wird eine solche Suspension des Aiuminiumsalzes der Clofibrinsäure stufenweise angesäuert, so läßt sich jedoch die Clofibrinsäure bereits bei pH 4 zu 95% ausäthern. (Bekanntlich geben solche In-vitro-Prüfungen eine hinreichend gute Aussage über die pharmakokinetische Wirkung von Substanzen im Organismus an.) Eine Steigerung der Bekömmlichkeit der Aluminiumsal- ze der Clofibrinsäure beruht demgemäß nur auf der Antazidität der Aluminiumionen. Im Falle des Procains, d. h. der erfindungsgemäßen Verbindungen, muß jedoch eine andersartige, nicht ohne weiteres vorhersehbare bzw. erklärbare gegenseitige Beeinflussung der Bestandteile vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Salze sind auch wenig toxisch. Die DLm wurde nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exper. Therap., 96, 99 bis 113 [1948]) an Albinomäusen im Gewicht von 18 bis 20 g und Albinoratten im Gewicht von 150 bis 200 g bestimmt (je 40 Tiere).

Nr.	Substanz	DUo	DLso
		(mg/kg)	(mg/kg)
		Maus, oral	Ratte, oral
I	Clofibrat	1285	1650
2	Procain-hydrochlorid	780	950
3	p-Chlorphenoxyiso	1170	1250
	buttersäure
4	jJ-Dimethylammonium-	1215	1550
	äthanol-p-chlorphenoxy-
	isobutyrat
5	Procain-p-chlorphenoxy-	1550	2210
	isobutyrat

Salz (5) eine erhebliche Verminderung der Toxizität besitzt, obwohl Procainhydrochlorid (2) seinerseits immerhin recht toxisch ist. Das kommt besonders stark zum Ausdruck, wenn man die ermittelten DLso-Dosen für die subcutane und intravenöse Injektion gegenüberstellt Versuchstiere: Weiße Albinomäuse im Durchschnittsgewicht von 18 bis 20 g. Anzahl der Tiere pro Dosis 30 Stück. Berechnung nach Litchfield und Wilcoxon:

Nr.	Substanz	DLso (mg/kg)	intra
		subcutan	venös
			65
2	Procain HCl	420	122
3	p-Chlorphenoxyisobutter-	745
	säure als Matriumsalz		125
4	jS-Dimethylammonium-	728
	äthanol-p-chlor-
	phenoxyisobutyrat		155
5	Procain-p-chlorphenoxy-	1050
	isobutyrat		138
6	Procain-p-chlorphenoxy-	1025
	acetat

Im Vergiftungsablauf zeigten sich nach subcutaner Injektion auffallende Unterschiede zwischen den erfindungsgemäßen Procainsalzen 5 und 6 einerseits und Procain-hydrochlorid, der p-Chlorphenoxyisobuttersäure als Natriumsalz (3) sowie deren j3-Dimethylaminoäthanolsalz (4) andererseits. Schon nach einer 30%igen Dosis der DLso kann es bei den Substanzen 2,3 und 4 zu starken motorischen Erregungen kommen, die den Salzen 5 und 6 fehlten.

Bei der halben DLw-Dosis kamen nach 5 und 6 die Tiere in Seitenlage, während nach einer äquivalenten Dosis von 2,3 und 4 derartige Effekte fehlten.

Während bei hohen Dosen (DLso) der Tod nach Verabreichung von 2, 3 und 4 innerhalb der ersten 15 Minuten rasch eintrat, starben bei den erfindungsgemäßen Procain-Salzen die Tiere erst in 1 bis 2 Stunden, in einigen Fällen sogar erst 7 Stunden nach der Applikation. Daraus ist auf eine verzögerte Resorption sowie eine Hemmung der erregenden Procainwirkung zu schließen. Dies ist insofern bemerkenswert, als nach letalen Dosen der p-Chlorphenoxyisobuttersäure sowohl in Form des Natriumsalzes (3) als auch des 0-Dimethylaminoäthanolsalzes eine starke motorische Erregung auftritt Es ist also ein weiteres Kennzeichen der Salze gemäß der Erfindung, daß sie eine protahierte Wirkung einerseits und andererseits auch einen beruhigenden Effekt besitzen, der nicht zu erwarten war, jedoch für die Behandlung von Alterserscheinungen sehr nützlich ist

SS Die erfindungsgemäßen Salze sind bei der experimentell erzeugten Hypercholesterinämie im Rattenversuch wirksam. So beträgt der prozentuale durchschnittliche Schutz des Procain-p-chlorphenoxyisobutyrats

bei 30 mg/kg Ratte etwa 50%,
bei 150 mg/kg Ratte etwa 70%,
bei 200 mg/kg Ratte etwa 92%.

Bei Gegenüberstellung der ermittelten DLso-Werte Zeichen der Unverträglichkeit an den Schleimhäuten

ist ersichtlich, daß die p-Chlorphenoxyisobuttersäure (3) 65 des Verdauungstraktes konnten nicht festgestellt gegenüber dem Äthylester (1) giftiger ist und daß durch die Aminsalzbildung (4) die Toxizität der Säure nur

wenig vermindert wird, daß aber das erfindungsgemäße werden.

Bei der Hypercholesterinämie des Menschen sowie Alterserscheinungen (Geriatrie) liegt die wirksame

Dosis zwischen 300 und 1500 mg/täglich. Auch hier werden Unverträglichkeiten nicht beobachtet. Die Probanden fühlen sich entspannt und frisch.

Ais erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kommen alle üblichen oralen und parenteralen Applikationsformen in Frage, so beispielsweise Kapseln, Tabletten, Dragees, Lösungen, Suspensionen, Sirupe, Tropfen oder Suppositorien.

Für diese Zwecke vermischt man die ernndungsgemäßen Wirkstoffe mit festen oder flüssigen Trägerstoffen und bringt diese anschließend in die gewünschte Form. Als Trägerstoffe seien z. B. genannt: Milchzucker, Mannit, Stärke, Methylcellulose, Talkum, Gelatine und Magnesiumitearat Je nach Wunsch können Färb- und Geschmacksstoffe zugefügt werden. Flüssige, sterile Trägerstoffe für Injektionslösungen werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt Die geringe Toxizität und Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gestattet Tagesdosen in Abhängigkeit von der gewählten Darreichungsform und der Schwere der zu behandelnden Krankheit in Höhe von 50 bis 2000 mg.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

p-Aminobenzoesäure-ß-diäthylammonium-

[bzw.-2-(N,N-diäthylammonium)-]-äthylester-p-chlor-

phenoxyisobutyratiProcain-p-Chlorphenoxyisobutyrat)

a) 18,2 g p-Chlorphenoxyisobuttersäure werden in 60 ml Aceton gelöst In diese Lösung werden 23,6 g p-Aminobenzoesäure-j3-(diäthylaminoäthyl)-ester als freie Base in fester Form eintragen. Es tritt klare Lösung ein. Nach etwa 10 Minuten Stehen beginnt die Kristallisation farbloser Nadeln. Man vervollständigt die Kristallisation durch Zusatz von Äther, läßt noch einige Zeit stehen und saugt die schneeweißen Kristalle ab. Ausbeute 38 g; Fp. 83 bis 85° C.

Durch Lösen in wenig Methanol und Fällen mit Äther lassen sich die Kristalle Umkristallisieren. Sie sind jedoch bereits als Rohprodukt analytisch rein; löslich in Methanol, Äthanol, Polyäthylenglykolen, Chloroform und Wasser.

b) 18,2 g p-Chlorphenoxyisobuttersäure und 23,6 g Procain als freie Base werden innig miteinander verrieben und etwa 10 ml Methanol zugefügt Es tritt unter Erwärmung sofort die Bildung einer teigigen Masse ein, die alsbald fesi wird. Ausbeute etwa 41 g; Fp. 83 bis 85° C.

c) 27,2 g Procainhydrochlorid und 20,5 g Natriumsalz der p-Chlorphenoxyisobuttersäure werden innig miteinander verrieben, sodann wird die Masse mit möglichst wenig Wasser geknetet Es tritt Erwärmung ein, die Masse backt zusammen und wird hart Man pulverisiert, extrahiert mit etwa 100 ml 98%igem Äthanol, filtriert vom Natriumchlorid warm ab, dampft hierauf zur Hälfte ein, filtriert nochmals vom ausgefallenen Natriumchlorid ab und dampft zuletzt das Filtrat auf ein kleineres Volumen ein, worauf Kristallisation eintritt. Ausbeute 34 g; Fp. 83 bis 85° C.

Beispiel 2

Procain-p-chlorphenoxyacetat

14,8 g p-Chlorphenoxyessigsäure werden in 50 ml Aceton gelöst. In diese Lösung werden 23,6 g Procain ak freie Base eingetragen. Es löst sich unter Tetnperatursteigerung alles auf. Nach kurzer Zeit fallen farblose Kristallnadeln aus, die nach Verdünnung mit Äther abgesaugt und gesammelt werden. Ausbeute 35 g; Fp. 110 bis 112°C.

Eeispiele für pharmazeutische Zubereitungen:

a) Kapseln
Procain-p-chlorphenoxyisobutyrat

(gemäß Beispiel 1) 0,250 g

Trägerstoff z. B. Milchpulver 0,200 g

b) Tabletten

Procain-p-chlorphenoxyisobutyrat 0,500 g

Gelatine 0,030 g

Magnesiumstearat 0,010 g

c) Tabletten

Procain-p-chlorphenoxyacetat 0,100 g

Gelatine 0,020 g

Magnesiumstearat 0,010 g

Natriumcarboxymethylcellulose 0,010 g Zucker für Auffüllung der Tabletten

d) Injektionslösung

Procain-p-chlorphenoxyacetat Isotonische Kochsalzlösung

0,300 g ad. 5 ml

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Salze von p-Chlorphenoxyessigsüuren der Formel I

CH₅

H₂N- C > COOCH₂CH₂ NH

'/ \—O—C-COO

in der entweder

a) R und R'jeweils Wasserstoff, oder

b) R und R' jeweils eine Methylgruppe, oder

c) R Wasserstoff und zugleich R' den p-Chlorphenoxy-Rest

bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise p-Aminobenzoesä.ure-2-(N,N-diäthylamino)-äthylester mit der entsprechenden p-Chlorphenoxyessigsäure, oder ein mineralsaures Salz des Aminoesters mit einem Alkali-, Erdalkali- und/oder Alumintumsalz der entsprechenden p-Chlorphenoxyessigsäure umsetzt.

3. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.