DE2160913A1 - Disubstituierte alpha-Alkyl-betaphenäthylamine und Carbamidsäureester - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue disubstituierte cx-Alkyl-ß-phen· äthylemine und Carbaminsäureester der allgemeinen Formel

CH₂-CH-NHRj₁

in der IL und R_? Wasserstoff, niedrig Alkoxycarbonyl, niedrig Alkoxycarbamoyl, Benzyl, substituiertes Benzyl oder niedrig Al· kanoyl sind, R₇ niedrig Alkyl -ist und R₂, Wasserstoff oder

0 -C-OTL·

in dor R_r niedrig Alkyl, niedrig Alkenyl, niedrig Alkinyl, niedrig Ilalogenalkyl, Oyclopropylm-thyl, ß-(2-Furyl)-äthyl oder Aze· tiüinyl ist, lot und sofern R^ V/a/jserstoff ist, die pharmazeu-

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tisch verwendbaren Säureadditionssalze davon mit der Maßgabe, daß, wenn R, und R₂ Wasserstoff sind, R₁. nicht Wasserstoff sein kann.

Unter "niedrig Alkyl" sind geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einschließlich Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl und dergl., zu verstehen.

Unter "niedrig Alkenyl" sind geradkettige und verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl, Allyl, Methallyl, 1-Pentenyl und dergl., zu verstehen.

Unter "niedrig Alkinyl" sind Alkylgrnppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen gemäß obiger Definition, aus denen von zwei benachbarten Kohlenstoffatomen zwei Wasserstoffatome entfernt sind, so daß Acetylenkohlenwasserstoffreste entstehen, beispielsweise Ä'thinyl, Propargyl, 2-Butinyl, 1-Pentinyl und dergl., zu verstehen.

Unter "niedrig Alkoxy" sind Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenst of fat ornen, beispielsweise Methoxy, A'thoxy, Propoxy, Butyroxy usw., zn verstehen.

Unter "substituiertes Benzyl" ist ein mono-, di- oder tr!substituierter Benzylrest, der in der o-, m- oder p-Stellung mit Chlor, Fluor, Jod, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist, zu verstehen.

Unter "niedrig Alkanoyl" ist eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Acetat, Propionat, Butyrat und Valerat, zu verstehen.

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"Halogen" bedeutet Chlor, Fluor, Brom oder Jod.

Unter "pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen" sind nicht-giftige Säureadditionssalze zu verstehen, die im allgemeinen durch Umsetzen der Amide gemäß der Erfindung mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure erhalten werden. Beispiele für solche Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Bisulfate, Acetate, Oxalate, Valerate, Oleate, Laurate, Borate, Benzoate, Lactate, Phosphate, Tosylate, Citrate, Maleate, Pumarate, Succinate, Tartrate und dergl.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung wirken als Antidepressantien bei Mäusen im modifizierten Dopa-Test (Everett et al, Fed. Proc, CT5, S. I98 (19'54)). Sie können als Antidepressanticn an Menschen und Säugetiere in Dosierungen von täglich 25 bis 200 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.

Verbindungen, in denen Rj und Rp Wasserstoff, Benzyl oder substituiertes Benzyl sind, können außerdem als Zwischenverbindungen für die Synthese von Verbindungen, in denen R. und R^ AIkovycarbonyl oder Alkoxycarbamoyl sind, verwendet werden.

Die Verbindiing gernäß der Erfindung, in der R,, Rg und R^ EthojKycarbonyl sind und R-, Methyl ibt, hat außerdem blutdrucksenkende Wirl.ung bei Ratten und Hunden und erhöht die llierendurchblutung bei Hunden bei Dosierungen vor. täglich 60 bis 200 mg/kg Körpergewicht. Diese Verbindung j st also auch für die Behandlung einer renal en. Hypertension und Schock verwendbar.

Die Verbindungen werden an Säugetiere vorzugsweise in Dosierungen von täglich 25 bis 200 r^g/kg Körper gewicht verabreicht, uijci 2Wf;r vorsup.Kweiee in unterteilten Dosen. Die Verbindungen könncrii oral oder parent oral verabreicht v;orden, werden jedoch vorzu^f:- o für die Behandlung vü;, Diprv,γ:;io3..cn und erhöhten] Blut-

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druck oral verabreicht. Für die Schockbehandlung j st eine parent erale Verabreichung bevorzugt.

Beispiele für Verbindungen gemäß der Erfindung sind:

5, 4-Dibenzyloxy-a-merhyl~ß~phenäthylcarbarnidsäure'4ithyleGtor 5* ^-Dihydroxy-a-met hy l-ß-phenä thy Ic arbamidss ure-lit hyl c-st er 5,4 -O, O-Bis - ( ät hoxy ο arbony 1) -σ. -niet hy 1 - ß -phenät hy lc ar bam id s äur e · äthylester

^-Hydroxy-ή -benzyl oxy-α-methyl -ß-phenät hy .1 carbarnidsäure-äthyl-

J), 4 -Dihydroxy-a-met hyl -ß -phenät hy Ic arbarnldsäur e -ß -(2 ~f ury 1) äthylester

^^-Dibenzyloxy-a-äthyl-ß-phenäthylamin 5,4-0,0-Bis - (met hoxy carbonyl) κι-met hy l-ß-^henät hy learbamidsäure-propargylester

2,4-Dihydroxy-a-n-propyl-ß-phenäthylarnin

Die Verbindungen gemäß der Erfindung v/erden nach bekannten Verfahren hergef5tel.lt. Im allgemeinen wird Protocateohualdehyd (Aldrich Chemical Co.) mit R₁Ol, d.h. Benzylehlorid, umgesetzt. Die dabei erhaltene Verbindung wird nach bekannten Methoden iii das entsprechende ß-J-^thylnitrustyrol übergeführt, und didsen wird dann mi ο I/itliii-UTialumJnJu^ihycirid umgorse'czt. Dan gebildete Ami η wird denn in das cnti-preoh-sndo Isooyanat übergefülirt und die.'jcs vrii-d mit dem entr.'.i.^rechindon Alkohol umgesetzt. Durch Abtrennen der CatechinabfichJrrnun^grunpc und Behandeln mit dem ent sprechenden Chlorfo^iat on ar lMocijrr<; '■: Vierdon die gewünschten Prouuiit-o erhalte]].

Die folgenden Be:ir-piolc verann>v]n.ulioh'-:n die Erflnduiii;.

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Beispiel 1

Herstellung von 3,4-Dibenzyloxy~a-methyl"ß-phenäthylcarbamidsäure--ä thy lest er

Zu 300 ml Chloroform mit einem Gehalt von 19,2 g (0,05 Mol) 3,4-Dibenzyloxy-a-methyl-ß-phenäthylamin, hergestellt nach US-PS 2 862 034, wurden 11,1 g (0,11 Mol) Triäthylarnin und anschließend 5,4 g (0,05 Mol) Äthylchlorformiat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden am Rückfluß gekocht, auf Zinm-iertemperatur gekühlt, zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde im Vakuum abgetrennt, wobei ein gelbes öl erhalten wurde, das beim Stehen rasch erstarrte. Das feste Material wurde aus Cye.lohexan umkristallisiert, wobei 17,2 g (82$) eines weißen Feststoffes vom P 93 bis 95° erhalten v?urden.

Analyse Berechnet für C₀-Ii₀₀NO-,:

Ge runden:

C	74,	46	II	6,	82	N	3	,34
C	' 74,	14	II	"(,	11	N	,36

Herstellung von 3,4-Dihydroxy-a-methyl-ß-phenäthylcarbamidsäu-

re-äthylcster

Zu 300 ml Methanol wurden 14,4 g 3,4~Dibenzyloxy~a~methyi-ß~ phonPthylaarbamiusäure-ätbylester·, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, und 500 mg lOa-lgos Palladium auf Teerkohle in der Forn: einer mit Wasser befeuchteten Paste zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der zurückbleibende Syrup wurde durch 900 g Silicagel unter Verwendung von A'thylacetat als ElaJerungsniittel chromatographlert. Die ersten 600 ml enthielten kein Produkt. Die nächsten 800 ml enthielten 6,4 g ) d's Produktes in der Form eines Syrups, der über Nacht

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C	6ο,	25	H	7,	11	N	5	,86
C	60,	19	H	6,	94	N	VJI	,54

im Hochvakuum getrocknet wurde.

Analyse Berechnet für C. ₂H..

Gefunden:

Beispiel 3

Herstellung von 3,4-Dicarbäthoxy-a~methyl-ß-phenäthylcarbamidsäure-äthylester

Zu 100 ml Chloroform wurden 5,2 g (0,0218 Mol) 3,4-Dihydroxya-methyl-ß-phenäthylcarbamidsäure-äthylester, hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben, und anschließend-4,8 g (O,O436 Mol) A'thylchlorformiat zugesetzt. Dann wurden dem Reaktionsgemisch tropfenweise 4,4 g (Ο,θ436 Mol) Triäthylamin in 20 ml Chloroform zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht am Rückfluß gekocht. Die Lösung v/urde zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Abdampfen des Chloroforms im Vakuum v/urde ein gelber Sirup erhalten, der beim Stehen erstarrte. Dieser Feststoff wurde in 350 ml heißem Cyclohexan, !„it einem Gehalt von 20 ml Benzol, gelöst, und man erhielt 6,9 ζ eines weißen Feststoffes vom F 113 bis 115°.

Analyse Berechnet für Gefunden:

Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden im allgemeinen zu pharmazeutischen Präparaten, die wenigstens eine dieser Verbindungen als Wirkstoff zusammen mit einem Träger oder einem Verdünnungsmittel enthalten, verarbeitet. Sie können oral oder parenteral verabreicht werden.

Für eine orale Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate hergestellt werden. In solchen festen

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C	56	,38	II	6,	53	N	3	,65
C	56	,52	H	6,	55	N	3	,72

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Mitteln ist die aktive Verbindung im Gemisch mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Rohrzucker, Lactose oder Stärke, enthalten. Außerdem können andere Substanzen, beispielsweise Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Süß- und Geschmacksstoffe und dergl., enthalten sein. Bei Kapseln kann die aktive Verbindung der einzige Bestandteil sein.

Flüssige Mittel für orale Verabreichung können Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere, die üblicher« weise verwendete Verdünnungsmittel, wie Wasser, enthalten, sein. Außer inerten Verdünnungsmitteln können solche Kittel noch andere Substanzen, wie Netz-, Emulgier- und Suspendlermittel sowie Süß-, Geschmacks- und Geruchsstoffe, enthalten.

Präparate für parenterale Verabreichung sind sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Löoungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wäßrige Lösungsmittel oder Träger sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie A'thyloleat. Auch diese Präparate können v/eitere Substanzen, wie Konservierungs-, Netz-, Emulgier- und Dispergiermittel enthalten. Sie können sterilisiert werden, beispielsweise indem man sie durch ein Bakterienfilter filtriert, sterilisierende Mittel in Kie einbringt oder sie bestrahlt oder erhitzt. Sie können auch in der Form steriler fester Mittel> die durch Auflösen in i?t.c;rilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium gebrauchefertig gemacht werden, hergestellt werden.

Die Dosierung des Wirkstoffes kann variiert werden; jedoch muß die Monge an Wirkstoff derart sein, daß eine geeignete Dosierung erzielt wird. Die Dosierung hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, 6er Art der Verabreichung und der Dauer der Behandlung ab.

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Claims (12)

1. g 8. Dezember 197¹

   Patentansprüche L/ Verbindungen der allgemeinen Formel

   in der FL und Rp Wasserstoff, niedrig Alkoxycarbonyl, niedrig Alkoxyearbamoyl, Benzyl, substituiertes Benzyl oder niedrig Alkanoyl sind, R^, niedrig Alkyl ist und R^ Wasserstoff oder

   -C-OR

   in der R^. niedrig Alkyl, niedrig Alkenyl, niedrig Alkinyl, Halogen, niedrig Halop-enalkyl, Cyclopropylmethyl, ß--(2-Furyl)-äthyl oder Azetidinyl ist, ist, und, sofern R,,

   ^L'r

   Wasserstoff ist, deren p'xiarmazeutisch verwendbare Säurcadditionssalze.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, d a d u r c h gekennzeichnet , da3 IL· und R^, Alkoxyearbonyl sind und R-7, R;, und R_r die angegebene Bedeutung haben,
3. J). Verbindung nach Anspruch 1, dadurch g e Ic e η η zeichnet, daß R- und R„ V/a&;.erctcff, Benzyl oder substitviiertes Benzyl sind unö R^., R^, und R_r die angegebene Bedeutung haben.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 2, d a u u r c h g e h c η η -zeichnet , da3 R₇ I.iothyl \irid III, Allrnxycarbc::/! j.-t.

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   S
5. 5. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R-, Methyl und R₁. Alkoxycarbonyl ist.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennze ich η et , daß R^ Methyl und R^, Äthoxycarbonyl ist.
7. 7. Verbindung nach Anspruch ^, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Methyl und R_;, Ä'thoxycarbonyl ist.
8. 8. Verbindung nach Anspruch" 2, nämlich j5,4-0,0-Bis-(äthoxycarbonylj-a-methyl-ß-phenäthylcarbamidsäure-äthylester.
9. 9. Verbindung nach Anspruch ~5, nämlich 2,4-Dihydroxy-a-methyI-ß-phenäthylcarbarr.idsäure-äthyleßter.
10. 10. Verbindung nach Anspruch J, nämlich ;3*4-D:i^v>enzyloxy-a~ methyl-ß-phenäthylcarbamidsäure-äthylester.
11. 11. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 10.
12. 12. Arzneimittel zum Erniedrigen von hohem Blutdruck gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 10.

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