DE2160382A1 - Derivate des 8-Amino-theophyllins, Verfahren zu ihrer Herstellung und entsprechende therapeutische Produkte - Google Patents

Description

Anm.: Laboratoire 3 ^2 1971

le Brun S.A.

5, Rue de Lübeck 75 Paris

Derivate des 8-Amino-theophyllins, Verfahren zu ihrer Herstellung und entsprechende therapeutische Produkte

Die Erfindung bezieht sich auf neue Derivate des 8-Aminotheophyllins , ferner auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung und auf ihre Anwendung auf dem Gebiet der Human- und Veterinärmedizin.

Es ist bekannt, dass das Theophyllin pharmakologische und therapeutische Eigenschaften besitzt. Es wirkt insbesondere stimulierend, coronardilatatorisch, diuretisch, spasmolytisch und bronchodilatatorisch. Darüberhinaus wirkt das Theophyllin allerdings in schwächerer Form antiinflammatoriseh.

Der Erfinder hat sich die Aufgabe gestellt, neue Derivate des Theophyllins zu synthetisieren, die eine oder mehrere der vorstehend aufgeführten Eigenschaften besitzen und eine breitere therapeutische Anwendung aufgrund einer verbesserten Wirksamkeit, Unschädlichkeit und stärkeren Unterdrückung von Nebenwirkungen ermöglichen. Ausserdem sollen die neuen Derivate nach Möglichkeit analgetische und antitussive Eigenschaften besitzen.

Die neuen Derivate des 8-Amino-theophyllins haben erfindungsgemäss die folgende Strukturformel:

209S26/1129

(ι)

Darin bedeutet R Wasserstoff, eine Alky!gruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Hydroxyalkyl-Gruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkoxyalkyl-Gruppe, eine Benzyl-Gruppe oder eine solche Benzyl-Gruppe, die im Kern durch mindestens eine Alkyl-, Alkoxy-, Nitro oder Amino-Gruppe oder ein Halogen substituiert ist, eine Methylen-3,4-dioxybenzyl-Gruppe

o/ )

oder eine Gruppe der Formel

-(CH₉) -C-CO-R-.
2 η 2

X steht in dieser Strukturformel für R, oder

-CO-R„, wobei R, eine Alkyl-Gruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Hydroxylalkyl-Gruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Phenyl-Gruppe und R~ Wasserstoff oder eine Alkyl-Gruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Phenyl-Gruppe sein kann; η bedeutet eine Zahl von 2 bis 6.

Die Erfindung umfasst auch die Metallsalze und Säure-Additionsverbindungen entsprechend der Formel I.

Die Erfindung betrifft darüberhinaus ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 8-Halogen-theophyllin mit einem Amin der folgenden Formel umsetzt:

209826/ 1 129

(CH₂)_a-0-T

H - N

worin Y R. oder Wasserstoff bedeutet. Falls Y Wasserstoff ist, lässt man das erhaltene 8-[N-Hydroxyalkylamino~]-theophyllin mit einer Säure der Formel R-COOH, worin R« die bereits erwähnte Bedeutung hat, oder einem reaktiven Derivat derselben reagieren. Die Amine der Formel II mit Y=R, sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Falls die Amine unter Normalbedingungen flüchtig sind, wird die Reaktion vorzugsweise in einem Autoklaven in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. einem aliphatischen Alkohol, wie Äthanol, durchgeführt.

Falls die Amine gemäss Formel II nicht flüchtig sind, erfolgt die Durchführung der Reaktion vorzugsweise durch Eintragen des 8-Halogen-theophyllins in das Amin.

Von den 8-Halogen-theophyllinen wird bevorzugt das 8-Chlortheophyllin oder 8-Brom-theophyllin verwendet. Als Derivat der Säure R„COOH ist besonders das Anhydrid wirksam.

Aus den Verbindungen der Formel I können die Salze nach bekannten Verfahren leicht hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu begrenzen.

-A-

209826/1129

-A-

Beispiel 1

(X = R,; flüchtiges Amin gemäss Formel II)

8 g 8-Chlor-theophyllin und 8 g N-iftethyl-(2-äthoxy-)-äthyl-amin werden im Autoklaven in 60 ml Äthanol während 15 Stunden auf 160° erhitzt. Nach Abkühlung wird das Lösungsmittel abgedampft. Der gebildete Rückstand abgetrennt, mit Wasser gewaschen und nach
Umkristallisation aus Alkohol getrocknet. Man erhält 8,3 g
_ (entsprechend einer Ausbeute von 79 %) 8-N-methyl-(2-äthoxy-)-™ äthyl-amino-theophyllin (Verbindung Nr. 5 der nachfolgenden
Tabelle I) .

Nach dieser Vorschrift werden auch die Verbindungen Nr. 1 - 16 der Tabelle I hergestellt.

20 9 8 26/1-1

Tabelle I.

Nr.

co* ο»

1 2

5 6 7 8

10 11 12 13 14 15 16

CEg-C^₃ H

CHg-CH₃

CH,

ch'-c:

^lH3

CH₂-

CIIg-(

CIIg-ClI₂-CHg-O-CH₃ CH₂-CH₂-CII₂-O-CHg-CH₃

Umkristalli-
Bation aus
Et(OH)= Äthanol Me(OH)= Methanol

Schmelzpunkt

UV-Spektrum

Z 2 2 2 2 2 3 3

3 2 2 2 2 2 2 2

CH₃ CH₃ CH₃

CHg-CH CH₂-CH₃ -CH₂-CH₃-CH₃ CH₃ ,

CH₃

CH₃...

^CH3 ·

CH₃ . CII₂-CH₃ CH₂-CH₃ .CHg-CH₃

Me(OH)

Mo(OH)

Et(OH)

Et(OH)

Et(OH)

Me(OH)

Me(OH)

Mo(OIl)

Me(OIl)

H₂O

Mc(OH)

Me(OH)

H₂O

H₂O

Me(OH),

246°
206°
I7O⁰
215⁰
. 2050

153⁰

205-206°
'

176⁰
1550

126-128°

100°

138°

116-118°
96- 98°

295 K1 298 (1

298 (1 294 .(1 298 (1 298 (1

297 (1

298 (1

298 (1 297 (1

299 (1

299 (1

300 (1

297 (1

298 (1 300 (1

,34.10

,7) ,36.10⁴) ,35.10⁴) ,22.10⁴) ,64.10⁴) ⁴

,27.1Ο⁴)

,45.ίο⁴) ,28.Ιο⁴) ,68.1Ο⁴) ,91.ΙΟ⁴) ,68.10⁴) ,72.1Ο⁴)

Beispiel 2

(X = R.; Nichtflüchtiges Amin gemäss Formel II)

5g 8-Chlor-theophyllin und 7 g N-(2-methoxy)-äthyl-(3,4,5-trimethojsy.) benzylamin werden eine Stunde lang auf 170-180° ψ erhitzt. Das 8-Chlor-theophyllin löst sich allmählich in dem Amin bis zur Bildung einer neuen kristallinen Verbindung auf. Nach Abkühlung wird die kristalline Masse mit Äthanol und Wasser gewaschen und anschliessend aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 4,6 g (entsprechend einer Ausbeute von 46 %) 8-£n-(2-methoxy)äthyl-(3,4,5-trimethoxy)benzylaminq]-theophyllin (Verbindung Nr. 42 der Tabelle II).

Nach der gleichen Vorschrift wurden die auf der tabelle II aufgeführten Verbindungen 17 - 73 dargestellt.

209826/1128

Tabelle II

co ro σ>

Nr,

17 18 19 20

21 22 25 24 25 26 27 28 29 50 51 32 35 34

-CII OH

CK₂-CKOH-CK₂OH ClI₂-CH₂OH

CH₂-CHOH-CH₃

CII₂-ClI₂OH

CII₂-CIIOIi-CH₃

CH

CH₃ CH₂-CH₃ ·

R.

Umkristalli-έation aus
Et(OH>= Äthanol Me(OH)= Methanol

Schmelzpunkt

2	ci-i3	Me(CH;
2	CH3	Me(QIl)
2	CH3	Et(OH)
2	CH3.	Et(OH)
2	CK,	He(OH)
2	CH2-CK3	Me(OH)
2	CH2-CH3	Me(OH)
2	CE2-CH3	Me(OIl)
2	CH2-CH3	Et(OH)
3	CII3	Mo(OH)
3	CH3	Me(OH)
3	CH3	Me(OIl)
3	CH3	Mg(OH)
2	CH2-CH2OH	Me(OIl)
2	CH2-CH2OH	Et(OH) ·.
3	CH2-CH2OH	Me ( Oll;)
3	CH2-CII2OH'	cyclohexane
2	OXJLm	Et(OII) π _

dv-Spektrum A Ku αχ I £/

.170° .

162°

I92⁰

182-184°

170-172*

16Ο°

100-102°
194-196«

158°

148°

168°

146°

166°
IS8-190⁰

150° '

16O°
115-118⁰

218-220°

298 (1,30.10

?9§ (1,48.1O

300 (-1,86.10

300 (1,60.10

S99 (l,42.10

298 (1,42.10^)

302 (1,62.\o^h) 300 (1,57.1o⁴)

297 (1,58.1O⁴)

293 (1,37.1 o⁴).

3OO (1,7O.1O⁴) 300 (ί,58.1Ο⁴)

298 (1,50.1ο⁴)

298 (1,23.1ο⁴)

299 (Ij4o.10") 299 (U50.1 O⁴)

299 (1,74*1O⁴)

300 (1 ,82. 10.⁴ )

Tabelle II (Portsetzung)

CD
>
O

Nr

35 36

37 38 .

39

40 41 42 43

44

46 47 i

R-,

Umkristallisation aus Et(OH)= Äthanol Me(OH) = Methanol

Schmelzpunkt

UV-Spektrum

r,-.λ. χ

cii₂-3, k

CH₂-2 ^ CII₂-2,6

CH₂-

-0-0

2 · 2'	CH3 CIL
2	CII0,
2 2	OIL CB3
2	CI-L
2 2	CH3 CII3
2 2	CI-I3 CIL
2	CIi3
2	CH3
2	CH0

CIL

Et(OIl) Et(OIi) Et(OIl) Mo(OH) Et(OIl)

Et(OIl) Mo(OIl) Et(OIl) Et(OIl) Et(OIl) St(CIl) Et(OH)

Me(OIl)

Et

t(oi-i)

150-152⁰ 302
186°

3OO (2.12.10 ')

(1,79.TO'¹)
(1,88.io^Zt)

165-167	3OO	(2,02,10 )
160-162°	299
184°	3OO	•
205°	3OO	(1,75- ioZt)
216-218°	3OO	(■1,72.10**)
212°	3OO	(1,80.10^)
196°	3OO	(i,84.io/;)
20S-2100	.'500	(1,90.1ο4:
192°	300	(1,94.ίο4)
214-216°	299	(1.90.104)

CD OJ CO ISJ)

Tabelle II (Fortsetzung)

Umkristalli-

	V- τ	R	-OCH3	ft	Rl	sation aus Et(OH)68 Äthanol Mef0H)= Methanol	Schmelz punkt	UV-Spektrum	(1,83.	\ok)
		CiIp-O-C6Ii^	rOCH3	2	CH2-CH3		; J:63°	303	(1,63.	t
	50':	CH2-H-C6I^	L-0CH	2	CIl2-CH3		170-172°	300	(1·,73·	10 · )
Ni	51"	CH2-P-CgHj1	5H3(OCH3J2	2	CH2-CH3		136°	302	(1,85.
•π	52	CH2-2,3-C^	JH3(OCH3) 2	■ 2 ■	CII2-CH3		148-150°	300	(2,05-	10*)
CO	55	PT! —Ρ 2ί«-Ρ 2 ' C	J-I3 (OCH3) 2	2	CH2-CH3		188° '	J)OO-	0,97.	10*·)
	54'	cii2-2,5-ci	;H3( OCH3J2.	2	CHg-CH3		130-132°	300	(2,03.	ι /j
	35!	CII2-3,4-Ce		2			136° '	300	(1,96.	ίο4)
	5 S.	2 '" ' ■ 6 ■ 4	ί 3 2	2	CII2-CH3		182°	500	(1,98.	τ V
	57	PTT P Z' P	) 3 2	2	CIIg-CII3		198°	300	(1,42	• · W j
	58	CTI2-2,6-C(	s 32	2	CH2-CH3		221°	300	(2,00
	^o	CH2-3,4-c(	+"'" 3	2	CH2-CH3		152°	300	(1,80	.1O4)
	60	CH2-P-C6I,	2	CH2-CH3 ,		144°	500
	Me(OIl)
Mg(OH)
Me(OH J
Et(OH) ■
Me(OH)
Me(OH)
Me(OIl)
Et(OH)
Et(OH)
Et(OIl)
Et(OH) .
Et(OH)

-Bt(OH) ■ 146-143° 302 (1,80.10^)

- 9 ■ - ■ , ■ ' ο.

■ . CO

Tabelle II (Fortsetzung)

Umkristallisation aus
Et(OH)= Äthanol Me(OH)₅= Methanol

Schmelz- UV-Spektrum
punkt

cj λ-» / C λ

>-ι α χ.

	' r>	62	CH2-O-C6H4.	-OCH3	3
	OD ν:		CIi7-P-C6Ii41	-OCH	3
	cn	04	HT-T P Zi P ' U12 ' 6"	H3(OCH3J2	3
	^.	£5 '	C ^2 -2,5~c6·	[I3 (OCII3J2	3
	■ ,_,	00	ciu-3,4-cr:	IL(OCIl" )_	3
	tv.'
		67			3
			^> in li»^
		63	CII2-P-C6II4	-OCH3	3
		69		H3(OCH3J2	\ 3
		70	CII2-3.4-C6	II (OCH-J2	3
		71	CH2-CH2OH		2
		72	CH2-CH2-O-	CH5	2
		75	CH2C6H5		2
W
>
Ό
O
δ
.Z
Γ

CH,

■Me (OH) Me(OI-I) Me(OH) Me(OIl)

Me(OH)

Et(OIi)

Me(OIl) Mo(OIl) Me(OIl) Et(OH)

Et(OH)

-10-

1590 3Q₁ (2,01.1er)

174° 302.(1,61.1 ο⁴) . 1440 300 (i₇7o.io^/f) 130-132⁰ 300 (1,90.10 ) 151° 3OO (1,81.10*)

158⁰ 302 (2,00.11

124« 500 (1,77.iO⁴)

118° 3OO (1,70.10 )

161° 299 (2,18.10 )

200° 298 (2,45.10^)

176-178° 299 (2,73.10^)

I8O-I82⁰' 299 (1,92.1O⁴)

CD O GO CO

- li -

Beispiel 3 (X = COR₂)

10 g 8-Chlor-theophyllin und 10 g N-(2-hydroxy)äthyl-(p-methoxy) benzyl-amin werden bei 170-180° während zwei Stunden zur Kondensation gebracht. Das erhaltene öl wird in 100 ml Äthanol unter Sieden ausgekocht. Nach Abkühlung und Abscheidung erhält man 7,9 g (Ausbeute = 57 %) des 8- N-(2-hydroxy)äthyl-(p-methoxy) benzyl-amino -theophyllin. Die anschliessende Reinigung durch Umkristallisation in Äthanol ergibt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 200.

Man setzt 1,6 Essigsäureanhydrid zu 5 g des 8- N-(2-hydroxy) äthyl-(p-methoxy)benzyl-amino -theophyllin in einer Lösung von 50 ml Pyridin. Man hält 12 Stunden auf Raumtemperatur und dampft das Lösungsmittel ab. Das öl kristallisiert in Gegenwart von Äthanol. Man erhält 5,16 g (entsprechend einer Ausbeute von 9 2 %) des Acetats der Theophyllinverbindung (Derivat Nr. 9 4 gemäss der nachfolgenden Tabelle II). Auf die gleiche Weise werden die Verbindungen Nr. 74-112" der nachfolgenden Tabelle III dargestellt

- 12 -

2 0 9 0 2 6/1129

Tabelle III

Nr.

ro
ο
co
οο

PO
CD-

75 76 77 78 79 80 81 S2

85. 8β .

90 91

H„

CK₂-CH^ CH₂-CH₃

CIL-CIL 2 j

CH-CiL

CH₂-CII₂-O-CO-CH₃

CH₂-C CII₂-C

ή'

CH₂-C₆H₅

cil-c.il

λ 6 ρ ·

CIl₂-CIU-P-CH

CII₂-CH₂-O-CH₃

CII₂-CH₂-O-CH₂-CH

CII₂-CII₂-O-CIi₂-CH₃

ClU-CH₀-CH₅-O-CII-CII₂-CH₂-CH₂-O-CH₃. CH₂-O-C₆II₄-OCII₃

¹Umkristalli-

sation aus Et(OH)= Äthanol Me(OH)= Methanol

Schmelzpunkt

UV-Spektrum

U )

2	CH3
2	OH«
2
3	CII3
3	CH2-CH3
2	CH-
2
2	CH2-CH3
2	C6ll5 CiI3
2 3	3 CH3
2	CIL
3	CH3
2 2	CH5 -
3	CH3
2	CIL

Et(CIl) St(OIl) St(OIi) Et(OIl) Et(OIl) Et(OH) Et(OII) Et (Oll) Et(OK) Et(OIl) Mc (Oll) Me(OIl) Me(OIl) Ma(OIi)

St(OH) Me(OH) Me(OIl) Me(OIl)

226°
186-187°

210° '

i60°

130°
168-170°

185° '

165-169°
208° '
15ο⁰

136°
8S- 90°

Ι52⁰
128°
106°

295 (1,57.10^)

298 (1.78.1ο'⁴) 2.97 (1 ,3S.1O⁴)

299 (i,49.io|^f)

299 (1,^9.10^)

300 (1.55.1ο⁴)

297 (1,5Ö.1O⁴)

298 (1,36.1ο⁴)

297 (1,2Ο,1Ο^/+)

298 (I,89.1O⁴) 297 (1,7^.1Ο⁴) 300 (1,72.ΙΟ⁴)

296 (1,70.1ο'*) 300 (1,82.10⁴)

299 (2,06.1O ⁺ )

300 (1,68.1Ο⁴)

300 (ι,90.ίο⁴)

299 .(T,82. 10⁴)

CD CO OQ

Tabelle III (Fortsetzung)

	Nr.	R	η	I	ümkristalli-	•	- 13 -	Schmelz	UV-Spektrum	Ία»	(' ί J	/	&	ro
				X	sation aus		punkt		(ι,	10*)			cn
					Et(OH),= Xthanol			Λ ο	(1,				0
	92	.CII-O-C6H4-OCH · ·	3	CH3	Me(OH)= Methanol		14O°	300	0,	I,			GO
	.95·	ν/ τ ^ PTT — nt P TI -.C)PM * V>11~ ""ZU""Vvsilt. -WVv Al — 2 6 4 3 ·	2	CII0	Me(OIl)	148-150°	298	(2,	10^)			OO
	94	CII2-P-C6H4-OCH3	2	CI-U	Mo(OH)	188-189°	299	(2,	1,
ro σ	95	CH-P-C6H4-OCH	3	• CII3	' Et(OIl)	153°	302	(1,	104)
CD cn	96		2	CH	. Mg(OII)	146°	500
ro	97	CIU-2,4-C.H (OCH )	2		Me(OH)	158-1590	299	(2	,104)
co		2 6 3 3 2			Et(DH)			(2	,10^)
	93 ;	OTT O K Γ* XX ( f\/"»TT \	2	CH3		161°	300	(1,	104)
	99"	CH2-3,4-C6H3(0CH3)2	2	F		148°	300	(2	, 1 oi;)
	100	CH2-3,4-c6ii3(ocii3)2	2	CH3	Et(OH)	164°	298	0	,104)
	101· ■■	CH2-3?4-C6H3(0CH3)2	2	CH2-CH3	Et(OH)	154-156°	300	(1	io;+)
	102	CIl2-3,4-C6H3(0CH3)2	3 .	CH3	Et(OIl)	136° "	300	(1,
	IC3	CH2-3,4,5-C6H2 (OCII3 )3	2	CH3	Me(OIl)	176°	300	0:
	104	CH2-P-C6II4Cl	2		Et(OIl)	166°	500
	105	Cll2-2,4-C6Il3Cl2	2	CH3 ·	Et(OH)	170-172°	300
					Et(OIl)
							, rim
						96.
		81.
	.82.
	02.
16.
97-
,07.
,04.
5 / Ö ·
,02,
,70.
,81.
,64.
,93.

Tabelle III (Fortsetzung)

¹Nr.

Umkristallisation aus Et(OH)= Äthanol Me(OH)= Methanol

Schmelz punkt	UV-Spektrum ν η rn . .. A mcLX (. έ.	0,	82.10i;)
212° '	300	(1,	86.1O4)
162°	300	(2,	37.10/+)
; 'I53f. '	300	(2,	'i4.1O4)
168-170°	297	(2,	24.104)
218°	298	36.IQ4)
210°	299

K)
O
CO
OO

10Ö 107 108 109 110 111

CII₂-2,6-

₃
CII₂-P-C₆H₄-O-CO-CH

2
2
2
2
2
2

CII

Cx-L
CIl"
CIL

Et(OH) Et(OIl) Et(OIl) Et(OIl)

Pr(OH) Et(OK)

112

CH₂

„//

CH,

Et(OH)

168

299 (1,97.10*)

O CO OO

Mit den erfindungsgemässen Verbindungen wurden die folgenden pharmakologischen Prüfungen durchgeführt.

a) Akute Toxizität:

Geprüft an Mäusen durch subkutane Injektion; Bestimmung der Mortalität durch eine Applikation je Maus und unter ansteigender Dosierung (DL__)

b) Stimulierende Wirkung oder gehemmte Motorik:

Untersucht an der Maus nach subkutaner Injektion mit Hilfe einer Aktivitätsmesstechnxk (Aktivitätsmessung) an gebündelter Strahlung . Es wurden die Dosierungen bestimmt, die die Zahl der Passagen im Vergleich zu geprüften Fällen an Kontrolltieren um 50 % vermehren oder vermindern.

c) Bestimmung der antiinflammatorischen (entzündungshemmenden) Wirkung:

Die Bestimmungsmethode ist die gleiche wie bei nach Scari.fizierung aufgetretenen Ödemen an der Ratte (orale Applikationi. Man hat hierzu durch Interpolation diejenige Menge ermittelt, durch die in 50 % der Fälle Ödeme unterdrückt worden sind.

d) Analgetische (schmerzstillende) Wirkung:

Prüfung durch Torsion an der Maus unter subkutaner Injektion (Intraperitoneale Applikation von Essigsäure). Bei den Tests b), c) und d) sind die Resultate in DA^o zum Ausdruck gebracht.

- 16 -

209826/ 1 1 29

e) Coronardilatatorische Wirkung: Prüfung am isolierten Kaninchenherz.

f) Diuretische Wirkung:

Untersuchung an der Ratte mit ansteigenden Dosierungen unter subkutaner Injektion.

g) Antihistaminische und antiacetylcholxnische Wirkung: Geprüft an der isolierten Luftröhre des Meerschweinchens.

h) Antibronchospatische Wirkung

Geprüft am Meerschweinchen in vivo (intravenöse Injektion). Der Bronchialspasmos wurde durch Histamin verursacht,

i) Spasmolytische (krampflösende) Wirkung -

am Harnleiter des Meerschweinchens in vivo durch Perfusion des Harnleiters. Spasmogenes Agens war Bariumchlorid.

Die Vergleichstests zu den Untersuchungen e), f) , g) , h und i¹ wurden durch Gaben von Theophyllin durchgeführt, dessen Aktivität auf 100 festgelegt wurde.

j) Spasmolytische Wirkung

gegenüber künstlich mittels Bariumchlorid hervorgerufener Kontraktion am Duodenum (Zwölffingerdarm) der Ratte.

- II -

209826/ 1 129

k) Antitussive (hustenreizstillende) Wirkung:

Der Test erfolgte am Meerschweinchen durch subkutane Injektion nach Aerosolbehandlung mittels Zitronensäure»

In den beiden letzten Fällen wurde die Wirkung gegenüber Papaverin (j) bzw. Codein (k) ermittelt, wobei deren Aktivität auf 100 festgelegt wurde.

Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen in allen geprüften Fällen coronardilatatorische, diurethische, bronchodilatatorische, antiinflairanatorische, analgetische und antitussive Effektivität mit unterschiedlichen Ergebnissen je nach Substituenten am Molekül. Die mit einigen ausgewählten Verbindungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle IV zusammengestellt, ohne dass dadurch die Effektivität der übrigen Verbindungen in Frage gestellt wird. Die Nummern der entsprechenden Verbindungen auf Tabelle IV entsprechen denjenigen der Tabellen I - III.

209826/1129

Tabelle IV

Motorisch

Theophyllin

53

■ρ · ,-> •η to cn

N χ

Χ m tn

Sä a

150

0) 4J M (D •Η rH

•H

O in

W Q

8,5

tn

•H &i

3-5 φ

M ·

<ΰ ·

P ω

40
79
100
98
12

63
50
68

> 300

> 300

> 300 >300

>300

>300

>300 >300

>300 >300 >300 >300 >300

>3oo

>300 >300

cn

ce

H M-I

100

Xi

CQ · -H

(Dft tn χ

(ti m cn

100 >300

>15O >300

>300 >300

>i50 >3oo

200 100

>300

CQ
-H
U
O
-P
(ö
-P
(ti

•s

CQ
•H

ι—ι -H

in P Dilatationsvermöaen

Luftröhre Bron- Harn- ^w

H ^:- chien leiter E O P H Y L L I N = 1OO

Ό M

C 0) •0 tn

co -H

CO rH

(ti :o

>100

100 45 230 10

0 45O 100 275 180

O 35 70 30

0 4oo 260 30 185

0 0 75 0 115

O 45 20 -

O 100 70 100 20

Ό 130 -

0 125 125

3OO 280 100

4o 50 37

45 10

35 27 50

275

200

- 18 -

CO OO ΙΌ

Zu Tabelle IV ist folgendes zu bemerken:

Im Falle der Toxizität, der motorischen Aktivierung, der entzündungshemmenden Wirkung und der schmerzstillenden Wirkungen sind die Toxizität und die Effektivitäten in dem Maße erhöht, in dem die angegebenen Werte niedriger sind. Dies ist umgekehrt bei den anderen Prüfungen {coronardilatatorische, spasmolytische und antitussive Wirkung), bei denen die Effektivitäten um so höher sind je höher auch die angegebenen Werte liegen.

Wie Tabelle IV weiterhin nachweist, zeichnen sich alle diese Verbindungen durch geringe Toxizität, jedenfalls unterhalb der toxischen Wirkung des (nicht substituierten) Theophyllins aus und durch das Fehlen einer psychostxmulierenden Wirkung. Die Verbindung 3 ist gekennzeichnet durch eine deutliche antiacetylcholinische Wirkung. Die Verbindung 40 zeichnet sich durch ihre diktatorische Effektivität an der Luftröhre, den Bronchien und dem Harnleiter aus. Die Verbindung 79 zeigt deutlich selektive coronardilatatorische Wirkung. Die Verbindung 100 zeichnet sich durch ihre antitussive und spasmolytische Effektivität aus. Die Verbindung 98 zeichnet sich durch eine überwiegend spasmolytisch-uretäre Wirksamkeit aus,während die Verbindung 12 eine leichte tranquillisierende Wirkung besitzt. Wie man sieht, sind die Verbindungen Nr. 50, 51, 52 und 6 8 gleichmässig schwach toxisch und von gesteigerter spasmolytischer Effektivität. Im folgenden sei zur Vervollständigung der bisherigen Ergebnisse im Detail die pharmakologische Effektivität der Verbindung Nr. 100 wiedergegeben:

I. Akute Toxizität: DL^-q mg/kg

Ratte Maus p.o. 1500 1500

s.c. 1000 lOOO

- 20 -

209 826/1129

Ergebnis:

Bei der Ratte nach oraler Applikation (tägliche Gabe während 3 Wochen; 3 Dosierungen: 300 - 100 - 300 mg/kg). Keine Mortalität. Normale Gewichtsveränderung. Keine Veränderungen im Zuckerhaushalt, der Cholesterinwerte und der Transaminasewerte.

Die hämatologischen Konstanten waren normal (Hämatien, Leukozyten, leukozytische Arten, Hämoglobinwerte, Blutreinigungszeiten). Weiterhin wurde festgestellt: Unveränderte Werte der Leber, der Niere, der Milz, der Nebenniere, des Herzens, der Schilddrüse, der Hoden und der Ovarien. Die anatomisch-pathologische Untersuchung dieser Organe, wie auch des Magens, des Zwölffingerdarms und der Lunge zeigten keinerlei Anormalität.

II. Wirksamkeit auf die Motorik:

DAj. mg/kg Maus. Keine Wirkung bei Gaben von 300 mg/kg subkutan injiziert. Bei oralen Gaben wurde eine depressive Wirkung bei Dosen von 300 mg/kg beobachtet.

III. Spasmolytische Effektivität:

Isolierter Zwölffingerdarm der Ratte (Papaverin = lOO) (Bariumchlorid) : 45

Isolierte Luftröhre des Meerschweinchens (Theophyllin = 100)

Histamin = 400 Acethylcholin = 260

Bronchospasmus durch Histamin in vivo, (Theophyllin = 100) : Harnleiter des lebenden Meerschweinchens (Theophyllin = 100):.185 Duodenum des Kaninchens in vivo (Papaverin = 100) : 300

- 21 -

209826/ 1129

■ - 22 -

IV. Coronardilatatorische Effektivität; Isoliertes Kaninchenherz (Theophyllin = 100) :

V. Diuretische Effektivität an der Ratte; 0 ; 100 mg/kg p.o.

VI. Antiinflammatorische Effektivität bei der Ratte; O : 300 mg/kg p.o.

VII. Analgetische Effektivität; Essigsäure an der Maus: 0 : 300 mg/kg p.o.

VIII. Antitussive Effektivität; (Codein = 100) Am Meerschweinchen (Zitronensäureaerosöl) :

Infolgedessen besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen eine oder mehrere therapeutische Eigenschaften. Sie wirken: coronardilatatorisch, diuretisch, spasmolytisch, bronehodilatatorisch, antiinflammatorisch, analgetisch, antitussiv und sind insofern auf den verschiedensten Gebieten der Human- und Veterinärmedizin anwendbar.

Gegenstand der Erfindung ist auch die therapeutische Komposition, wie sie für die human-' und veterinärmedizinische Anwendung üblich ist, gekennzeichnet durch den Gehalt an wirk mer Verbindung gemäss der Formel I oder einem entsprechenden Salz in therapeutischer Dosierung und einem geeigneten pharma zeutischen Vehikel.

-22-

2098 26/1129

Diese erfindüngsgemässen Kompositionen besitzen demnach je nach Effektivität der einzelnen Bestandteile coronardilatatorisehe, diuretische, spasmolytische, bronchodilatatorische, antiinflammatoriehe, analgetische und antitussive Wirkung.

Erfihdungsgemässe Kompositionen können per os, parenteral oder rektal eingegeben werden, wobei der wirksame Bestandteil je nach pharmazeutischer Anwendungsform mit Träger- oder Aufnahmestoffen verarbeitet ist.

Man kann z.B. Tabletten oder Kapseln, in einer Dosierung von 2O, 50 und lOO mg an wirksamen Substanzen herstellen, desgleichen Suppositorien mit wirksamen Bestandteilen ebenfalls in Mengen von 20, 50 und 100 mg, des weiteren 2-5 %igen Sirup oder Suspensionen und Ampullen mit einem Gehalt von 2 - 5 % an wirksamer Substanz in der Injektionslösung.

20 9826/1129

Claims (9)

1. Patentansprüche:

   worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Hydroxyalkyl-Gruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkoxyalkyl-Gruppe, eine Benzyl-Gruppe oder eine solche Benzyl-Gruppe, die im Kern durch mindestens eine Alkyl-, Alkoxy-, Nitro- oder Amino-Gruppe oder ein Halogen, ferner eine Methylen-3,4-dioxybenzyl-Gruppe ₀

   oder eine Gruppe der Formel -(CH₉) -0-CO-R₀ und X einen R₁-Substituenten oder eine -CO-R_-Gruppe bedeuten, wobei R, eine Alkyl-Gruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Hydroxyalkyl-Gruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Phenyl-Gruppe und R Wasserstoff oder eine Alkyl-Gruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Phenyl-Gruppe bedeuten, während η eine Zahl von 2-6 darstellt.

   209826/1129
2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein \ 8-Halogen-theophyllin mit einem Amin der folgenden. Formel

   (CH₂)_n-0-Y
   H - IT (II)

   ft umsetzt, worin Y ein R₁ oder Wasserstoff bedeutet und, falls Y Wasserstoff bedeutet, man das erhaltene 8-[N-hydroxyalkylaminoj-theophyllin mit einer Säure der,Formel R-COOH oder einem reaktiven Derivat derselben reagieren, lässt und wobei-R, R. und R₀ die im Anspruch 1 erwähnte Bedeutung haben.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das 8-Halogen-theophyllin, das 8-Chlor-theophyllin oder das 8-Bromtheophyllin ist.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 2 - 3, dadurch gekennzeichnet, dass, falls das Amin gemäss Formel II flüchtig ist, man die Reaktion im Autoklaven in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. einem aliphatischen Alkohol, wie insbesondere Äthanol durchführt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 2 - 3, dadurch gekennzeichnet, dass, falls das Amin gemäss der Formel II nicht flüchtig ist, man die Reaktion durch Eintragen des 8-Halogen-theophyllins in das Amin durchführt.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das reaktive Derivat der Säure R-COOH ihr Anhydrid ist.

   - 27 -

   0 9 8 2 6/1129.
7. 7. Therapeutische Kompositionen, dadurch gekennzeichnet, dass diese als wirksamen Bestandteil ein Derivat des 8-Amino-theophyllins gemäss der Formel I oder ein therapeutisch geeignetes Salz derselben und ein pharmazeutisch geeignetes Vehikel enthalten .
8. 8. Kompositionen gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,

   dass diese in oral, parental oder rektal äppüzierbarer Form
   gebildet sind.
9. 9. Kompositionen gemäss Anspruch 8, gekennzeichnet durch einheitlich gestaffelte Dosierungen.

   2 Ö S 8 2 6 / 11 2 §