DE2156345A1 - Aromatische Thiole und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

PATKNTAFJWALTP BÜRO Thomsen - TiEDTKE - Bühling2 ι56345 TEL. (0811) 53 0211 TELEX: 5-24 303 topat

0212

PATENTANWÄLTE München: Frankfurt/M.:

Dipl.-Chem. Dr. D. Thomsen Dipl. - Ing. W. Weinkauff

Dipl.-Ing. H. Tledtke (Fuchshohl 71)

Dipl.-Chem. Q. Bühling
Dipl.-Ing. R. Kinne
Dipl.-Chem. Dr. U. Eggers

8000 München 2

Kaiser-Ludwig-Platz 6 12. November 1971

Imperial Chemical Industries Limited
London (Großbritannien)

Aromatische Thiole und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf organische Thiole und insbesondere auf aromatische Thiole.

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung aromatischer Thiole geschaffen, welches darin besteht, daß man eine benzolische Verbindung, welche wenigstens ein Halogenatom durch eine inerte, elektronenanziehende Gruppe aktiviert aufweist, mit einem Alkalidisulfid im stöchionetrischen Verhältnis von 1,0 bis 2,0 Mol je g-Atom aktivierten, zu ersetzenden Halogens umsetzt.

Deim erfindungfjgemäßen Verfahren kann man irgendeine benzolische Verbindung vorwenden, welche mindestens 1 Halogenatom durch mindestens eine elektronenabziehende Gruppe in

> 0 Π B ? 1 / 1 0 7 ?

BAD ORiO(NAL

mindestens einer der Stellungen ortho oder para zu einem Halogen atom, aktiviert enthält. Man kann irgendeine elektronenabziehende Gruppe verwenden, vorausgesetzt, daß diese gegenüber der Reaktion inert ist. Kräftiger elektronenabziehende Gruppen werden bevorzugt und vorzugsweise sollte der aromatische Ring, welcher das zu ersetzende Halogenatom enthält, nicht mit Elektronendonatorgruppen in irgendeiner der Stellungen ortho oder para zum Halogenatom substituiert sein.

Die aktivierende Gruj/rö _A<win entweder eine einwertige Gruppe sein, welche eines oder mehrere Halogene im gleichen Ring aktiviert, beispielsweise eine Nitrogrupne, Phenylsulfon, oder Alkylsulfon, Cyano, Trifluormethyl, Nitroso, und Heterostickstoff wie in Pyridin, oder sie kann eine zweiwertige Gruppe sein, welche die Verdrängung von Halogen(en) in einem (oder zv/ei) Ringen aktivieren kann, beispielsweise Sulfongruppe (-SO₂ Carbonylgruppe (-C0-); Vinylgruppe (-CH=CH-); Sulfoxvdgruppe (-S0-); Azogruppe (-N=H-); gesättigte Fluorkohlenstoffgruppe (-CF₂CF₂-) ; organische Phosphinoxide ,/-PO(R)^Z; v/o R eine Kohlenwasserstoff gruppe und die A'thylidengruppe /^C (CX₂) z/ ist, wobei X Wasserstoff oder Halogen sein kann, oder welche Halogene am gleichen Ring aktivleren kann wie mit Difluorbenzochinon, 1.4- oder 1.5- oder 1.B-Difluoranthrachinon.

Beispiele von Verbindungen, welche eine einwertige aktivierende Gruppe enthalten, sind:

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SO₂-CH₃

und Beispiele von Verbindungen, welche eine zweiwertige aktivierende Gruppe enthalten, sind:

wobei X ein Halogenatom ist.

Die Ilalogenatome X sind vorzugsweise Chloratome oder Bromatome. Bromderivate sind relativ kostspielig, obgleich sie in ihrem Verhalten den Chlorderivaten gleichen. Jodderivate können ebenfalls verwendet werden, doch sind Fluorderivate im allgemeinen weniger geeignet.

Das Alkalidisulfid besitzt im wesentlichen die molekulare Formel M₃S₃, wobei H ein Alkalimetall ist. Einiges oder das gesamte Alkalimetallkation im Reagens, kann durch ein organisches Oniumkation ersetzt sein, welches ein positiv geladenes Heteroatom aufweist (beispielsweise ein quartäres Ammoniumkation wie Tetramethylammonium), das unter den Reaktionsbedingungen stabil ist und der Ausdruck "Alkalisalz" wie er hier gebraucht wird» soll sich auch auf Salze beziehen, welche solche

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Oniumkationen enthalten. Vorzugsweise ist das Älkalikation Natrium, Kalium oder Ammonium. Das Disulfid wird zweckmäßig bereitet, indem man etwa ein gegebenes g—Atom Schwefel mit den gleichen Molen Alkalisulfid reagieren läßt.

Die erfindungsgemäße Reaktion wird erwünschtermaßen in Anwesenheit eines Lösungsnittels durchgeführt, v/elches vorzugsweise ein Alkohol, ein Glykol, oder ein Glykolmonoäther ist, wobei Äthylenglykol besonders bevorzugt ist.

Uie bei den meisten chemischen Reaktionen ist einlfcmprnniß zu schließen zwischen dem Erzielen im wesentlichen eines einzigen Produktes durch Verrichtung der Reaktion bei Umgebungstemperatur innerhalb einer langen Zeitspanne, oder dem Durchführen der Reaktion bei höheren Temperaturen innerhalb kürzerer Reaktionszeit mit der einhergehenden Gefahr einer Vielzahl von Produkten und eine Produktzersetzung. Die erfindungsgemäße Reaktion kann bei Temperaturen zwischen Umgebungstemperatur und 200 C, vorzugsweise zwischen 100 und 140 C, durchgeführt werden.

Die Reaktion wird auch vorzugsweise in einer inerten ' Atmosphäre, beispielsweise Stickstoff, durchgeführt, um die Gefahr der Oxydation der Thiolgruppe mit der einhergehenden Gefahr der Polymerisation zu vermindern.

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BAD ORIGINAL

Bei der erfindungsgemäßen Methode sind 1,0 bis 2,0 (vorzugsweise 1,3 bis 1,7) Mol Alkalidisulfid je g—Atom zu ersetzender Halogen in der benzolischen Verbindung anwesend, v/enn die Ausbeute an aromatischem Thiol optimal gehalten werden soll. Wenn daher ein Mol benzolischer Dihalogenverbindung (in welcher beide Ilalogenatome aktiviert sind) mit 3 Mol Alkalidisulfid umgesetzt wird, so entsteht 1 Mol Bis-Thiol; wenn 1 Mol einer benzolichen Dihalogenverbindung mit etwa 1.5 Mol Alkalidisulfid umgesetzt wird, so bilden sich dann 1 Mol u^r Halogenthiols der benzolischen Verbindung.

Das Thiol wird zweckmäßig aus dem Reaktionsgemisch extrahiert, indem man ansäuert und anschließend den Niederschlag abfiltriert, wäscht und trocknet, und zwar vorzugsweise in einer Stickstoffatmosphäre bei Temperaturen von weniger als 80 C, um die Gefahr einer Oxydation auf ein Mindestmaß herabzusetzen.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, extrahiert man das rohe, ausgefällte Thiol in eine wäßrige Lösung eines Alkalinulfits und man filtriert die Lösung. Das Filtrat wird dann auf einen pH-Wert von größer als 5, zweckmäßigerweise mit Mineralsäure (beispielsweise Salzsäure) angesäuert, um das Thiol auszufällen, welches, wie vorstehend beschrieben, filtriert, gewaschen und getrocknet v/erden

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kann. Den Niederschlag aus der Sulfitextraktion behandelt man mit warmer, wäßriger Alkalisulfidlösung und die sich ergebende Lösung wird filtriert. Dieses Filtrat wird auf einen pH-Wert von etwa 1 mit Mineralsäure angesäuert, un weitere Mengen rohen Thiols auszufällen, welches abfiltriert und in wäßrige Alkalisulfitlösung, wie vorstehend, extrahiert v/erden kann.

Die erfindungsgemäßen Thiole können bei der Herstellung pharmazeutischer Produkte verwendet werden, und insbesondere kann man Bis-Thiole bei der Herstellung polymerer Substanzen verwenden, beispielsweise derjenigen, welche in der USA-Patentschrift 3 432 468, in der deutschen Patentschrift 1 938 806 und in der niederländischen Patentschrift 69 03070 beschrieben sind und die Halogenthiole nach einer Methode, welche derjenigen ähnlich ist, welche in den britischen Patentschriften 1 153 O35 und 1 177 183 beschrieben ist.

Die Erfindung sei durchdLe folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert.

Beispiel 1

NatriumEulfid-Nonahydrat (Ma₃S.9H₀O; 864,7 g; 3,6 Mol) und elementaren Schv/efel {115,2 g; 3,6 g—Atome), löst man in einem Rundkolben, welcher mit Rühror, Kühler und Stickstof feinlaß versehen M>in 1300 cm Äthylenglykol auf. Bis-(4-chlorphenyl)sulfon (344,6 g; 1,2 Mol) setzt man hinzu und das Gemisch wird ge-

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ο *

rührt und bei 130 C 20 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Dichlorid hat sich nach 2,5 Stunden vollständig aufgelöst.

Das dunkelbraune Reaktionsgenisch wird abgekühlt, mit Wasser (5 dm ) verdünnt und die Lösung säuert man mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 an. Der blaßgelbe Niederschlag wird abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen.

Den Niederschlag digeriert nan 3 Stunden bei 90 bis 100°C mit einer Lösung, welche Natriumsulfit-heptahydrat (Na₂SOo. 7H₂O; 1815,8 g; 7,2 Mol) in 3 dm³ Wasser enthält. Das Gemisch läßt man auf Raumtemperatur abkühlen und die unlösliche Substanz filtriert man ab und wäscht sie nit Wasser. Den blaßgelben wäßrigen Sulfitextrakt und die Waschflüssigkeiten säuert man unter Rühren auf einen pH-Wert von 5,5 mit Salzsäure an und das weiße granulierte Produkt, Bis-(4-mercaptophenyl)sulfon (89 g) filtriert man ab, wäscht nit Wasser und trocknet bei 70°C unter Stickstoff.

Das sulfitunlösliehe Material löst nan in 2 Litern wäßriger Natriumsulfidlösung (2 dm , enthaltend 350 g Na-S.9H-0) bei 6O C auf. Die Lösung wird zur Entfernung von Verunreinigungen filtriert und auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Den Niederschlag filtriert man ab, wäscht ihn nit Wasser und

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digeriert mit wäßriger Natriumsulfitlösung (enthaltend 400 g Na-SO^. 7H-0) , wie dies oben beschrieben ist. T-feitere 54 g des Bis-(4-mercaptophenyl)sulfone werden durch Ansäuern des Sulfitextraktes isoliert.

Die Arbeitsweise des Auflösens den sulfitunlöslichen Materials in wäßrige Sulfidlösung, des Ansäuerns und des Digefe rierens mit wäßriger Sulfitlösung, wird 2 mal wiederholt d.h. man erhält vier getrennte Anteile an Bis-(4-mercaptophenyUsulfon. Für den dritten Zyklus verwendet man 250 g Sulfid und 300 g Sulfit und für den vierten Zyklus verwendet man 150 g Sulfid und 200 g Sulfit. Im dritten und vierten Zyklus betragen die Ausbeuten an Bis-(4-mercaptophenyl) sulfon 62 g bzv/. 32 g.

Die Gesamtausbeute an Bis-(4-mercaptophenyl)sulfon beträgt 237 g (70%, bezogen auf Bis-(4-chlorphenyl) sulfon) und der Schmelzpunkt beträgt 138 bis 140 C.

Beispiel 2

Genäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird eine Reihe von Versuchen durchgeführt, wobei man unterschiedliche Mengen Natriumdisulfid verwendet, um das optinale Molverhältnis von Disulfid je g-Atom Chlor zu bestimmen. Die Ergebnisse in

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— Q _

Tabelle I zeigen die prozentuale Ausbeute von Bis-(4-mercaptophenyl)sulfon nach einer Standardwaschung mit Natriumsulfitlösung, wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist. (D.h. prozentuale Ausbeute nach dem ersten Zyklus).

Tabelle I

Mol Disulfid je S Ausbeute an

g—Atom Chlor Bis-(4-mercaptophenyl)sulfon

0,33 4

1,0 23

1,5 30

2,0 20

Diese Ergebnisse sind in Fig. 1 dargestellt und zeigen, daß die optimale Ausbeute an Bis-(4-mercaptophenyl)sulfon erreicht wird, wenn man 1,5 Hol Disulfid je g—Atom Chlor anwendet.

Beispiel 3

Natriumnulfid (60%ig; Na S. 311 0; 4G5 g; 3,58 Mol) und elementaren Schwefel (114,6 g; 3,58 Mol), löst man in einem Rundkolben, welcher mit Rührer, Kühler und Stickstoffeinlaß

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3
versehen ist, in 2400 cm Athylenglykol auf. Man setzt Bis-(4-chlorphenyl)keton (300 g; 1,19 Hol) hinzu und das Gemisch rührt man und erhitzt 4 Stunden bei 130 C.

Das dunkelbraune Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 6 dm Wasser verdünnt, und die Lösung säuert man mit Salzsäure auf pH 1 an. Den blaßgelben Niederschlag filtriert man ab und ^ wäscht ihn gut mit Wasser.

Der Niederschlag wird 2 Stunden bei 80 C mit einer Lösung digeriert, welche Natriumsulfit-heptahydrat (Na₇SO₃.7H~0; 1804 g; 7,16 Mol) in 3 dm Wasser enthält. Das Gemisch läßt man auf Raumtemperatur abkühlen und die unlösliche Substanz filtriert man ab und wäscht mit Wasser. Den gelben wäßrigen Sulfitextrakt und die Waschwasser werden mit Salzsäure unter Rühren auf einen pH-Wert von 5,5 angesäuert und das blaßgelbe Granulatprodukt, Bis-(4-mercaptophenyl)keton (80 g)_; wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 70 C unter Vakuum getrocknet.

Das sulfitunlösliche Material löst man bei 60 C in wäß-

3
riger Natriumsulfidlösung (2 dm , enthaltend 400 g; 3,1 Mol 60%iges Na„S) auf. Die Lösung filtriert man zur Entfernung von Verunreinigungen und man säuert auf einen pH-Wert von 1 an. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und

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-limit wäßriger Natriumsulfitlösung (1562 g; 6,2 Mol Na₃SO₃.7HLO) digeriert, wie dies oben beschrieben ist. Weitere 70 g Bis-(4-mercaptophenyl)keton werden durch Ansäuern des Sulfitextraktes isoliert.

Die Arbeitsweise des Auflösens des sulfitunlöslichen Materials in wäßriger Sulfidlösung, des Ansäuerns und des Digerierens mit wäßriger Sulfitlösung, wird 2mal wiederholt, d.h. man erhält 4 getrennte Anteile.

Die Tabelle II veranschaulicht die Ausbeuten an Disthiol, welche in jedem Zyklus erhalten werden, zusammen mit der Menge an Reagens.

Reaktionsgemisch
1. Zyklus
2.
3. ^H

Tabelle II

Na₃S

Na₃SO₃

Bisthiol

465 g (3,58 Mol) 1804 g (7,16 Mol) 80 g

400 g (3,1 Mol) 1562 g (6,2 Mol) 70 g

280 g (2,15 Mol) 1084 g (4,3 Mol) 40 g

180 g (1,38 Mol) 700 g (2,7 Mol) 20 g

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Die Gesamtausbeute an Bis-(4-mercaptophenyl)keton beträgt 237 g (70%, bezogen auf Bis-(4-chlorphenyl)keton), und das Produkt besitzt nach Urlkristallisation aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 176 bis 177°C.

Beispiel 4

Natriumsulfid (60% Na S; 26,0 g; 0,2 Mol) und elementaren Schwefel (6,4 g; 0,2 Mol), löst man in einem Rundkolben, welcher mit Rührer, Kühler und Stickstoffeinlaß versehen ist, in 300 cm ftthylenglykol auf. Bis-(4-chlorphenyl)keton (65,2 g; 0,26 Mol) setzt man hinzu und das Gemisch rührt man und erhitzt 4 Stunden bei 120 C unter einer Stickstoffatmosphäre.

Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und der ausgefällte Feststoff (nicht reagiertes Bis-(4-chlorphenyl)keton; 35 g) wird abfiltriert. Das Filtrat verdünnt man mit Wasser und säuert es mit Salzsäure an. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit wäßrigen Natriunsulfit-hentahydrat (Ha₂SO₃.7H₂O; 100 g; 0,4 Mol) bei 80°C 1 Stunde digeriert. Der Feststoff v/ird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das sulfitunlönliche Material behandelt man mit wäßriger Natriumhydroxydlösung (30 g; 0,85 Mol in 200 cm Wasser) 2 Stunden bei 60°C. Den abgekühlten Natriumhydroxydextrakt filtriert man und das Filtrat säuert man mit Salzsäure an. Der weiße Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus entgastem Kthanol

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umkristallisiert. Man findet, daß er Infrarotspektren und kernmagnetisehe Resonanzspektren aufweist, welche im Einklang mit 4-Chlor-4'-mercaptobenzophenon

Cl-/ VCO-/ VSH

stehen. Die Ausbeute an 4-Chlor-4'-mercaptobenzophenon beträgt 20g, das sind 67%, bezogen auf 30,2 g Bis-(4-chlorphenyUsulfon.

Beispiel 5

Eine Lösung von Natriumsulfid-nonahydrat (35 g; 0,144

Mol) und Schwefel (4,69 g; 0,146 Mol) in einem Gemisch aus

3 3

Wasser (100 cm ) und SuIfolan (50 cm ), setzt man langsam bei v/eniger als 120 C zu einer gerührten Lösung von 4.4 '-Dichlordiphenylsulfon (28,7 g; 0,100 Mol) in SuIfolan (75 cm ) hinzu, welche in einem Rundkolben enthalten ist, der mit Stickstoffeinlaß, Destillationsaufsatz und Rührer versehen ist. Die sich ergebende Lösung rührt man 2 Stunden unter Rückfluß. Eine Lösung aus Natriumhydroxyd (8,0 g; 0,20 Mol) in einem Gemisch aus Wasser (50 cm"7, und Sulfolan^% (50 cm ) , setzt man langsam zu dem Reaktionsgemisch hinzu, welches für weitere 2 Stunden bei 120°C gerührt wird. Die sich ergebende Lösung wird abgekühlt, auf Eis gegossen und die erhaltene klare Lösung säuert man mit konzentrierter Salzsäure an. Es fällt ein Feststoff aus,

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welcher mit 2 Portionen (etwa 250 cm ) wSßriger* Kaliumhydroxydlösung (4-n) extrahiert wird. Die kombinierten alkalischen Extrakte säuert man mit konzentrierter Salzsäure an und der Niederschlag wird in Chloroform hinein extrahiert. Die Chloroformlösung trocknet man über Natriumsulfat und dunstet ein, wobei
sich ein Rückstand ergibt, dessen kernmagnetische Resonanzspektren, Infrarotspektren und Massenspektren mit der Struktur:

im Einklang stehen.

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Claims (8)

1. Patentansprüche

   (Verfahren zur Herstellung aromatischer Thiole, dadurch gekennzeichnet, daß man eine benzolische Verbindung, welche mindestens 1 Halogenatom durch eine inerte elektronenanziehende Gruppe aktiviert enthält, mit einem Alkalidisulfid in stöchiometrischem Anteil von 1,0 bis 2,0 Mol je g-Atora zu ersetzenden, aktivierten Halogens, zur Reaktion bringt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man hinsichtlich Alkalidisulfid einen stöchiometrisehen Anteil von 1,3 bis 1,7 Mol je g—Atom zu ersetzenden, aktivierten Halogens anwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das aromatische Thiol aus dem Reaktionsgemisch extrahiert, indem man das Reaktionsgemisch ansäuert, das ausgefällte Thiol abfiltriert, und das ausgefällte Thlol mit einer wäßrigen Alkalisulfitlösung extrahiert.
4. 4. Aromatische Thiole, dadurch gekennzeichnet, daß sie gemäß dem Verfahren nach Anspruch 1 bis 3 hergestellt sind.
5. 5. Thiol nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es Bis-(4-mercaptophenyl)sulfon ist.

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6. 6. Thiol nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es Bis-(4-mercaptophenyl)keton ist.
7. 7. Thiol nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet/ daß es 4-Chlor-4'-mercaptobenzophenon ist.
8. 8. Thiol nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es 4-Chlor-4'-mercaptophenylsulfon ist.

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