DE2152820A1

DE2152820A1 - Verfahren zur Entfärbung gewisser antibakterieller Mittel

Info

Publication number: DE2152820A1
Application number: DE19712152820
Authority: DE
Inventors: Elwin J. Kirkville N.Y. Richardson jun. (V.StA.). M
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1970-10-23
Filing date: 1971-10-22
Publication date: 1972-06-22
Also published as: NL7114427A; US3714157A; CH554897A; CA932723A; GB1367169A; ES396278A1; FR2113082A1; JPS523949B1

Description

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PHOF. DR. DR. J. REITSTÖTTKH

DK.-ING. WOLFRAM B LI NTK

DR. KARL GEORG LÖSCH

I) IUII)(I MIiHlIHI-N Kl. IIAIU-.HMIIASSi: !?.. I I HNHHt IfUlIl) .1/(,".H) München, den 22. OKT. 1071

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BRISTOL MYERS COMPANY 345, Park Avenue, New York, N.Y., U.S.A.

Verfahren zur Entfärbung gewisser anti- * bakterieller Mittel

Die vorliegende Erfindung betrifft die Reinigung und Entfärbung eines Cephalosporins durch Umkristallisation des Cephalosporins als Solvat aus einem Lösungsmittel, das eine organische Säure enthält.

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Nach dem Stand der Technik sind viele Verfahren zur Reinigung und Entfärbung von organischen Verbindungen bekannt. Insoweit jedoch, als jede Verbindung in ihren physikalischen Eigenschaften unterschiedlich ist, gibt es kein Universalverfahren, das immer angewandt werden kann.

7-[α-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure wird erfindungsgemäß durch Umkristallisieren der Verbindung als Solvat aus einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Formamid oder. Dirnethylacetamid, in Gegenwart einer kleinen Menge einer organischen Säure, wie Zitronensäure oder Ascorbinsäure, gereinigt und entfärbt.

7-[a-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon sind wertvolle Verbindungen, die als antibakterielle Mittel, als Beifuttermittel zu Tierfutter, als Mittel zur Behandlung von Mastitis beim Rindvieh und als therapeutische Mittel zur Behandlung von Infektionskrankheiten bei Geflügel und Tieren, sowie beim Menschen, welche durch gram-positive und gramnegative Bakterien verursacht werden, brauchbar sind.

Man hat bei der Herstellung dieser Verbindungen sowohl im kleinen als auch im großen Maßstab gefunden, daß sich die Verbindungen unweigerlich verfärben und nachdunkeln, wenn man gewöhnliche -Reinigungs- und Umkristallisationsverfahren anwendet (USA-Patentschriften 3 422 100 und 3 503 967).

Es wurde eine Vielzahl von Verfahren erprobt, um die Spurenmaterialien, die für die Farbe in den Lösungen oder Fest- : stoffen verantwortlich sind, zu entfernen, aber nur mit beschränktem Erfolg, da alle verwendeten Methoden zusätzliche farbige Unreinheiten zu schaffen scheinen. Obwohl die

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farbige Verunreinigung noch nicht identifiziert ist, nimmt. \ man an, daß sie aus der teilweisen Oxydation des Cephalosporin- >

Produkts während des Herstellungsverfahrens entsteht. j

Versuche zur Entfärbung unter Verwendung von Aktivkohle, » ;

Chromatographie oder anderer Adsorptionstechniken waren _; weniger als zufriedenstellend. Auch Umkristallisation führte nicht zum Erfolg. ,·

Ziel dieser Erfindung war es daher, ein Verfahren zur Her- , stellung von farbloser 7-[a-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure zu schaffen.

Es wurde nun ein Verfahren zur Reinigung der Verbindung 7-[α-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalo sporansäure gefunden, das folgende Stufen umfaßt:

(A) Herstellen einer Lösung bestehend aus unreiner 7-[α-(4-Pyridylthio )-acetamido]-cephalosporansäure, einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Formamid,und einer organischen Säure, ausgewählt unter Ascorbinsäure und Zitronensäure^ und

(B) Gewinnung des spontan ausgefällten Produkts als ein im wesentlichen reines, farbloses, kristallines Solvat.

Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das kristalline Dimethylformamid-, Dimethylacetamid- oder Formamidsolvat von 7-Ca-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure .

Eine bevorzugtere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die kristallinen Dimethylformamid-, Dimethylacetamid- oder Formamid solvate von 7-[α-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure, bestehend aus etwa 1 Mol Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder etwa 2 Mol Formamid pro Mol 7-[α-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure.

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Eine höchst bevorzugte Ausführungsform ist das kristalline Dimethylformamidsolvat von 7-[a-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure, bestehend aus 1 Mol Dimethylformamid pro Mol 7-[a-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure.

Eine weitere höchst bevorzugte Ausführungsform ist das kristalline Dimethylacetamidsoivat von 7-[α-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure, bestehend aus 1 Mol Dimethylacetamid pro Mol 7-[oc-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure.

Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Reinigung von 7-[α-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure, das folgende Stufen umfaßt:

(A) Herstellen einer Lösung bestehend aus unreiner 7-[oc-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure, einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Formamid,und einer organischen Säure, ausgewählt unter Ascorbinsäure und Zitronensäure, und

Eine bevorzugtere Ausführungsform ist das Verfahren zur Reinigung von 7-[a-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure, das folgende Stufen umfaßt:

(A) Herstellen einer Lösung bestehend aus mindestens 1 Gewichtsteil unreinem 7-[oc-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure, 20 Gewichtsteilen eines organischen Lösungsmittels, ausgewählt unter Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Formamid, und mindestens 0,1 Gewichtsteilen einer organischen Säure, ausgewählt unter Ascorbinsäure oder Zitronensäure , und

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(B) Gewinnung des spontan ausgefällten Produkts als ein im wesentlichen reines, farbloses, kristallines Solvat durch !

Abfiltrieren. . . .^; '

Eine höchst "bevorzugte Ausführungsform ist das Verfahren zur Reinigung von 7-[a-(4-Pyridylthio)-acetamido]-rcephalosporansäure, das folgende Stufen umfaßt:

(A) Herstellen einer Lösung bestehend aus 1 Gewichtsteil · unreiner 7-[α-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure, etwa 8 bis 12 Gewichtsteilen Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Formamid und etwa 0,4 bis 0,6 Gewichtsteilen. Zitronensäure oder Ascorbinsäure und

(B) Gewinnung des spontan ausgefällten Produkts als ein im wesentlichen reines, färbloses, kristallines Solvat durch Abfiltrieren.

Bei der normalen Herstellung von 7-[oc-(4-Pyridylthio)-acetamido]'-

j cephalosporansäure sowohl im Laboratorium als auch im Techni- ; kum dunkelt die Verbindung zu einer schmutzig weißen Farbe ', nach, die unerwünscht ist. Versuche mit gewöhnlichen Reinigungsund- Entfärbungsverfahren schlagen fehl. In den meisten Fällen ergibt eine 5 %-ige Lösung des durch gewöhnliche Verfahren hergestellten Materials Klett-Photometerwerte nahe 1000, wenn man ein Blaufilter (400 bis 465 nm) verwendet. Dagegen erhält man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren 7-[α-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure, die bei Tests als 10 %-ige Lösung 1/5 bis 1/10 dieses Wertes ergibt.

Die erfindungsgemäßen Solvate sind vor allem Zwischenprodukte bei der Herstellung der medizinischen Endform der 7-[α-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure. Als solche ermöglichen

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sie ein bequemes Verfahren zur Herstellung eines im wesentlichen reinen, farblosen Produkts.

Eine medizinische Form, Natrium-7-[α-(4-pyridylthio)-acetamidoΙ ο ephalosporanat wird durch Lösen des Solvats in Methylenchlorid in Gegenwart einer äquimolaren Menge Triäthylamin hergestellt. Die Cephalosporan-säure wird dann mit Natriumäthylhexanoat stöchiometrisch titriert, wobei sich das Natriumsalz ergibt, das durch Filtrieren gesammelt wird. ·

Das so hergestellte Natriumsalz ergibt KIett Photometer Werte unterhalb 200, wenn man die Messungen mit einer 10 #igen Lösung unter Verwendung eines Blaufilters durchgeführt.

• Im allgemeinen werden Solvat oder Natriumsalz, die einen Klett-Photometerwert von 200 oder darunter ergeben, wenn man die Messung mit einer 10 %-igen Lösung und mit einem Blaufilter (400 bis 465 mu)durchführt, als zufriedenstellend betrachtet.

In jedem Fall sind die Klett-Photometerwerte auf einem Klett-Photometer gemessen, das mit destilliertem Wasser auf Null standardisiert ist.

Beispiele bevorzugter Ausführungsformen Beispiel 1

10,6 g (0,025 Mol) umkristallisierte 7-[a-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure mit einem Klett-Wert 550, gelöst in einer Konzentration von 10 % in gesättigter Natriumbicarbonatlösung und unter Verwendung eines Blaufilters (400 bis 465 πιμ), werden in einer Lösung von 100 ml Dimethylformamid (DMF) und 4,8 g (0,025 Mol) Zitronensäure bei Raumtemperatur gelöst. Nach 15 Minuten beginnt ein Feststoff aus

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der Lösung auszukristallisieren. Der Feststoff wird nach einer Stunde durch Filtrieren gesammelt, mit Aceton gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, wobei sich 6,53 g ergeben. Der Feststoff wird als annähernd 1 : 1 Solvat (Komplex) von Dimethylformamid und 7-[a-(4~Pyridylthio)-acetamido3-cephalosporansäure bestimmt. Eine 10 %-ige Lösung der Verbindung in gesättigtem Natriumbicarbonat ergibt einen Klett-Photometerwert 95 unter Verwendung eines Blaufilters (400 bis 465 mn).

Beispiel 2

10,6 g (0,025 Mol) umkristallisierte 7-[α-(4-Pyridylthio)-acetamido ]-cephalosporansäure mit einem Klett-Wert 550, gelöst in einer Konzentration von 10 % in gesättigter Natriumbicarbonatlösung und unter Verwendung eines Blaufilters (400 bis 465 mn) werden in einer Lösung von 100 ml DMF und 4,4 g (0,025 Mol) Ascorbinsäure bei Raumtemperatur gelöst. Ein Feststoff kristallisiert aus der Lösung aus und wird durch Filtrieren gesammelt, wobei man 7,9 g Material erhält, das als 7-[a-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure, solvatisiert mit einer äquimolaren Menge DMF, bestimmt wird. Eine 10 %-ige Lösung des Solvats, gelöst in gesättigtem Natriumbicarbonat, ergibt einen Klett-Photometerwert 75 bei Verwendung eines Blaufilters (400 bis 465 mu).

Beispiel

10,6 g (0,025 Mol) rohe 7-[a-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure mit einem Klett-Wert 545 , gelöst in einer Konzentration von T¹ % in gesättigter Natriumbicarbonatlösung und unter Verwendung eines Blaufilters (400 bis 465 mu), werden in einer Lösung von 50 ml DMF und 4,4 g Ascorbinsäure

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bei Raumtemperatur aufgeschlämmt. Einige Feststoffe sind immer anwesend, aber die, die, gelöst sind, kristallisieren nach 15 bis 30 Minuten aus der Lösung aus. Die Feststoffe werden nach einer Stunde gesammelt und als 1 : 1 DMF-Cephalosporänsäuresolvat bestimmt. Eine 10 %-±ge Lösung des Solvats, gelöst in gesättigter Natriumbicarbonatlösung, ergibt einen Klett-Photometerwert 180 untey Verwendung eines Blaufilters (400 bis 465 mu).

Beispiel

15 g' 7-[oc-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure mit einem Klett-Wert 580, gelöst in einer Konzentration von 10 % in gesättigter Natriumbicarbonatlösung und unter Verwendung · eines Blaufilters (400 bis 465 mu), werden in einer Lösung von 50 ml Dimethylacetamid (DMAC) und 5 g Ascorbinsäure bei Raumtemperatur gelöst. Nach einer Stunde werden 12,1 g kristallines Produkt durch Filtrieren gesammelt und als 1:1 Solvat von DMAC und der Cephalosporansäure bestimmt. Eine 10 96-ige Lösung der Verbindung in gesättigtem Natriumbicarbonat ergibt einen Klett-Photometerwert 120 unter Verwendung eines Blaufilters (400 bis 465 mu).

Bei spie^l

10 g 7-[cx-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure mit einem Klett-Photometerwert 580, gelöst in einer Konzentration von 10 % in gesättigter Natriumbicarbonatlösung und unter Verwendung eines Blaufilters (400 bis 465 mu), werden in einer Lösung von 100 ml Formamid und 5 g Ascorbinsäure bei Raumtemperatur gelöst. Nach einer Stunde werden 10,34 g Feststoff durch Filtrieren gesammelt und als etwa 2 : 1 Solvat von Formamid und Cephalosporansäure bestimmt. Eine 10 %-ige

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Lösung des Solvats, gelöst in gesättigter Natriumbicarbonatlösung, ergibt einen Klett-Wert 325 unter Verwendung eines Blaufilters (400 bis 465 mu). ' »

Beispiel

(A) 1 kg fein pulverisierte rohe 7-[a-(4-Pyridylthio)- , acetamido]-cephalosporansäure wird während 15 Minuten zu einer gerührten Lösung von 500 g Ascorbinsäure und 10 Liter Dimethylformamid bei 25°C gegeben. Die Lösung und schließlich Aufschlämmung wird 1 Stunde bei 25°C und dann 1 Stunde bei 5 bis 10⁰C gerührt. Die Feststoffe werden durch Filtrieren gesammelt. Der Filterkuchen wird mit Aceton gewaschen und dann bei 25°C im Vakuum getrocknet, wobei sich Ausbeute (A) ergibt.

(B) Ein weiteres kg rohe 7-[α-(4-Pyridylthio)-acetamido]» cephalosporansäure wird zu den in Stufe (A) erhaltenen Mutterlaugen von DMF-Ascorbinsäure unter identischen Bedingungen wie in Stufe (A) gegeben. Man erhält zusätzliches entfärbtes Produkt„

(C) Das Reinigungs- und Entfärbungsverfahren kann bis zu 5 mal wiederholt werden, indam man die Mutterlaugen aus der vorhergehenden Stufe recyclisiert. Als allgemeine Regel ergeben 6 Anwendungen der DMF-Ascorbinsäure (5 Recyclisierungen) DMF-Cephalosporansäuresolvat mit einem Klett-Wert 200 oder darunter, wenn man eine 10 %-ige Lösung in gesättigtem Natriumbicarbonat unter Verwendung eines Blaufilters (400 bis 465 mu) testet. Die Gesamtausbeute an Solvat aus δ kg roher Säure beträgt etwa 6 kg ent färb tea, Salvat.

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Claims

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!Patentansprüche

(l) Verfahren zur Reinigung von 7-[α-(4-Pyridylthio^acetamido ]-cephalosporansäure, dadurch gekennzeichnet, da3 es folgende Stufen umfaßt:

; (A) Herstellen einer Lösung bestehend aus unreiner 7-[a-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure_f einem , organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Formamid, und einer organischen Säure, ausgewählt unter Ascorbinsäure und Zitronensäure,

(B) Gewinnen des spontan ausgefällten Produkts als ein im wesentlichen reines, farbloses, kristallines Solvat.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es folgende Stufen umfaßti

(A) Herstellen einer Lösung bestehend aus mindestens 1 Gew.-Teil unreiner 7-Ccc-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporartsäure, 20 Gew.-Teilen eines organischen Lösungsmittels, ausgewählt unter Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Fcrmamidj und mindestens 0,1 Gew.-Teilen einer organisch" s;: Säure, ausgewählt unter Ascorbinsäure oder Zitronensäure, und

(B) Gewinnen des spontan ausgefällten Produicfcs als ein im wesentlichen reines, farbloses kristallines Solvat rlurch Abftitrieren.

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3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es folgende Stufen umfaßt:

(A) Herstellen einer Lösung bestehend aus 1 Gew.-Teil unreiner 7-[α-(4-PyridylthioJ-acetamidol-cephalosporansäure, etwa

8 bis 12 Gew.-Teilen Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Formamid, und etwa 0,4 bis 0,6 Gew.-Teilen Zitronensäure oder Ascorbinsäure, und ,

(B) Gewinnen des spontan ausgefällten Produkts als ein im wesentlichen reines, farbloses, kristallines Solvat durch Abfiltrieren.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Dimethylformamid und die organische Säure Ascorbinsäure sind.
5. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Dimethylacetamid und die organische Säure Ascorbinsäure sind.
6. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Formamid und die organische Säure
Ascorbinsäure sind.
7. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel IO Gew.-Teile Dimethylformamid und
die organische Säure 0,5 Gew.-Teile Ascorbinsäure sind.

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8. Kristalline Dimethylformamid-, Dimethylacetamid- oder Formamidsolvate von 7-[a-(4-Pyridylthio)-acetamidoΙο ephalosporansäure. . ^l
9. Kristallines Solvat gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 1 Mol Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder etwa 2 Mol Formamid pro Mol 7-[α-(4-Pyridylthio)-· acetamido]-cephalosporansäure enthält.
10. Kristallines Solvat gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es 1 Mol Dimethylformamid pro Mol 7-[oc-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure enthält *
11. Kristallines Solvat gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es 1 Mol Dimethylacetamid pro Mol 7-[α-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure enthält.
12. Kristallines Solvat gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es 2 Mol Formamid pro Mol 7-[α-(4-Pyridylthio)-acetamido]-cephalosporansäure enthält.

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