DE2152111B2 - Verfahren zur Reindarstellung von a -L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester - Google Patents

Verfahren zur Reindarstellung von a -L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester

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DE2152111B2 DE2152111A DE2152111A DE2152111B2 DE 2152111 B2 DE2152111 B2 DE 2152111B2 DE 2152111 A DE2152111 A DE 2152111A DE 2152111 A DE2152111 A DE 2152111A DE 2152111 B2 DE2152111 B2 DE 2152111B2
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Description

A) das Rohprodukt in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und wassermischbaren organischen Lösungsmitteln mit mindestens 1 MoI Chlorwasserstoff und/oder Bromwasserstoff je Mol Λ-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester bei Temperaturen bis 50° C umsetzt und dabei eine Konzentration des Chlor- und/oder Bromwasserstoffes von mehr als 0,3 η und höchstens 6,0 η einhält,
B) das ausgefällte Hydrochlorid und/oder Hydrobromid von der Lösung abtrennt,
C) a-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester aus dem gemäß Verfahrensstufe B) erhaltenen Salz in an sich bekannter Weise freisetzt und isoliert
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- jo zeichnet, daß man die Verfahrensstufe A) bei einer Chlorwasserstoff- und/oder Bromwasserstoff-Konzentration von mehr als 0,5 η durchführt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Rtindarstellung von a-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester, nachstehend auch als a-APM bezeichnet, aus Rohprodukten, die diesen Ester im Gemisch mit mindestens einer der nachstehenden Verunreinigungen: dem entsprechenden /Msomeren, Asparaginsäure, Phenylalaninmethylester, Aspartylasparaginsäure, α- und /J-Aspartylphenylalanin, anorganischen Salzen und organischen färbenden Stoffen unbestimmter Zusammensetzung enthalten.
Dxser Ester ist ein bekannter Süßstoff mit niedrigem Nährwert, der im Geschmack dem Rohrzucker ziemlich nahe kommt (US-Patentschrift 34 92 131).
a-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester kann leicht durch Umsetzung von Phenylalaninmethylester mit einem Asparaginsäureanhydridderivat hergestellt werden. Das Reaktionsprodukt enthält jedoch eine solche Menge des etwas bitter schmeckenden /Msomeren, so daß eine Reinigung erforderlich wird.
Man hat bereits versucht, a-APM, das in dem rohen Syntheseprodukt gemeinsam mit dem /Msomeren vorliegt, durch wiederholte Umkristallisation aus Wasser zu reinigen. Die Löslichkeiten des α- und des /Msomeren sind jedoch nicht ausreichend verschieden, um das Verfahren wirksam durchzuführen, falls nicht der Anteil des ursprünglich vorliegenden /Msomeren gering ist. Außerdem neigt a-APM, wie allgemein «-gebundene Dipeptidester, dazu, bei der wiederholten Umkristallisation in das entsprechende Diketopiperazinderivat überzugehen, wodurch die. Ausbeute des Produkts vermindert wird. Andere Lösungsmittel haben sich jedoch zur Umkristallisation als weniger geeignet erwiesen.
Außer dem /Msomeren, welches bei der vorstehend beschriebenen Synthesemethode als Verunreinigung im Rohprodukt vorliegt, werden auch bei der Herstellung von (x-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester nach anderen Methoden andere Verunreinigungen, beispielsweise nichtumgesetzte Ausgangsmaterialien und Nebenprodukte, gebildet Die Reindarstellung von a-APM aus derartigen Reaktionsprodukten ist bisher nicht möglich gewesen.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein in wirtschaftlicher Weise industriell durchführbares Verfahren zur Verfügung zu stellen, welches die Reindarstellung von a-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester aus Rohprodukten ermöglicht, die als Verunreinigungen das entsprechende /Msomere und andere Verbindungen, wie Asparaginsäure, Phenylalaninmethylester, Aspartylasparaginsäure, λ- und jS-Aspartylphenylalanin, anorganische Salze und färbende organische Stoffe mit unbestimmter Zusammensetzung enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Reindarstellung von a-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester aus Rohprodukten, die diesen Ester im Gemisch mit mindestens einer der nachstehenden Verunreinigungen; dem entsprechenden /Msomeren, Asparaginsäure, Phenylalaninmethylester, Aspartylasparaginsäure, λ- und /7-AspartylphenyIalanin, anorganischen Salzen und organischen färbenden Stoffen unbestimmter Zusammensetzung enthalten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man A) das Rohprodukt in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und wassermischbaren organischen Lösungsmitteln mit mindestens 1 Mol Chlorwasserstoff und/oder Bromwasserstoff je Mol a-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester bei Temperaturen bis 500C umsetzt und dabei eine Konzentration des Chlor- und/oder Bromwasserstoffes von mehr als 0,3 η und höchstens 6,0 η einhält, B) das ausgefällte Hydrochlorid und/oder Hydrobromid von der Lösung abtrennt, C) a-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester aus dem in Verfahrensstufe B) erhaltenen Salz in an sich bekannter Weise freisetzt und isoliert.
Es wurde gefunden, daß λ-ΑΡΜ in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und wassermischbaren oder wasserlöslichen organischen Lösungsmitteln mit Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff Salze bildet, die erheblich weniger löslich sind als die Salze des entsprechenden /Msomeren und die anderen Verunreinigungen, die das λ-ΑΡΜ begleiten, wenn es nach den derzeit bekannten Verfahren hergestellt wird.
Unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen bleiben außer dem /Msomeren Verunreinigungen, wie Asparaginsäure, Phenylalaninmethylester, Aspartylasparaginsäure, oc- und /3-Aspartylphenylalanin, anorganische Salze und organische färbende Stoffe mit unbestimmter Zusammensetzung, in Lösung, aus weleher das a-APM als Hydrobromid oder Hydrochlorid ausgefällt wird, zurück. Tatsächlich sind die Löslichkeiten dieser Verunreinigungen in wäßrigen Lösungen mit den oben genannten Konzentrationen an Halogenwasserstoffen mindestens zweimal so groß wie diejenige des λ-ΑΡΜ. Überraschenderweise ist die Löslichkeit des /Msomeren, das gewöhnlich als Hauptverunreinigung vorliegt, mehr als 90mal so groß wie diejenige des a-APM.
Die Ausfällung des Salzes wird durch die Gegenwart der wasserlöslichen oder mit Wasser mischbaren inerten Lösungsmittel nicht beeinträchtigt Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Propanol, Äthylenglycol, Isobutylenglycol, Aceton, Methyläthyliceton, Diäthylketon, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und y-Butyrolacton. a-APM wird aus wäßrigen Lösungen, die Halogenwasserstoffe enthalten, in Form der Salze ausgefällt Die Mindestkonzentration des Chlorwssserstoffes oder Bromwasserstoffes hängt von der Ausfällungstemperatur und der Menge und der Art der Verunreinigungen ab. Sie beträgt mehr als 03 n, vorzugsweise mehr als 0,5 n. Die Konzentration soll aber höchstens 6,On betragen. Der Grund für diesen Konzentrationsbereich besteht darin, daß Kristalle des freien λ-ΑΡΜ mit sehr verdünnten wäßrigen Lösungen von Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff verträglich sein können. Andererseits neigt bei Anwendung zu hoher Konzentrationen an Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff das gewünschte λ-ΑΡΜ zur Zersetzung.
Die Menge an Chlor- oder Bromwasserstoff ist nicht kritisch, doch ist mindestens 1 Mol je Mol λ-ΑΡΜ zur Erzielung einer guten Ausbeute erforderlich. Obgleich die geeignetste Menge des Halogenwasserstoffes von der Konzentration des a-APM abhängt, ergeben sich erhebliche Verbesserungen, wenn man das Molverhältnis auf 13 :1, vorzugsweise mehr als 2 :1, erhöht. Dieser Umstand ist darauf zurückzuführen, daß die Löslichkeit des a-APM-Salzes mit der Menge des freien HCI oder HBr, die in einem wäßrigen Medium vorliegt, abnimmt.
Die Salze werden bei erhöhten Temperaturen gebildet. Die Zersetzung von a-APM zu Aspartylphenylalanin, Asparaginsäure, Phenylalanin wird jedoch beschleunigt, wenn man das λ-ΑΡΜ in wäßrigen Halogenwasserstoff-Lösungen erhitzt. Die Zersetzung wird praktisch bei Temperaturen von 500C oder weniger unterdrückt. Die Löslichkeit dieser Salze in wäßrigen Medien steigt allmählich mit der Temperatur an. Es wird daher bevorzugt, die Salze aus dem wäßrigen System bei der niedrigsten Temperatur, die bequem erreicht werden kann, auszufällen. Es ist gewöhnlich wirtschaftlicher, die Ausfällung bei Temperaturen von 100C oder weniger vorzunehmen, um Kühlungskosten einzusparen. Die vollständige Ausfällung des Salzes kann bei der bevorzugten niedrigen Temperatur mehrere Stunden bis zwei Tage in Anspruch nehmen.
Die Salze werden von dem wäßrigen Medium durch Filtration, Dekantierung oder Zentrifugierung abgetrennt. Das reine ä-APM wird aus der so erhaltenen wäßrigen Lösung der Salze ausgefällt, wenn die Lösung mit einer anorganischen Alkaliverbindung, wie Alkalimetallcarbonaten und -bicarbonaten, oder organischen
Tabelle I
Basen, wie Triäthylamin, Pyridin, Picolin und Chinolin, auf einen pH-Wert von 4,0 bis 5,5 eingestellt wird oder mit einem Anionenaustauscherharz behandelt wird.
Die Erfindung wird durch die Beispiele erläutert
Beispiel 1
5,0 g ä-APM wurden in 120 m! einer 1 n-Salzsäure
von Raumtemperatur aufgelöst Nach einstündigem
ίο Stehenlassen wurden die prismatischen Kristalle, die sich ausgeschieden hatten, abfiltriert Ausbeute: 2,0 g. F.
127 bis 128°C(bei 103°C teilweise geschmolzen).
15 Elementaranalyse C H N Cl (%)
■>n 46,10
45,84		 6,44
6,32		 7,70
7,64		 9,73
9,67
Gefunden
Berechnet für
Ci4H1xO5N2 HCl-2 H3O
Die Kristalle wurden durch die Elementaranalyse und das IR-Spektrum als Λ-APM-Hydrochlorid-dihydrat identifiziert.
Beispiel 2
5,0 g λ-ΑΡΜ und 5,0 g jS-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylestcr (/J-APM) wurden in 50 ml 1 η-Salzsäure von
jo Raumtemperatur aufgelöst. Unmittelbar darauf fielen von neuem prismatische Kristalle aus. Nachdem die Aufschlämmung über Nacht in einem Kühlschrank gehalten worden war, wurden die Kristalle durch Filtration gesammelt. Ausbeute: 4,8 g. Das IR-Spektrum und der Schmelzpunkt der Kristalle waren mit den entsprechenden Werten der authentischen Verbindung λ-ΑΡΜ · HCl des Beispiels 1 identisch. Die Papierelektrophorese in wäßriger Essigsäure mit einem pH-Wert von 2,77 bei 25 V/cm und unter Verwendung von Ninhydrin zur Entwicklung ergab, daß es sich um reines a-APM · HCl handelte, das von 0-APM frei war.
3,5 g der so erhaltenen Kristalle wurden zu 50 ml Wasser gegeben. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf 5,0 eingestellt. Die ausgefallenen nadeiförmigen Kristalle wurden abfiltriert. Ausbeute: 2,5 g. F. 235 bis 2360C. Durch Papierelektrophorese und das IR-Spektrum wurden die Nadeln als reines λ-ΑΡΜ identifiziert.
r><> B e i s ρ i e 1 e 3 bis 6
Jedes Gemisch aus 5,0 g a-APM und 5,0 g 0-APM wurde bei den in Tabelle I angegebenen Bedingungen wie im Beispiel 2 behandelt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
Beispiel Salzsäure Volumen Stehenlassen Zeitraum Ausbeute an
Konzentration (ml) Temperatur (h) ff-APM HCI
(n) 100 ( C) 18 (g)
3 0,0 100 5 18 4,8
4 1,0 50 25 0,5 2,8
5 2,0 100 25 18 4,9
6 2,0 25 2.9
Beispiel 7
5,0 g ä-APM, 0,2 g Asparaginsäure, 0,2 g Phenyialanmmethylesterhydrochlorid und O^ g Natriumchlorid wurden in 50 ml 1 n-Salzsüure aufgelöst Die Lösung wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen. Die ausgefallenen prismatischen Kristalle wurden abfiltriert Ausbeute: 5,0 g. Das IR-Spektrum und der Schmelzpunkt der Kristalle ware/; mit den entsprechenden Werten des authentischen ä-APM · HCl identisch. Die Papierelektrophorese ergab, daß die Verbindung rein war.
Beispiel 8
5,0 g ä-APM und 5,0 g /J-APM wurden in einem Gemisch von 50 ml 1 η-Salzsäure und 20 ml Methanol aufgelöst Die Lösung wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen. Die ausgefallenen prismatischen Kristalle wurden durch Filiation gesammelt Ausbeute: 4,9 g. Das IR-Spektrum und der Schmelzpunkt der Kristalle waren mit den entsprechenden Werten des authentischen λ-ΑΡΜ · HCl identisch. Die Papierelektrophorese ergab, daß die Verbindung von jS-APM frei war.
Beispiel 9
Jeweils 5,0 g ä- und jS-APM wurden in e nem Gemisch von 50 ml 1 η-Salzsäure und 10 ml Aceton aufgelöst. Die Lösung wurde wie im Beispiel 8 behandelt Auf diese Weise wurden 4,5 g reines λ-ΑΡΜ ■ HCl erhalten.
Beispiel 10
21,6 g L-Phenylalaninmethylesterhydrochlorid wurden in 125 ml Wasser aufgelöst und mit 9,2 g Natriumbicarbonat neutralisiert. Der L-Phenylalaninmethylester wurde mit 100 ml Äthylendichlorid extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 90 ml Äthylendichlorid geschüttelt
Die beiden abgetrennten Äthylendichlorid-Schichten wurden kombiniert und mit 3,8 g L-Asparaginsäureanhydridhydrochlorid versetzt Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -20° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 165 ml Wasser, das 1,4 g Natriumcarbonat enthielt, vermischt und heftig geschüttelt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde zweimal mit jeweils 150 ml Äthylendichlorid gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde sodann auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt und bei vermindertem Dmck eingeengt.
Der Rückstand wurde mit 8 ml 35%iger Salzsäure versetzt, wobei das Gesamtvolumen der Lösung 35 ml betrug. Die Lösung wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen. Die ausgefallenen prismatischen Kristalle wurden durch FiIt ation gesammtelt und in 50 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde mit Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt und über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen. Die gebildeten nadeiförmigen Kristalle wurden abfiltriert. Ausbeute: 3,1 g. Die Kristalle wurden durch das IR-Spektrum, den Schmelzpunkt und die Elementaranalyse als reines ä-APM identifiziert. Die Papierelektrophorese ergab, daß die Verbindung von /3-APM und anderen Verunreinigungen frei war.
Beispiel Π
5,0 g ä-APM wurden in 100 ml 1 n-Bromwasserstoffsäure aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen. Die gebildeten prismatischen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Ausbeute:4,3 g. F. 155°C(zers.).
Elementaranalyse
Gefunden 2 H2O 41,13 5,76 6,85 19.39
Berechnet für 40,88 5,64 6,81 19,43
C14H18OuN, HBr
Ii Die Kristalle wurden durch das IR-Spektrum und die Elementaranalyse als Ä-APM-Hydrobromid-dihydrat identifiziert.
Beispiel 12
Jeweils 5,0 g α- und $-APM wurden in 50 ml 1 n-Bromwasserstoffsäure aufgelöst Die erhaltene Lösung wurde in einem Kühlschrank über Nacht stehen gelassen.
Die gebildeten prismatischen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Ausbeute: 52 g· Der Schmelzpunkt und das IR-Spektrum der Kristalle waren mit. den entsprechenden Werten des authentischen ä-APM · HBr des Beispiels 11 identisch. Durch die
jo Papierelektrophorese wurde bestätigt daß sie von dem /Msomeren frei waren.
5,0 g der Kristalle wurden in 50 ml Wasser aufgelöst und der pH-Wert der Lösung wurde auf 5,0 mit Natriumbicarbonat eingestellt Die Lösung wurde über
j5 Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen. Die gebildeten nadeiförmigen Kristalle wurden abfiltriert Ausbeute: 3,2 g. F. 235 bis 236°C. Die Kristalle wurden durch das IR-Spektrum und durch die Papierelektrophorese als reines ä-APM identifiziert
Vergleichsbeispiel
5,0 g jS-APM wurden in einem Gemisch von 2,07 ml 35%iger Salzsäure und 50 ml Wasser aufgelöst Die Lösung wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen, doch es fand keine Ausfällung von Kristallen statt.
Die Lösung wurde bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde mit 50 ml Benzol versetzt. Die benzolische Suspension wurde unter vermindertem Druck eingedampft Dieses Vorgehen wurde weitere viermal wiederholt, wodurch ein amorpher fester Rückstand erhalten wurde. Das feste Material war sehr stark hygroskopisch und schmolz bei 60 bis 73° C.
Elementaranalyse
Gefunden:
Berechnet für
C14H18O5N2 · HCl · 2 H2O:
N 7,75
N 7,64
Die Verbindung wurde durch das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und die Elementaranalyse als 0-APM-Hydrochlorid-dihydrat identifiziert.
Die Löslichkeit wurde zu mehr als 270 g/100 g 1 η-Salzsäure von 30°C bestimmt.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Reindarstellung von a-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethy!ester aus Rohprodukten, die diesen Ester im Gemisch mit mindestens einer der nachstehenden Verunreinigungen: dem entsprechenden /Msomeren, Asparaginsäure, Phenylalaninmethylester, Aspartylasparaginsäure, α- und j3-Asparty!phenylalanin, anorganischen Salzen und organischen färbenden Stoffen unbestimmter Zusammensetzung enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man
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