DE2149504A1 - 5-Fluoruracile - Google Patents

5-Fluoruracile

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PATENTANWÄLTE
TELEFON: SAMMEL-NR 225341 TELtHGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
β MÜNCHEN 2,
25.100-618
RESEARCH INSTITUTE FOR MEDICINE AND CHEMISTRY INC. ,
Cambridge, Massachusetts 0214-2, U.S.A.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Fluorierung von Uracil und verwandten Pyrimidinen.
5-Fluoruracil, 5-Fluoruridin und verschiedene verwandte 5-Fluorpyrimidine besitzen cytotoxische Eigenschaften, die zur Bekämpfung von gewissen Krebsarten und gewissen Arten von Virusinfektionen verwendet werden können. Bislang wurden diese Verbindungen durch eine Totalsynthese hergestellt, die mehrere Reaktionsstufen umfasst und eine relativ geringe Gesamtausbeute ergibt. Es wurde nun gefunden, daß Uracil und verwandte Pyrimidine, wie sie insbesondere im folgenden angegeben werden, in der 5-Stellung unter Anwendung gewisser elektrophiler Fluorierungsmittel fluoriert werden können.
Dies steht im Gegensatz zu bisherigen Versuchen, um Uracil zu halogenieren, z.B. zu chlorieren, wobei eine weitere Elminierung und eine Halogenaddition eintritt, so daß man zu Produkten
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gelangt, aus denen 5-Chlorpyrimidine nicht leicht erhalten wer.-den können.
Obwohl TJracil und die verwandten Pyrimidine im wesentlichen gegenüber dem bekannten Fluorierungsmittel Perchlorylfluorid inert sind, wurde gefunden, daß die Reaktion mit einem Hypofluorit, bei dem die Fluoroxygruppe mit einer kovalenten Bindung an eine inerte elektronenanziehende Gruppe gebunden ist, Fluor in glatter Weise in der 5-Stellung einzuführen ermöglicht. Ein verwandtes Reagenz, das geeignet ist, ist elementarer Fluor, der mit einem Inertgas verdünnt ist.
α Obwohl durch theoretische Überlegungen keine Beschränkung hervorgerufen werden soll, wird angenommen, daß sich anfänglich Fluor elektrophil in der ^-Stellung unter Bildung eines Carboniumions mit einer positiven Ladung in der 6-Stellung addiert, worauf Wasserstoff von der 5-Stellung unter Bildung einer 5*6-Doppelbindung elimiert wird und/oder das mit einem in dem Reaktionsmedium unter Bildung eines 6-substituierten 5-Fluor-5,6- ' dihydropyrimidine sich kombiniert. Dies Material kann leicht dazu gebracht werden, daß der 6-Substituent zusammen mit dem Wasserstoff der 5-Stellung, z.B. durch Erhitzen, eliminiert wird, so daß man das gewünschte 5»6-Dehydroprodukt erhält.
Erfindungsgemäß wird daher ein Verfahren zur Herstellung von W Verbindungen der allgemeinen Formel I
(D
Λ 7.
zur Verfügung gestellt, worin R und R^, die gleichartig oder verschieden sein können, Alkylgruppen oder Wasserstoff atome, und
R eine Alkylgruppe, ein Wasserstoffatom oder einen Zuckerrest bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung
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der allgemeinen Formel II ^
(II)
worin E , R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Hypofluorit, dessen Fluoroxygruppe kovalent an eine inerte elektronenanziehende Gruppe gebunden ist, oder mit elementarem Fluor, der mit einem Inertgas verdünnt ist, umgesetzt wird, so daß ein Fluoratom in der 5-Stellung eingeführt wird, worauf man, wenn ein Atom oder eine Gruppe in der 6-Stellung eingerührt wurde, man die Gruppe zusammen mit dem Wasserstoffatom in der 5-Stellung eliminiert, so daß man die erwünschte 5,6-Doppelbindung erhält.
In den Formeln I und II besitzen die Alkylgruppen in den Stellungen R , R und R^ vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome und stellen Methyl-, Äthyl-, Butyl- oder Hexylgruppen dar. Wenn R einen Zuckerrest darstellt, kann dieser z.B. ein 1-Ribonyl-, ein 1-(2-Deoxyribosyl)- oder Arabinosyl-Rest sein. Das vorhandene nucleophile Mittel kann z.B. Hydroxylionen aus dem Wasser, Alkoxyionen aus Alkanolen, Carboxylationen von Carbonsäuren oder Halogenidionen, insbesondere Fluoridionen, aus dem fluorierenden Reagenz umfassen. Es wurde gefunden, daß derartige 6-substituierte Produkte relativ stabil sind und da sie keine 5,6-Doppelbindung aufweisen, gegenüber Angriffen durch weiteres Fluorierungsmittel relativ beständig sind. Demzufolge ist es vorteilhaft, die Reaktion in Gegenwart eines nucleophilen lii.ttels durchzuführen, um die Bildung eines 6-substituierten 5-Fluor-5,6-dihydropyrimidins zu bewirken, das üblicherweise in hoher Ausbeute gebildet wird und leicht in das gewünschte 5-Fluorpyrimidin überführt werden kann.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel für das
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~r- 2U950A
Pyrimidin, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie V/asser, einem Hydrat eines Perfluorketons, wie Hexafluoraceton oder Trifluoressigsäure, durchgeführt. Wasser ist jedoch das bevorzugte Lösungsmittel. Colösungsmittel, die vorhanden sein können, umfassen z.B. Alkenole, vorzugsweise mit 1 Ms 5 Kohlenstoff atomen, wie Methanol oder Äthanol, niedrige aliphatisch^ Säuren mit vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Essigsäure oder Propionsäure, oder Ester von Phosphorsäure oder Phosphonsäuren. Die meisten der oben angegebenen Lösungsmittelcysterne enthalten nucleophile Mittel, die in der Lage sind, die oben angegebenen stabilen 6-substituierten Derivate zu bilden. Zusätzlich sei gesagt, daß, wenn Fp als Reagenz verwendet wird, F~- lonen ebenfalls als nucleophile Mittel wirken können. Wenn ein Hypofluorit-Reagenz verwendet wird, dies schließt eine Perfluoralkylgruppe, wie in Trifluormetbylhypofluorit, ein, r.o ergibt die Zersetzung der in der Reaktion freigesetzten Perilaoralkoxyanionen ebenfalls F~-Io.-ien. Somit ist im allgemeinen, wenn die Reaktion in Wasser durchgeführt wird, das anfängliche Reaktionsprodukt hauptsächlich ein 5>-Fluor-6-hydro:xy-5,6-dihydiOpyri:rnidin, das jedoch einen Anteil von z.B. 5 his 10 % 5?6-Difluor-5,6-dihydropyrimidin enthält. Diese beiden 6-substituierten Produkte können jedoch z.B. durch Erhitzen in das gewünschte 5-Fluo:pyrimidin überführt werden. Im Fall der einfachen, in der Hitze stabilen Pyrimidine, wie· Uracil selbst, erhält man, wenn man im Vakuum erwärmt, 5-Fluoruracil als Sublimat. Im Fall der komplexeren und wärmeempfindlicheren Substrate erhitzt man das anfänglich erhaltene Produkt in einem Lösungsmittel mit einem Mittel zur Aufnahme von Fluorwasserstoff und/oder V/asser, z.B. mit einem Molekularsieb, Äthylenoxyd, Natrium- oder Kalium-fluorid oder ITatrium- oder Zalium-acetat. Die Tatsache, daß sowohl das Hypofluorit-Reagenz als auch der elementar Fluor zu im wesentlichen den gleichen Produkten führt, weist daraufhin, daß der gleiche Reaktionsmechanismus abläuft.
Die Hypofluoritreagentien sind vorzugsweise Fluoralkylhypofluorite und obwohl die Alkylgruppe ein oder mehrere Wasserstoffatome tragen kann, trägt sie vorzugsweise mindestens 2 Fluoratome pro Kohlenstoffatom. Bevorzugte Reagentien dieser Art sind Tri-
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.^. 2U9504
f luorniethyl-, Perfluorpropyl-, Perfluorisopropyl-, Perfluortert.-butyl-, Monochloivhexafluorpropyl- oder Perfluor-tert.-pentyl-hypofluorit oder 1,2-Difluoroxytetrafluorathan oder 1,1-Difluoroxydifluormethan. Das "bevorzugteste Mittel ist Trifluormethylhypofluorit.
Wenn das Fluorierungsmittel eine flüchtige Flüssigkeit ist, kann es geeigneterweise in Gasform in die Reaktionsmischung eingeführt werden oder kann in einer inerten Flüssigkeit, wie Chlortrifluormethan oder einem anderen fluorierten Kohlenwasserstoff, der mit Vorteil ebenfalls einen Chlorsubstituenten aufweist, gelöst werden.
Die Reaktionstemperatur wird vorzugsweise relativ niedrig, z.B. in emom Bereich von -78 bis +400C gehalten. Die Reaktion bei Raumtemperatur verläuft schnell und glatt. Die Reaktion kann z.B. durch NMR-Spektroskopie oder durch Dünnschichto.iromatographie verfolgt werden.
Wenn elementarer Fluor als Fluorierungsmittel verwendet wird, sollte das Gas mit einem Inertgas, wie Stickstoff oder Argon, verdünnt werden, wobei die Konzentration dss Fluors in dem Gas vorzugsweise 1 bis 50 Volumenprozent beträgt. Im allgemeinen werden niedrigere Reaktionstemperaturen als diejenigen, die für die Hypofluoritreagentien optimal sind, angewandt, jedoch ist die Reaktion bei Raumtemperatur kontrollierbar.
Die 6-substituierten 5-Fluor-5,6-dihydropyrimidine, wie die 5i6-Difluor~5,6-dihydro-pyrimidine und die 5~I1luor-6-hydroxy-5>6-dihydropyrimidine stellen neue Verbindungen dar und die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verbindungen der allgemeinen Formel
1 0
A F
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1 2 1 ^
worin R , R und "Rr die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, .
4 ■
und R den Rest des nucleophilen Mittels, z.B. ein Fluoratom · oder eine Hydroxygruppe, bedeutet.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken. Alle Schmelzpunkte wurden mit der Kofier-Bank ermittelt und wurden nicht korrigiert, die NMR-Spektren wurden unter Verwendung eines bei 6OM Hz betriebenen Varian-T-60-Spektrometers erhalten und als Verschiebungen zu kleineren Feldern gegenüber einem inneren Tetramethyl-
.silan-Standard angegeben. Die FMR-Spektren wurden bei 56»4M Hz mit Hilfe des oben angegebenen Spektrometers erhalten und sind als Verschiebungen gegenüber einem inneren Standard CFCl^ angegeben. CF-.OF ist ein starkes Oxydationsmittel, wobei jedoch
keine Handhabungsschwierigkeiten eintraten, wenn gewisse Vorsichtsmaßnahmen ergriffen wurden. Alle Reaktionen sollten unter entsprechendem Schutz durchgeführt werden, wobei die Ansammlung des Reagenz in Gegenwart oxydierbarer Substanzen vermieden werden sollte. Das Material zur Handhabung des Reagenz sollte aus1 Glas, Teflon, KeI-F oder passiviertem Metall bestehen und auf keinen Fall sollten PVC, Kautschuk, Polyäthylen oder ähnliche Substanzen verwendet werden. Die IR-Spektren wurden mit einem Perkin-Elmer-Model 137-Spektrometer bestimmt. Die Lösungen von CF^OF wurden durch Einleiten des gasförmigen Reagenz in CFCl^ bei -78°C hergestellt. Aliquote wurden dann mit dem Überschuß wässriger KJ-Lösung behandelt und die Konzentration an CF^OF durch Titration des freigesetzten J2 bestimmt. CF:50F+2KJ+H20 —» J2+2KF+2HF+C02.
Beispiel 1 Fluorierung von Uracil mit CF?OF
0,336 g (3 mMol) Uracil wurde in eine Mischung von 6 ecm Trifluöressigsäure und 20 ecm Wasser zu einer Lösung von Triflaormethylhypofluorit (4,5 mMol) in 50 ecm CFCl5 bei -78°C in einem Druckgefäß eingebracht. Das ausgefallene Uracil löste sich beim Erwärmen der Mischung auf Raumtemperatur in der wässrigen Schicht. Die Mischung wurde heftig während 15 Stunden gerührt. Das überschüssige CF^OF wurde mit Stickstoff entfernt und das Lösungs-
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-*»- 214950A
mittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der feste Rückstand wurde "bei 210 bis 23O°C unter vermindertem Druck (0,5 mm Hg) sublimiert, se daP man 0,365 g (94 %) rohes 5-I1IIiOrUrBCiI F. = 260 bis 2700C erhielt. Die Umkristallisation aus Methanol/ Äther ergab reines 5-Fluoruracil (0,33 g, 85 %), F. = 282 bis 283°C. Mischschmelzpunkt (mit authentischem 5-Fluoruracil) 282 bis 283°C. Die HME-, PME-, IE- und UV-Spektren waren identisch mit denen des authentischen 5-I1IuOruracils.
Bei einer analogen Fluorierung wurden die rohen Produkt ο n:.uht wärmebehandelt, sondern durch präparative Dünnschichtchromatographie (über Silicagel GF 254 mit Methanol/Chloroform (20/80 als Elutionsmittel) in eine Fraktion mit einem E„-Wert von 0,5 (5-Fluoruracil) und eine Fraktion mit einem R^-Wert von 0,3 (die sich beim ErMtzen quantitativ in 5-Fluoruracil umwandelte) getrennt. KBr 3300 (s), 1720 (s), 1475 (m), 1250 (m), 1140 (m).
V -1
cm
1000 (m), 880 (m), 800 (m). Die kernmagnetische Eesonanz (RME) zeigte ein komplexes Resonanzmuster von '5 bis 6 ppm (AB-Muster eines ABX-Systems). Das FME-Spektrum zeigte ein 0 = +207,6 ppm (breites Doublett J=45 Hz). Das Massenspektrum zeigte ein Molekülion bei m/e = 148+; genaue Mass'; m/e 148,0291 (berechnet für C4H5FN2O7, m/e = 148,0284). Dieses Produkt war 5-Fluor-4-hydroxy-5,6-dihydrouracil.
Analyse: C4I
ber. : C 32,45 % H 3,40 % N 18,92 % F 12,83 %
gef. : C 32,26% H 3,5 % N 18,90% F 13,84%
Beispiel 2 Fluorierung von Uracil mit Fluor
Fluor, das mit Stickstoff verdünnt worden war, wurde bei Eaumtemperatur in eine heftig gerührte Lösung von Uracil (150 mg, 1,34 mMol) in 50 ecm Wasser eingeleitet. Nach dem Verschwinden des Ausgangsmaterials (NME-Kontrolle; ca. 2,5 mMol Fp) wurde das Lösungsmitte] unter vermindertem Druck entfernt und der Eückstand unter Bildung von 5-Fluoruracil sublimiert (95 mg, 0,74 mMol, 55 % Ausbeute). Dieses Material wurde durch Vergleich mit authentischem 5-Fluoruracil identifiziert.
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Claims (1)

  1. Neuer Patentanspruch.
    1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
    (D
    1 3
    worin R und R , die gleichartig oder verschieden sein können,
    Alkylgruppen oder Wasserstoffatome, R eine Alkylgruppe, ein
    Zj.
    Wasserstoffatom oder einen Zuckerrest, R den Rest eines nucleophilen Mittels oder eine Doppelbindung in 5i6-Stellung und W ein Wasserstoffatom oder eine Doppelbindung in 5*6-Stellung bedeuten, dadurch, gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    (H)
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    2U950A
    12 ·5
    worin B , R und E die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Hypofluorit, dessen Fluoroxygruppe kovalent an eine inerte elektronenanziehende Gruppe gebunden ist, oder mit elementarem Fluor, der mit einem Inertgas verdünnt wurde, umsetzt, um ein Fluoratom in die 5-Stellung einzuführen, worauf man, wenn ein Atom oder eine Gruppe in der 6-Stellung eingeführt wird, gegebenenfalls diese Gruppe zusammen mit dem Wasserstoffatom in der 5-Stellung eliminiert, so daß man eine 5,6-Doppe!bindung erhält.
    209828/1165
    ■ 2. Verfahren gemäß Ansprucn 1, dadurch gekennzeichnet,
    daß das Hypofluorit iErifluormethylhypofluorit ist. ' -
    2H9504
    3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    daß das Fluorierungsmittel mit Stickstoff verdünnter elementarer, Fluor ist.
    4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Eliminierung des Substituenten in der 6-Stellung durch Erwärmen erfolgt,
    5. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Fluorierung in Gegenwart eines inerten polaren Lösungsmittels erfolgt.
    6. Verfahren gemäß Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Wasser, ein Hydrat eines Ferfluorketons oder Trifluoressigsäure ist.
    7. Verfahren gemäß Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkanol, eineAlkancarbonsäure odex ein Ester einer Phosphorsäure oder Phosphonsäure als ColÖsungsmittel verwendet wird.
    8. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Fluorierung in Gegenwart eines nucleophilen Mittels durchgeführt wird, wodurch das Fluor in der 5-Stellung und das nucleophile Mittel in der 6-Stellung addiert werden.
    9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das nucleophile Mittel ein Hydroxylion, ein Alkoxyion, ein Carboxylation oder ein Halogen ist.
    10. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Fluorierung bei -78 bis +400O durchgeführt wird.
    209828. « , fet»
    11. Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel
    ORIGINAL INSPECTED
    2K9504
    worin R , H und E* die in Anspruch Λ angegebenen Bedeutungen besitzen, und B den Eest eines nucleophilen Mittels bedeutet.
    daß E eine Hydroxygruppe bedeutet.
    Verbindungen gemäß Anspruch i^, dadurch gekennzeichnet,
    -5»6-dihydrouracil.
    209828/1165
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