DE2147013A1

DE2147013A1 - Antimikrobiell wirksame nitrofuranderivate und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2147013A1
Application number: DE2147013A
Authority: DE
Inventors: Herbert Dr Phil Berger; Rudi Dr Phil Gall; Winfriede Dr Med Sauer; Max Dr Rer Nat Thiel; Wolfgang Dr Med Voemel
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1971-09-21
Filing date: 1971-09-21
Publication date: 1973-03-29
Also published as: AR194010A1; DD101163A5; AT316535B; CA979897A; US3919200A; ZA726310B; GB1345092A; JPS4836159A; FR2154526B1; ES406839A1; FR2154526A1; AU462101B2; NL7212519A; AU4696572A; HU163673B

Description

2U7013

BOEIIRINGER MANNHEIM GMBH 1790

Antimikrobiell wirksame Nitrofuranderivate und Verfahren zur Herstellung derselben

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Nitrofuranderivate der allgemeinen Formel I

Γ I /^CHi

O₂N-^_x ^-(CH=CH) -Het-A-N=S^ ¹A

in welcher X ein Sauerstoff oder Schwefelatom/ A einen Valenzstrich, oder eine Aminornethylenbrücke η die Zahlen 0 oder 1

und Het einen aromatischen 5- oder 6-R.ing mit einem bis drei Heteroatomen, jedoch mindestens einem N-Atom, oder ein bicyclisches System aus s-Triazol und einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring bedeutet, wobei der linke Formelteil mit einem Kohlenstoffatom in α- oder γ-Stellung zu einem Ringstickstoffatom und A mit einem beliebigen anderem substituierbaren Kohlenstoffatom von Het verknüpft ist,

sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie deren Verwendung zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen Arzneimitteln.

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-z-

Direkt oder über eine Vinylbrücke mit einem heteroaromatischen System verknüpfte Nitrofuranderivate sind bereits in großer Zahl bekannt und zeichnen sich durch eine mehr oder weniger große antimikrobielle Wirkung aus; die erfindungsgemäßeii Verbindungen zeigen in vitro eine antimikrobielle Wirkung, die der der besten bekannten Handelsprodukte entspricht und sind darüber hinaus auch in vivo außerordentlich wirksam. Insbesondere werden die erfindungsgsmäßen Verbindungen in hoher Konzentration in den Harn ausgeschieden, wodurch sie zur Behandlung von Harnwegsinfekten besonders geeignet sind.

Pharitiakologisch besonders interessant sind jene Verbindungen, in denen Het ein Thiazol, Thiadiazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin oder s-Triazolo-Pyridazin, insbesondere s-Triazolo /4,3 b/ Pyridazin darstellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen k Formel II

-(CIi= CH)-η—Het-A-KD^ JI

in welcher A, X, η und Het die oben angegebene Bedeutung haben mit Dimethylsulfoxid kondensiert, oder Verbindungen der allgemeinen Formel III

O-

CH

(CH=CH) _n-Het- A-N=S.

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^{n CH}3

in der X, η, Hot und Λ die oben angegebene Bedeutung haben nitriert oder für den Fall, daß η eins ist Verbindungen der Formel IV

CH-CH,-Het-A-N = S^ IV,

in der A ^un(3 ^IIet die oben angegebene Bedeutung haben mit 5-Nitrofuraldehyd-2 oder Nitrothiophen-aldehyd-2, bzw. einem reaktiven Derivat derselben kondensiert und die erhaltenen Verbindungen I gegebenenfalls in deren pharmakologisch verträgliche Salze überführt.

Die Kondensation der Verbindungen II mit Dlmethylsulfoxid erfolgt schon unterhalb von 6O⁰C mit wasserabspaltenden Mitteln, wie z. B. Phasphorpentoxyd, PhcsphoroxiChlorid oder Mesylchlorid in Anwesenheit tertiärer Basen, wie z. B. Pyridin oder Triethylamin.

Die Nitrierung von Verbindungen der Formel III muß unter möglichst schonenden Bedingungen durchgeführt werden, um die Sulfimidbindung nicht anzugreifen. Amylnitrit oder Stickstoffdioxid in inerten Lösungsmitteln, oder wasserfreie Salpetersäure in konzentrierter Schwefelsäure oder Acetanhydrid in der Kälte, können als Nxtrxerungsagentien benutzt werden.

Die Kondensation der Verbindungen IV mit dem Nitrofuraldehyd oder Nitrothiophen-aldehyd kann beispielsweise in Acetanhydrid durchgeführt werden. Als reaktives Derivat der Aldehyde können z. B. die DiacyIderivate, vorzugsweise die Diacetate eingesetzt werden.

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Man stellt die pharmakologisch verträglichen Salze beispielsweise durch Neutralisation der freien Äminogruppe der Verbindungen I mit nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren her. Hierzu eignen ι sich z. B. Salzsäure/ Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasoerstoffsaure _t Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure> Bernsteinsäure oder Alkylsutfonsäuren.

^ Die Substanzen I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium'kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/ oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Äthanol, Dimethylsulfoxyd, Komplexbildner (wie Xthylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare Polymere ι (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare 'Fettsäuren (wie Stearinsäure) Gelatine, Agar-Agar, Calcium phosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette oder feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole).

* Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten. Für die äußerliche Anwendung können die erfindungsgemäßen Substanzen I auch in Form von Pudern und Salben verwendet werden; sie Werden dazu z· B. mit pulverförmiger physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln bzw. üblichen Salbengrundlagen vermischt.

In den folgenden Beispielen werden die neuen Substanzen und die erfindungsgemäßen Verfahren zu deren Herstellung näher erläutert:

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Beispiel

2-(5~Nitro-2-furyD -■ 4-dimethyIsulf imino-pyrimidin

2,1 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-amino-pyrimidin werden in einer Mischung aus 20 ml Dimethylsulfoxid, 10 ml Pyridin und 2,75 ml

Triäthylamin suspendiert. Unter Rühren tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,85 ml Phosphoroxychlorid in 10 ml Dioxan langsam zu, wobei die Innentemperatur bis 60 C ansteigt. Die Suspension wird vorübergehend dünnflüssig. Nach einstündigem Nachrühren bei 60°C Badtemperatur kühlt man ab, saugt die ausgeschiedenen gelben Kristalle ab und wäscht mit Dioxan. Dann löst man in Wasser, filtriert mit Kohle und säuert mit 6n Salzsäure an. Das ausgeschiedene Produkt wird abgesaugt, mit Bikarbonatlösung, dann mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Man erhält so 1,2 g papierchromatografisch einheitliches 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-dimethylsulfimino-pyrimidin (Fp. 193-196 C Zers.). Spektren und Elementaranalyse bestätigen die Struktur.

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Beispiel 2

3-(5-Nitro-2-furyl)-6- dimethylsulfimino-s-triazolo-/4,3-b/pyridazin

1I=S (OiI₃) r.

1 g rohes 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-amino-s-triazolo/4,3~b7~ pyridazin in 14 ml Dimethylsulfoxid und 4 ml absolutem Pyridin und 1,1 ml Triäthylamin gelöst, versetzt man nach 20 Minuten Rühren bei 5O-6O°C innerhalb von 20 Minuten mit einer Lösung von 0,7 ml Methansulfochlorid in 4 ml Dioxan, rührt man 1 Stunde bei dieser Temperatur nach, saugt das erhaltene Kristallisat ab, wäscht es (O,66 g) mit Wasser, Äthanol und zuletzt mit Äther und kristallisiert es aus 23 ml Dimethylformamid (Kohlezusatz!) um, wobei 0,45 g orangefarbenes 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-dimethylsulfiminos-triazolo </4,3-b/pyridazin vom Fp. 253 C (Aufsch.) erhalten werden.

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Beispiel 3

l-(5-Nitro-2-furyl)-2-(6-dimethylsulfimino-3-pyridazinyl) äthylen

Zu 4,6 g l-(5-Nitro-2-furyl)-2-(6-amino-3-pyridazinyl)-äthylen in einer Mischung von 20 ml Dimethylsulfoxid, 70 ml absolutem Pyridin und 5,5 ml Triäthylamin suspendiert, tropft man bei 50 - 60⁰C unter Rühren eine Lösung von 3,7 ml Phosphoroxychlorid in 20 ml absolutem Dioxan innerhalb von 30 Minuten ein, rührt eine Stunde bei dieser Temperatur nach, saugt das erhaltene Produkt ab, wäscht mit Pyridin nach, behandelt es mit Wasser, saugt das orangefarbene Kristallisat ab und trocknet es bei 80°C im Vakuum. Nach ümkristallisation dieser Substanz (3,05 g) aus einer Mischung von 30 ml Dioxan und 6 ml Dimethylformamid erhält man 2,38 g dunkelrote Kristalle 1-(5-Nitro-2-furyl)-

2-(6-dimethylsulfimino-3-pyridazinyl)-äthylen vom Fp. 196/198°C. ' .

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Beispiel 4

3-(5-Nitro-2~£uryl)-6-(dimethylsulfimino-methylen-amino)-striazolo /4,37

O₂U-

-N

Zu 2,16 g rohem 3~(5-Nitro-2-furyl)-6-(amino-methylen-amino)-s-triazolo /4,3-b/pyridazin in 40 ml einer Mischung aus 40 ml Dimethylsulfoxid, 8 ml absolutem Pyridin und 2,2 ml Triäthylamin suspendiert, tropft man unter Rühren in 20 Minuten eine Lösung von 1,36 ml Methansulfochlorid in 8 ml absolutem Dioxan, wobei für kurze Zeit Lösung eintritt und die Temperatur auf ca. 38 C ansteigt; man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach, saugt das erhaltene Kristallisat ab, wäscht mit Pyridin, reibt mit Wasser an und erhält so 1,45 g Substanz, die nach Umkristallisation aus 35 ml einer Mischung von 80% Dioxan und 20 % Dimethylformamid 0,8 g gelbes Kristallisat 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(dimethylsulfimino-methylen-amino)-striazolo^^-b/pyridazin liefert. Fp. 198/20O⁰C (Aufsch.)

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Be i s ρ i el 5

5-(5-Nitro-2-£uryl)--2-dimethylsulfimino-l_y3_/4-thiaciiazol

J'l

jl

Zu 4,24 g 5-(5-Nitro-2-furyl)-2-amino-1,3,4-thiadiazol in einer Mischung von 50 ml Diraethylsulfoxid und 20 ml Pyridin sowie 5/5 ml Triethylamin tropft man unter Rühren in 20 Minuten eine Lösung von 3,7 ml Phosphoroxichlorid in 20 ml absolutem Dioxan bei 50 - 60°C ein und läßt 1 Stunde bei dieser Temperatur nachrühren; dann wird bei Raumtemperatur mit Äther verdünnt, vom ausgeschiedenen öl abgetrennt und dieses mit Wasser angerieben, wobei man 2,47 g festes Produkt erhält. Nach Umkristallisation aus 67 ml Dioxan (Aktivkohlezusatz) erhält man 1,5 g 5-(5-Nitro-2-furyl)-2-dimethylsulfimino-1,3,4-thiadiazol. Fp. 2O4/2O6°C.

Beispiel 6 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-dimethylsulfimino-1,2,4-thiadiazol

^N^S^MI«S(CII₃

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Aus 4,24 g 3-(5-Nitro~2-furyl)-5-amino-l,2,4-thiadiazol erhält man nach den gleichen Reaktionsbedingungen wie in Beispiel 5, 3,22 g festes Rohprodukt, welches nach Umkristallisation aus 75 ml Dioxan (Aktivkohlezusatz) 1,5 g 3-(5-Nitro-2-furyl>-5-dimethylsulfimino-l,2,4-thiadiazol liefert. Fp. 2O6/2O7°C.

Beispiel 7

3-/2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl/-6-dimethylsulfimino-striazolo/4,3-b/pyridazin

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von 3-/2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl7-6-aminos-triazolo/4,3-b7pyridazin erhält man 3-/2-(5-Nitro~2-furyl)-vinyl7-6-dimethylsulfimino-s-triazolo/4,3-b/ pyridazin in roten Kristallen vom Fp. 227-228°C Zers.

Beispiel 8

3- (5-Nitro-2-thienyl) -6-dimethylsulf imino-s-triazolo-[4, 3-b]pyridazin

2,6 g 3-(5-Nitro-2-thienyl) -ö-amino-s-triazoloH/ 3-b]-pyridazin werden in einer Mischung aus 20 ml Dimethylsulfoxid, 10 ml Pyridin und 2,75 ml Triäthylamin suspendiert. Unter Rühren tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,85 ml Phosphor oxy chlor id in 10 ml Dioxan langsam zn, wobei die Innentemperatur bis 68 ansteigt. Die dünnflüssige Suspension wird eine Stunde bei 6O° nachgerührt, dann abgekühlt, abgesaugt und der Rückstand

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mit Dioxan, Wasser und schließlich mit. Methanol gewaschen. Man erhält 0,7 g eines Rohproduktes (Fp. 228 Zers.). Nach dem Umkristallisieren aus kochendem Dioxan unter Zusatz von Dimethylformamid fällt das 3-(5-Nitro-2-thienyl)-6-diraethylsulfimino-s-trinzolo [4, 3-b]pyridazin in orangegelben Kristallen vom Fp. 234-236 Zers. an, die papierchromatoyraphisch einheitlich sind. Spektren und Elementaranalyse bestätigen die Struktur.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: 5-Nitro-thiophen-2-aldehyd wird in Alkohol mit 3-Hydrazino-6-chlor-pyridazin zum Hydrazon, Fp. 283 Zers., umgesetzt. Dieses wird in Eisessig mit Bleitetracetat oxydativ cyclisiert. Das so erhaltene 3-(5-Nitro-2-thienyl)-6-chlor-striazoloI4,3-b]pyridazin, Fp. 215-217°, wird in üblicher Weise durch Umsetzung mit Phthalimid-Kalium und nachfolgende Säurespaltung aminiert; Fp. des Rohprodukts 240 (Zers.)

Beispiel

2-(5-Nitro-2-furyl) -4-dimethylsulf imino-pyrimidin

0,2 g 2-(5-Nitro-2~furyl)-4-amino-pyrimidin werden in einer Mischung aus 2 ml Dioxan und 6 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei Raumtemperatur wird eine Mischung von 0,4 g Phosphorpentoxid mit Seesand in diese Lösung eingetragen. Schließlich tropft man eine Lösung von 0,1 ml Triäthylamin in 2 ml Dioxan unter Rühren zu. Nach 2-stündigem Nachrühren zeigt eine Probe im Papierchomatogramm kein Ausgangsmaterial mehr an, während der neue Fleck mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.

Die weitere Aufarbeitung kann nach den in Beispiel 1 gemachten Angaben erfolgen.

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Claims

e -: ■ 2U7013 11

Patentansprüche 1. Nitrofuran-Derivate der allgemeinen Formel I

0„N -

(CH=CH) -Het-A-N=S^ (I)

- X/ ^" —η ^

CH₃

in welcher X ein Sauerstoff oder Schwefelatom, A einen Valenzstrich, oder eine Aminomethylenbrücke η die Zahlen 0 oder 1

und Het einen aromatischen 5- oder 6-Ring mit einem bis drei Heteroatomen, jedoch mindestens einem N-Atorn, oder ein bicyclisches System aus s-Triazol und einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring bedeutet, wobei der linke Formelteil mit einem Kohlenstoffatom in α- oder γ-Stellung zu einem Ringstickstoffatom und A mit einem beliebigen anderem substituierbaren Kohlenstoffatom von Het verknüpft ist

sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Nitrofuran-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Het Thiazol, Thiadiazol, Pyridin, Pyrimidin und Pyridazin oder eine bicyclische Verbindung, in welcher je einer der genannten Heteroaromaten mit s-Triazol kondensiert ist, bedeutet.

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3. Nitrofuran-Derivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet/ daß Het ein s-Triazolo-

/Ä ,3-b7pyridazin darstellt.
4. Verfahren zur Herstellung von Nitrofuran-Derivaten der allgemeinen Formel I

AJ-

(CH=CH) _n-IIet-A-N=S;

(D

in welcher X ein Sauerstoff oder Schwefelatom, A einen Valenzstrich, oder eine Aminomethylenbrücke η die Zahlen O oder 1

und Het einen aromatischen 5- öder 6-Ring mit einem bis drei Heteroatomen,' jedoch mindestens einem N-Atom_/ oder ein bicyclisches System aus s-Triazol und einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring bedeutet, wobei der linke Formelteil mit einem Kohlenstoffatom in α- oder γ-Stellung zu einem Ringstickstoffatom und A mit einem beliebigen anderem substituierbaren Kohlenstoffatom von Het verknüpft ist, dadurch gekennzeichnet/ daß man

a) Verbindungen der allgemeinen Formel II

O₀N

I Ϊ

(CH=CH) -Het-A-NH,

(ID

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2H7013

in welcher A, X, η und Het die oben genannte Bedeutung haben,
mit Dxmethylsulfoxyd kondensiert oder

b) Verbindungen der Formel III

^ _χ/- \v^x wxx, _n -V_n

CH (CH=CH) ^-Het-A-N=S^ ^J (III),

in der A, X, η und Het die oben genannte Bedeutung haben,
nitriert oder

c) für den Fall, daß η eins ist Verbindungen der Formel IV

CH-

CH~-Het-A-N = S^ (IV) ,

^CH

in

der A und Het die oben genannte Bedeutung haben,

mit 5~Nitrofuraldehyd-2 oder 5-Nitrothiophenaldehyd-2 bzw. einem reaktiven Derivat derselben kondensiert und die erhaltenen Verbindungen I gegebenenfalls in deren pharmakologisch verträgliche Salze überführt.
5. Verwendung von Nitrofuran-Derivaten der allgemeinen Formel I und deren Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung.
6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I oder deren Salzen.

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