DE2145389A1 - Verfahren zur Herstellung substituierter Benzopyranderivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung substituierter BenzopyranderivateInfo
- Publication number
- DE2145389A1 DE2145389A1 DE19712145389 DE2145389A DE2145389A1 DE 2145389 A1 DE2145389 A1 DE 2145389A1 DE 19712145389 DE19712145389 DE 19712145389 DE 2145389 A DE2145389 A DE 2145389A DE 2145389 A1 DE2145389 A1 DE 2145389A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- group
- ether
- formula
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
"' Verfahren zur Herstellung substituierter Benzopyranderivate
Priorität: 10. September 1970, Grossbritannien, Nr. 43 347/70
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von
substituierten Benzopyranderivaten. Eine Anzahl der erfindungsgemäss
herstellbaren Verbindungen zeichnet sich durch eine günstige pharmazeutische Aktivität aus, insbesondere in bezug auf
das zentrale Nervensystem. '
In der britischen Patentschrift 1 162 784 werden Pyridylbenzopyrane
der nachstehend angegebenen Formel I beschrieben
(D
209812/1878
in welcher R. eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
Rp eine Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohl ens tofi'atomen bedeutet.
Einige dieser Verbindungen sollen gleichfalls eine Aktivität in bezug auf das zentrale Nervensystem aufweisen.
In der britischen Patentschrift 1 162 784 wird auch ein Verfahren
zur Herstellung der vorstehend angegebenen Gruppe von Verbindungen beschrieben.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Verbindungen der
allgemeinen Formel II auch mittels eines neuen Verfahrens zugänglich sind, und dass mittels dieses Verfahrens auch weitere neue
Verbindungen hergestellt werden können.
Demgemäss bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung
von substituierten Benzopyranderivaten der nachstehenden
allgemeinen Formel sowie deren Salzen
(H)
in welcher R1 eine nichtaromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 eine cyclische heteroaromatische
Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen und R,, sowie R. unabhängig voneinander
Wasserstoff, eine nichtaromatische Kohlenwasserstoffgruppe
mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder davon
abgeleitete Derivate, insbesondere Salz-, Ester- und Äthergrup-
209812/I5878
-3- 2U5389
pen, darstellen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Chromaion cter nachstehenden allgemeinen Formel
(III)
mit einer metallorganischen Verbindung der Formel RpX reagieren
lässt, wobei X ein Alkalimetall oder eine Magnesium-Halogengruppe bedeutet, anschliessend mit einer Protonen liefernden Substanz
behandelt und die dabei gebildete Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
HO Ro Tu
unter Wasserabspaltung in eine Verbindung der Formel II überführt und gegebeiienfalls eine Salzbildung durchführt.
Die Gruppe R- kann eine gesättigte gerade Kette oder eine gesättigte
verzweigte Kette enthalten. Beispiele hierfür sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und Hexylgruppe. Die Methylgruppe ist dabei im nahmen der Erfindung bevorzugt.
Geeignete heteroaromatische Gruppen R« sind beispielsweise die
Thiazolyl-, Pyridyl-, Isoxazolyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyrryl- und
Pyrazolylgruppe. Diese heteroaromatischen Gruppen können ihrerseits substituiert sein, beispielsweise mittels niederer Alkylgruppen. Bevorzugt sind im Rahmen der Erfindung die Pyridyl-,
209812/1878 ■
2U5389
Furyl- und Thienylgruppe. Insbesondere soll die Gruppe Rp eine
4-Pyridylgruppe sein.
Als Gruppen R-, eignen sich ausser der Hydroxylgruppe auch Derivate
derselben, beispielsweise Salzgruppen, Estergruppen oder Äthergruppen ο Ausserdem kann R^ eine gesättigte oder ungesättigte
verzweigte oder geradkettige aliphatische Gruppe sein. Beispiele für R^ sind die. n-Heptyl-, 3-Methyl-2-octyl-, 2-Octyl-,
2-Tetradecyl-, n-Heptadecyl-, 2-Eicosanyl-, 3-Methyloct -2-en-2-ylgruppe
sowie alicycli-^ohe Gruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Ausserdem kommen Gruppen in Betracht, welche eine Kombination aus offenen Ketten und cyclischen aliphatischen Gruppen darstellen,
beispielsweise die Cyclopfopyl-, Cyclobutyl-,. 2-Methyl-cyclobutyl-,
Cyclohexyl-, Cyclohexenyl-, 4-Methylcyclohexyl-, Cyclooctyl-,
Cyclohexylpropyl- und 4-I-Iethylcyclohexylpropylgruppe.
Bevorzugt sind jedoch im Rahmen der Erfindung Verbindungen, bei denen R, die Hydroxylgruppe oder ein Derivat derselben bedeutet.
Die Gruppe R. kann dieselbe Bedeutung haben wie die Gruppe R,.
Geeignete Gruppen für R- ergeben sich daher aus der vorgenannten
Zusammenstellung für E,. Bevorzugte Gruppen R- sind jedoch aliphatische
Gruppen mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere
die Gruppe -CH(CH5)CH(CH5)C5H11.
Bei der metallorganischen Verbindung der Formel RpX bedeutet X
vorzugsweise Lithium.
Wenn eine solche Lithiumverbindung oder eine Grignard-Verbindung
im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden, so lassen sich
209812/1878
diese sehr bequem in an sich bekannter V/eise in einem Äther, beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, herstellen, und
die betreffende Chromanonverbindung wird dann tropfenweise in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Hexan, oder in dem gleichen
Ätherlösungsmittel zugesetzt. Die bei der Herstellung und der Umsetzung der metallorganischen Verbindungen angewendeten
Temperaturen hängen von der Stabilität der eingesetzten Reaktionspartner ab und liegen in einigen Fällen bei oder unterhalb
Raumtemperatur, obwohl gewünschtenfalls auch bei erhöhten Temperaturen
gearbeitet we^c^r kann. Wenn man Lithiumverbindungen einsetzt,
arbeitet man beispielsweise mit Vorteil in einem Temperaturbereich
von -40 bis -800C, obwohl gegebenenfalls selbstverständlich
auch höhere Temperaturen verwendet werden können. Im allgemeinen müssen bei der Anwendung von Grignardverbindungen
höhere Temperaturen verwendet werden, da diese etwas langsamer reagieren als Lithiumverbindungen. Bei einigen, sehr stabilen
Grignard-Verbindungen muss man beispielsweise bei der Rückflusstemperatur
von Tetrahydrofuran oder noch höher arbeiten, wenn man die Umsetzung in einem angemessen kurzen Zeitraum zuende
führen will.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren werden die üblichen, auch
sonst bei Reaktionen mit metallorganischen Verbindungen eingesetzten Lösungsmittel verwendet, insbesondere polare aprotische
Lösungsmittel. Beispiele hierfür sind Äther beim Arbeiten mit Lithium- und Magnesiumverbindungen oder Äther bzw. Kohlenwasserstofflösungsmittel,
wie Hexan, für Lithiumverbindungen.
209812/1878
-6- 2H5389
Die im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens, eingesetzten
metallorganischen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Beispielsweise kann man Lithiumverbindungen
erhalten, indem man n-Butyllithium in einem aprotischen Lösungsmittel
bei im allgemeinen niedrigen Temperaturen mit einer Rp-Halogenverbindung,
wie 4-Brompyridin, öder mit einer Verbindung RoH, wie beispielsweise Furan, umsetzt. Grignardverbindungen
können durch Umsetzung von Magnesium mit einer Verbindung Rp-Halogen in einem aprotischen Lösungsmittel erhalten werden, wobei
je nach der Reaktivität der Rp-Halogenbindung bei niedrigen Temperaturen,
bei Umgebungstemperatur oder bei erhöhten Temperaturen gearbeitet wird.
Es wurde ausserdem beobachtet, dass bei manchen Umsetzungen,
beispielsweise bei der Reaktion von Pyridyllithium mit 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)-chroman—4--on
, die Ausbeute an dem gewünschten Endprodukt verbessert werden kann, wenn man bei der Herstellung der metallorganischen Verbindung RpLi aus
einem Alkyllithium auch noch einen Katalysator einsetzt. Als sehr wirksam hat sich für diesen Zweck ein Aminkatalysator erwiesen,
beispielsweise die Verbindung N,N,N1,N'-Tetramethyläthylendiamin.
Bei einer solchen mit einem Diaminkatalysator durchgeführten Umsetzung wird eine Lösung des Diamins in trockenem Diäthyläther
im Verlauf von 3 Minuten tropfenweise bei Zimmertemperatur zu
einer gerührten Lösung von n-Buty11ithium und Lithium hinzugesetzt
Anschlieseend wird diese Mischung gekühlt und dann weiter mit 4-Brompyridin umgesetzt.
209812/1878
2U5389
Bei dom erfindungsgemänGen Verfahren entsteht ein metallorganischen
iÄ-.'ischenprodukt der nachstehenden allgemeinen Formel V
XO R2 E-
JCJUL
JCJUL
welche in situ mit einem wässrigen Realctionsmittel zu der gewün&ehtet;
Uydroxyverbindung der Formel IV zersetzt wird.
Als Zersetzungsniixtel eignen sich 1n-Schwefelsäure und v/ässriges
Ammoniumchlo.rid sowie weitere für solche Zwecke üblicherweise
etzte Keaktionsrnittel.
Falls die Verbindung mit der allgemeinen Formel IV ausreichend instabil ist, kann sie sich auch unter spontaner Wasserabspaltung
zu einer Vei*bindung der allgemeinen Formel II umlagern. Eine solche
spcnitane V.'asserabspaltung tritt um so eher ein, wenn man den
Säuregehalt bei der Zersetzung des Zwischenproduktes mit der Forme] V erhöht oder wenn die Reaktionsmischung erhitzt wird.
In manchen Fällen kann es jedoch auch vorteilhaft sein, die Verbindung
der Formel IV zu isolieren und dann die V/asserabspaltung
in einer weiteren Verfahrensstufe durchzuführen. In manchen Fällen
ist es auch erforderlich, das Reaktionsmedium in der Wasserabspaltungsstufe zu verändern.
Die Viasserabspaltung kann durch an sich bekannte Mittel gefördert
werden, indem man beispielsweise die Verbindung der Formel IV allein oder in einem Lösungsmittel erhitzt oder indem man sie
209812/1878
2U5389
mit einem wasserentziehenden Mittel,wie einer starken Säure, behandelt.
Wenn man die Wasserabspaltung durch Erhitzen der nichtgelösten Verbindung der Formel IV vornimmt, so sind Temperaturen im Bereich
von 25 bis 25O0C erforderlich, je nach der Art der Gruppen
R1, R2J R-z und R., wobei insbesondere die Art der Gruppe R2 einen
wesentlichen Einfluss hat. In manchen-Fällen kann die Wasserabspaltung
erleichtert werden, indem man das Chromanol mit der Formel IV fein zerteilt und/oder unter vermindertem Druck erhitzt.
Falls bei der V/asserabspaltung inerte Lösungsmittel mitverwendet
werden sollen, so eignen sich für diesen Zweck Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol und Toluol, ferner Alkohole, wie Butanol und Pentanol; weiterhin halogenierte Verbindungen, wie Tetrabromäthylen
und Chlorbenzol. Ganz allgemein kann für diese Verfahrensstufe jedes Lösungsmittel Verwendung finden, in welchem das
Chromanol mit der Formel IV ausreichend löslich ist und welches bei einer Temperatur siedet, die höher liegt als diejenige Temperatur,
bei welcher das betreffende Chromanol V/asser abspaltet.
Falls ein saurer Katalysator mitverwendet wird, so findet die Wasserabspaltung im allgemeinen bei tieferen Temperaturen statt
als ohne Säurezusatz. Beispielsweise können die meisten Chromanole
der Formel IV sehr einfach und leicht in Gegenwart von Schwefelsäure bei Temperaturen von 1000C oder weniger entwässert
werden. So können die meisten Chromanole der Formel I^ in einer
Lösung in Äthanol, welche· Schwefelsäure enthält oder in einer
209812/1878
-9- 2U5389
Lösung in Benzol, welche p-Toluolsulfonsäure enthält, durch Erhitzen
auf einem Wasserbad entwässert und damit in das Endprodukt der Formel II überführt v/erden. Wenn man einen stärker
aktiven Katalysator für die Wasserabspaltung einsetzt, dann kann
diese Reaktion auch noch bei tieferen Temperaturen mit Erfolg durchgeführt werden. Beispielsweise lässt sich die Wasserabspaltung
mittels p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin auch schon bei
Zimmertemperatur durchführen.
Gewünschtenfalls können auch in einer zusätzlichen Verfahrensstufe aus den Verbindungen der Formel II die entsprechenden
Säureadditionssalze durch Zusatz einer Säure hergestellt werden, insbesondere, wenn beispielsweise R, eine basisch v/irkende Gruppe
ist. Solche Salzen bilden sich jedoch automatisch, wenn während der Entwässerungsstufe ein Säurekatalysator mitverwendet
wird.
Gewünschtenfalls kann aus solchen Salzen die freie Base durch Behandlung mit einer basisch wirkenden Komponente, wie Natriumcarbonat
oder Ammoniumhydroxid, freigesetzt werden.
Für die Bildung von Säureadditionssalzen eignen sich ganz allgemein
Mineral säuren, wie Salzsäui-e, Bromwasserst of fs äure,
Schwefelsäure.oder Phosphorsäure. Ferner können auch mit organischen
Säuren Salze gebildet werden, beispielsv/eise mittels Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Toluolsulfonsäure.
Falls die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung der Formel II
209812/1878
- ίο - 2H5389
als 7/irkstoff in pharmazeutischen Präparaten eingesetzt v/erden
soll, muss die zur Salzbildung verwendete Säure pharmakologisch.
verträglich sein«
Die als Ausgangsverbindung eingesetzte Reaktionskornponente mit
der Formel III kann mittels einer Verfahrensweise erhalten v/erden, die von K.E. Fahrenholtz, M. Lurie und R.V/. Kierstead in
"J. Amer. ehern» Soc. 1967, *39, S. 5934, beschrieben worden ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist nicht auf die Herstellung
von Verbindungen der Formel II mit einer bestimmten sterischen Konfiguration beschränkt, sondern es können damit auch tautomere
Formen sowie Stereoisomere oder geometrische Isomere erhalten werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 2,2-Dimethyl-7-n-pentyl-4-(4-pyridyl)-chroman-4,5-diol
Gemäss der vorstehend erwähnten Methode von Fahrenholtz, Lurie
und Kiersteadt stellt man die Verbindung 2,2-Dimethyl-7-tipentyl-5-hydroxychroman-4-on
her. Eine Lösung von 8,25 g dieser Verbindung in 40 ml trockenem Äther wird bei einer Temperatur
von -64 bis -660C im Verlauf von 45 Minuten tropfenweise zu
einer gerührten Lösung von 4-Pyridyllithium hinzugesetzt. Man
rührt dann noch weitere 45 Minuten und hält weitere 40 Minuten auf der angegebenen Temperatur. Die Reaktionsmischung wird dann
209812/1878
durch Zusatz von 110 ml 1n-Schwefelsäure zersetzt und die gebildete
Ätherschioht abgetrennt. Die Ätherschicht wird mit 3n-Sohwefe]säure
gewaschen, und man erhält so ein in Äther und Wasser unlösliches Öl. Dieses kristallisiert und weist einen Schmelzpunkt
von 125 bis 135°C auf (Ausbeute: 3,56 g). Durch Auflösen dieses Salzes in Methanol, Keutralisieren der Lösung mit Ammoniaklösung
und EJJTgiessen der Mischung in Wasser setzt man die Base
frei. Der ausfallende Peststoff wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält so 2,79 g (Ausbeute 28 Prozent) der betreffenden
Verbindung ::-i± einem Fp. von 175 bis 175»5°C (unter
Zersetzung).
Beispiel 2 2,?-Diinethyl-7-n-pentyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ol
0,15 g der Verbindung 2,2-Dimethyl-7-n-pentyl-4-(pyridyl)-chroman-4,5-diol
werden 20 Minuten lang im Vakuum auf eine Temperatur von 180 bis 1950C erhitzt und innerhalb dieses Zeitraums
ist die Zersetzung abgeschlossen. !lach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt
(0,13 g» Ausbeute: 92 Prozent) aus Benzol umkristallisiert,
und man erhält so 0,1 g der gewünschten Verbindung mit einem Pp. von 175,5°C.
Beispiel 3 2,2-Dimethyl-7-n-pentyl-4-(2-pyridyl)-chroman-4,5-diol
Eine Lösung von 22,40 g der Verbindung 2,2-Dimethyl-7-n-pentyl-5-hydroxychroman-4-on
in 100 ml trockenem Äther wird im Verlauf
209812/1878
von 20 Minuten "bei einer Temperatur von -45 "bis -5O0C tropfenv/eise
zu einer gerührten Lösung von 2-Pyridyllithium zugesetzt. Man lässt dann die Temperatur der Reaktionsmischung im Verlauf
von 20 Minuten auf -150C ansteigen und hält weitere 30 Minuten
auf dieser Temperatur. Anschliessend zersetzt man die Reaktionsmischung
durch Zusatz von 320 ml 1n-Schwefelsäure. Die Ätherschicht
wird abgetrennt und dreimal mit je 250 ml 3n-Schwefelsäure
extrahiert. Durch Neutralisieren der vereinigten Säureextrakte mit Ammoniak erhält man ein Öl, welches in Äther aufgenommen
und als ätherische Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Nach Abdampfen des Äthers und des restlichen Pyridins
unter vermindertem Druck erhält man 26,4 g eines rotgefärbten Öls, welches sich aus Leichtbenzin (Siedebereich 60 bis 800C)
zum Kristallisieren bringen lässt. Man erhält so die gewünschte Verbindung in Porm eines farblosen Peststoffes mit einem Pp. von
114 bis 1160C (16,9 g, Ausbeute: 58 Prozent). Durch Umkristallisieren
aus Leichtbenzin erhält man farblose plattenförmige Kristalle
mit einem Pp. von 117 "bis 1180C.
Beispiel 4 2,2-Dimethyl-7-n-pentyl-4-(2-pyridyl)-2H-chromen-5-ol
Eine Lösung von 14,6 g der Verbindung 2,2-Dimethyl-7-n-pentyl-4-(2-pyridyl)-chroman-4,5-diol
und 7,3 g Toluol-p-sulfonsäuremonohydrat
in 290 ml trockenem Benzol wird 6 Stunden lang in einer Apparatur nach Dean und Stark unter Rückfluss erhitzt. Dann
setzt man 3,7 g Toluol-p-sulfonsäuremonohydrat hinzu und erhitzt
diese'Lösung nochmals 3 1/2 Stunden lang unter Rückfluss. An-
209812/1878
-13- 2U5389
schliessend lässt man das Reaktionsgemisch über Nacht abkühlen. Die Benzolschicht v/ird dann mit Wasser, mit Katriurnbicarbonatlösung
und nochmals mit Wasser gewaschen und schliesslich über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck erhält man 13yO g eines braungefärbten
Feststoffes, der aus Acetonitril umkristallisiert wird. Auf diese Weise erhält man 10,7 g (Ausbeute 77 Prozent) des gewünschten
Endproduktes in Form eines farblosen Pulvers mit einem Fp. von 122 bis 123,5°C.
Beispiel 5 2 ,2-Dimethyl-5--n-pentyl-4-( 2-pyridyl)-ehroman-4,7-diol
Man stellt gemäss der vorstehend beschriebenen Methode von Fahrenholtz und Mitarbeitern die Verbindung 2,2-Dimethyl-5-npentyl-7-hydroxychroman-4-on
her, löst 2,24 g dieser Verbindung in 15 ml trockenem Äther auf und setzt diese Ätherlösung im Verlauf
von 10 Minuten bei einer Temperatur von -40 bis -450C tropfenweise
zu einer gerührten Lösung von 0,028 Mol 2-Pyridyllithium in 15 ml trockenem Äther hinzu. Man lässt dann die Temperatur
der Reaktionsmischung bis auf -150C ansteigen und hält sie
2 Stunden lang bei einer Temperatur im Bereich von -15 bis +100C.
Durch Aufarbeiten gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 3 erhält man 1,50 g eines dunkelbraun gefärbten Öls, welches beim Anreiben
mit Leichtpetroleum 0,85 g eines braun-rot gefärbten Pulvers er gibt. Durch Umkristallisieren dieses Pulvers aus Leichtbenzin
erhält man 0,63 g (Ausbeute 22 Prozent) des gewünschten Endproduktes mit einem Pp. von 149,5 bis 151150C.
209812/1878
- u - 2U5389
2,2-Dimethyl-5-n-pentyl-4-(2-pyridyl)-2H-chromen-7-ol
4,17 g der Verbindung 2,2-Dimethyl-5-n-pentyl-4-(2-pyridyl)-chroman-4,7-diol
werden 1 1/2 Stunden lang im Vakuum auf 1800G
erhitzt. Der gummiartige Rückstand wird aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, und man erhält so 3»00 g (Ausbeute 76 Prozent)
des gewünschten Produktes in Form eines rot-braun gefärbten Pulvers mit einem Pp. von 92 bis 980C.
Beispiel 7 2,2-Dimethyl-(2-octyl)-4-(2-pyridyl)-chroman-4,5-diol
Gemäss der vorstehend erwähnten Methode von Fahrenholtz und Mitarbeitern
stellt man aus 5-(2-Octyl)-resorcin und 3j3-Dimethylacrylsäure
in 75prozentiger Ausbeute die Verbindung 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(2-octyl)-chroman-4-on
mit einem Siedepunkt von 158 bis 1800C bei 0,5 mm Hg her. Eine Lösung von 26,0 g dieser
Verbindung in 100 ml trockenem Äther wird im Verlauf von 15 Minuten
bei einer Temperatur von -45 bis -50°C tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 0,-34 Mol 2-Pyridyllithium in 300 ml
trockenem Äther hinzugesetzt. Man lässt dann im Verlauf von 20 Minuten die Temperatur der Reaktionsmischung bis auf -15°C
ansteigen und hält sie 40 Minuten lang auf dieser Temperatur. Anschliessend wird die Reaktionemischung durch Zusatz von 300 ml
Tn-Schwefelsäure zersetzt, die Ätherschicht wird abgetrennt und
dreimal mit je 250 ml 5n-Schwefelsäure ausgewaschen. Als mitt-'
lere Phase entsteht dabei ein kristallines Material, welches
209812/1878
abfiltriert und mit wässriger liatriumhydroxidlösung und Äther
ausgeschüttelt wird. Die Ätherschicht v/ird abgetrennt und nach Abdampfen des Äthers verbleiben 26,9 g eines braunen Peststoffes,
' der zunächst aus Acetonitril und dann aus Leichtbenzin umkristallisiert v/ird. Auf diese Weise erhält man 17,6 g (Ausbeute
54 Prozent) des gewünschten Endproduktes mit einem Pp. von 104 bis 1140C (unter Zersetzung).
3,83 g (0,01 KoI) der Verbindung 2,2-Dimethyl-7-(2-octyl)-4-(?-pyridyl)-chroman-4,5-diol
werden eine Stunde lang im Vakuum auf 180°C erhitzt. Man erhält so 3»65 g (Ausbeute 100 Prozent) ·
des Endproduktes in Form eines hellgelb gefärbten Öls.
Beispiel 9 2,2-Dimethyl-7-(2-octyl)-4-(2-thienyl)-2H-chromen-5-ol
Man setzt im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 4,89 g 2-Bromthiophen in 10 ml trockenem Äther zu einer gerührten Suspension
von 0,72 g Magnesium in 10 ml trockenem Äther zu, wobei die gewünschte Umsetzung durch Zusatz eines Jodkristalls in Gang
gebracht wird. Auf diese V/eise erhält man 2-Thienylmagnesiumbromid.
Nach weiteren 20 Minuten setzt man im Verlauf von 12
Minuten zu der Lösung dieses Grignard-Reagens tropfenweise eine
Lösung von 3>04 g der Verbindung 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(2-octyl)-chroman-4-on
in 10 ml trockenem Äther hinzu und rührt
209812/1878
- 16 - 2H5389
diese Reaktionsmischung 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur. Anschiiessend zersetzt man den gebildeten Reactionskomplex mit
wässrigem Ammoniumchlorid und extrahiert das gewünschte Produkt mit Äther. Die Ätlierlösung wird mit V/asser gewaschen und dann
über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels
im Vakuum erhält man 3»90 g eines braun gefärbten Öls,
welches an einer Säule aus 160 g Silicagel chromatographisch gereinigt wird. Durch Behandeln mit einer Mischung aus Benzol und
Leichtbenzin im Verhältnis 1 : 4 erhält man zunächst Spuren eines Öls und anschiiessend die gewünschte Verbindung in Form
eines schwach gelb gefärbten Öls (3,36 g, Ausbeute: 89 Prozent).
Beispiel 10 2,2-Dimethyl-7-(3-methyl-2-octyl)-4-(2-pyridyl)chrorcan-4,5--diol
Gemäss der Methode von Pahrenholts und Mitarbeitern stellt man*
in 74prozentiger Ausbeute aus 5-(3-Methyl-2-octyl)-resorcin und 3,3-Dimethylacrylsäure die Verbindung 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)-chrornan-4-on
mit einem Siedepunkt von 174 bis 184°0 bei 0,9 mm Hg her. Eine Lösung von 12,70 g dieser
Verbindung in 50 ml trockenem Äther setzt man gemäss der Arbeitsweise
von Beispiel 7 mit einer Lösung von 0,16 Mol 2-Pyridyllithium
in 150 ml trockenem Äther um. Anschliessend zersetzt man die Reaktionsmischung durch Zusatz von 145 ml 1n-Schwefelsäure,
trennt die Ätherschicht ab und wäscht sie mit 100 ml
V/asser sowie anschliessend mit viermal je 100 ml 3n-Schwefelsäure sorgfältig aus. Durch Zusatz eines weiteren Anteils von 100 ml
Wasser trennt sich die Ätherschicht in insgesamt 3 Schichten
209812/1878
• · I
-17- 2H53.89
auf, wobei die mittelste abgetrennt und nochmals mittels wässriger
Katriumbicarbonatlösung und Äther ausgeschüttelt v/ird.
Man trennt die Ätherschicht ab, dampft den Äther ab und erhält so 13,20 g eines wachsartigen Peststoffes, der zweimal aus
Leichtbenzin umkristallisiert wird. Man erhält so 6,33 g (Ausbeute 40 Prozent) des gewünschten Endproduktes als farbloses
Pulver mit einem Pp. von 74 bis 77°C.
Beispiel 11 2,2-Dimethyl-7- (5-meth.yl-2-oct.yl) -4-( 2-pyridyl) -2H-chromen-3-ol
Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 8 spaltet man aus 3,97 g der Verbindung 2,2-Dimethyl-7-(3-methyl-2-octyl)-4-(2-pyridyl)-chroman-4,5-diol
V/asser ab und erhält so 3,75 g eines braun gefärbten gummiartigen Stoffes. Dieser Gummi wird an einer Säule
aus I60 g Silicagel mittels eines Gemisches aus Benzol und Leichtbenzin im Verhältnis .1 : 4 chromatographisch gereinigt
und man erhält so 3,41 g (Ausbeute 90 Prozent) der gewünschten Verbindung in Form eines hellgelb gefärbten Öls.
Beispiel 12 2,2-])imethyl-7-n-heptadecyl-4-(2-thienyl)-2H-chromen-5-ol
Gemäas der Methode von Fahrenholtz und Mitarbeitern stellt man
aus 5-ti-Heptadecylresorcinmonohydrat und 3,3-Dimethylacrylsäure
in 38prozentiger Ausbeute die Verbindung 2,2-Dimethyl-7-n-heptadecyl-5-hydroxychroman-4-on
mit einem Fp. von 73 "biß 740C her. Eine Lösung von 190 mg dieser Verbindung in 6 ml trockenem Äther
■ ■ . ■
209812/1878
wird im "Verlauf von 5 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung
von 0,0066 Mol 2-Thienylmagnesiumbromid in 10 ml trockenem
Äther zugesetzt. Die dabei entstehende Lösung v/ird gerührt und 2 3/4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die v/eitere Aufarbeitung
erolgt gemäss Beispiel 9, und man erhält so 216 mg eines grün gefärbten Öls, welches an einer Säule aus 8 g
Silicagel chromatographisch gereinigt wird. Man eluiert mittels eines Gemisches aus Benzol und Leichtbenzin im Verhältnis 1 : 4
und isoliert die 20 ml-Fraktionen. Die Fraktionen lir. 4 und 5
enthalten insgesamt 22 mg eines niedrig-schmelzenden Peststoffes,
der aus Leichtbenzin bei O0C umkristallisiert v/ird. Man erhält
so 14 mg (Ausbeute 6 Prozent) der gewünschten Verbindung in Form farbloser Kristalle mit einem Fp. von 55,5 bis 56°C.
Beispiel 13 2,2-Pimethyl-7-(3-methyl-2-octyl )-4-(4-pyrid.yl)-chroman-4,5-diol
Aus 19,20 g (0,H Mol) n-Butylbromid und 2,45 g (0,35 Mol)
Lithium in 85 ml trockenem Äther stellt man unter Stickstoff eine Ätherlösung von n-Butyllithium her und zu dieser Ätherlösung
unter Rühren
setzt man/im Verlauf von 3 Minuten bei Raumtemperatur tropfenweise
eine Lösung von 3,66 g (0,032 Mol) ΪΤ,Ν,Ν' ,Ν·-Tetramethyläthylendiamin
in 5 ml trockenem Äther hinzu. Man hält dieses Gemisch 15 Minuten lang bei Zimmertemperatur, kühlt anschlies-"
send auf eine Temperatur -von -68 bis -^fO0O ab und setzt im Verlauf
von 65 Minuten tropfenweise eine Lösung von 19»8 g (0,13 Mol)
4-Brompyridin in 60 ml trockenem Äther hinzu. Nach v/eiteren 20 Minuten setzt man im Verlauf von 12 Minuten ausserdem- eine
20981£Λ1878
Losung von 2,1 g (0,0066 Hol) der Verbindung 2,2-Dimethyl-5-hydroxy—7—(3-fflethyl—2-octyl)-chroman-4-ou
in 10 ml trockenem Äther hinzu. Im Verlauf von weiteren 45 Minuten lässt man die
Temperatur dieser Lösung langsam "bis auf -400C ansteigen.
Man hält 10 Minuten auf -4 00C und lässt dann im Verlauf von
30 Minuten die Temperatur der Lösung bis auf Zimmertemperatur ansteigen und hält eine weitere Stunde auf dieser Temperatur»
Die Reaktionsmischung wird dann durch Zusatz von 1n-Schwefelsäure
zersetzt, bis die wässrige Schicht neutral reagiert. Die Ätherschicht wird anschliessend abgetrennt und dann zweimal mit je
100 ml 5n-Salzsäure ausgewaschen. Durch weiteres Waschen dieser ÄtLerschicht mit V/asser erhält nan oin trübes Zweiphasensystem,
welches sich nach mehreren Stunden in 3 Schichten auftrennt. Die mittlere Schicht wird abgetrennt, neutralisiert und ηit
Äther extrahiert. Durch Abdampfen des Äthers im Vakuum erhält man 0,65 g eines gelb gefärbten Peststoffes, reicher an 27 g
Silicagel chroraatographisch gereinigt wird. Durch Eluieren mit Benzol erhält man 0,15 g des als Ausgangsmaterial eingesetzten
Chromanons. Bei dem weiteren Eluieren mit Chloroform erhält man
0,48 g (Ausbeuten8 Prozent) der gewünschten Verbindung in Form
eines farblosen Pulvers mit einem Pp. von 167 bis 167>5°C.
Wenn man bei der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise den Diaminkatalysator fortlässt, so fällt die Ausbeute an dem
Chromandiol mit einem Pp. von 152 bis 1580C auf 5 Prozent ab.
2,2-DiEethyl-7-(3-methyl-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ol
120 mg der Verbindung 2,2-Mmethyl-7-(3-methyl-2-octyl)-4-
209812/1878
2K5389
(4-pyridyl)-chroman-455-diol werden eine Stunde lang im Vakuum
auf 1850C erhitzt. Durch chromatographische Behandlung des dabei
entstehenden braunen Öls an einer Säule -aus Silicagel und Eluieren mit Chloroform erhält mau die, gewünschte Verbindung
(70 mg, Ausbeute: 61 Prozent) in Form eines farblosen Öls, welches
eine homogene Verbindung darstellt, wie mittels Dünnschichtchromatographie nachgewiesen werden kann. Durch Kristallisation
aus Leichtbenzin bildet sich aus diesem Öl ein farbloses Pulver · (35 mg) mit einem Fp. von 89 bis 940C.
Beispiel 15 2,2-Dimethyl-7-(3-methyl-2-octyl)-4-(2-thienyl)-2H-chromen-5-ol
Eine Losung von 4,89 g (0,03 Mol) 2-Bromthiophen in 10 ml trockenem
Äther wird im Verlauf von 30 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 0,72 g (0,03 Mol) Magnesium in 10 ml
trockenem Äther zugesetzt, wobei die Umsetzung durch einen Jodkristall in Gang gebracht wird. Auf diese Weise wird eine Lösung
von 2-!fhienylmagnesiumbromid hergestellt, die als Griguard-Reagens
dient. Nach weiteren 20 Minuten wird eine Lösung von 3,18 g (0,01 Mol) der Verbindung 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)-chroman-4-on
in 10 ml trockenem Äther im Verlauf von 15 Minuten tropfenweise zu der Lösung des Grignard-Reagens zugesetzt, und
diese Reaktionsmischung wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend zersetzt man den Reaktionskomplex durch
Zusatz von 5n-Salzsäure und extrahiert mit Äther. Die Äthersch'icht wird mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet.
Durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man
209812/1878
3,65 g eines braunen Öls, welches im Vakuum 1/2 Stunde lang auf 10O0C erhitzt v/ird, wodurch etwa noch vorhandenes 4-(2-Thienyl)-4-chrornanol
entwässert wird. Das gebildete rohe Chromen wird chromatographisch an 160 g Silicagel gereinigt. Durch Eluieren
mit einer Mischung aus Benzol und Leichtbenzin im Verhältnis 1:4 erhält man zunächst Spuren eines Öls und anschliessend
die gewünschte Verbindung in Form eines hellgelb gefärbten Öls (2,85 g, Ausbeute: 74 Prozent).
Beispiel 16 2,2-Dimethyl-7-(3-methyl-2-octyl)-4-(3-thienyl)-2H-chromen-5-ol
Durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von 8,43 g (0,05 Mol) 3-Bromthiophen in 25 ml trockenem Äther im Verlauf von 1 1/4 Stunden
unter einer Schutzschicht aus Stickstoff bei -7O0O zu einer
gleichfalls gerührten Lösung von 3,6 g (0,056 Mol) n-Butyllithium in 18 ml Hexan stellt man 3-Thienyllithiüm her. Diese Lösung v/ird
weitere 45 Minuten bei-700C gerührt, und dann setzt man im Verlauf
von 25 Minuten tropfenweise eine Lösung von 3,18 g (0,01 Mol) der Verbindung 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)-chroman-4-on
in 15 ml trockenem Äther zu. Man rührt diese Reaktionsmischung
2 1/2 Stunden lang bei -700C, anschliessend 1 1/2 Stunden lang bei -400C und schliesslich 11/4 Stunden bei -1OCG. ·
Dann neutralisiert man mit 5n-Schwefelsäure, trennt die organische Schicht ab und extrahiert die wässrige Schicht noch zweimal
mit Äther. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen
des Lösungsmittels erhält man 3,8 g eines schwarzen Öls. Mittels
209812/1878
- 22 - 2H5389
Dünnschichtchromatographie kann nachgewiesen v/erden, dass es sich dabei um eine nicht auftrennbare Mischung des gewünschten
Chromenols und des als Ausgangsmaterials eingesetzten Chroinanons
handelt. Das Rohprodukt wird daher in 15 ml Pyridin gelöst und
dann setzt man 2 g Hydroxylaminhydrochlorid hinzu. Diese Lösung wird 6 Stunden lang auf einem Y/asserbad erwärmt und dann in V/asser
eingegossen, worauf man mit 3 Anteilen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 5n-Salzsäure und mit
Wasser gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet.
Uach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 3S7 g eines
schwarzen Öls, welches das gewünschte Chromenol, nur noch Spuren des als Ausgangsmaterial eingesetzten Chromanons und das entsprechende
Chromanonoxim enthält. Durch Chromatographieren an Silicagel und Eluieren mit einem Gemisch aus Benzol und Leichtbenzin
im Verhältnis 1 : 4 erhält man die gewünschte Endverbindung in einer Menge von 1,80 g (Ausbeute 47 Prozent).
Beispiel 17
2,2-Dimethyl-7-(3-methyl-2-octyl)-4-( 2-thiazolyl )-chroman-4,5-diol
Unter einer Stickstoffschicht bei einer Temperatur von -700C
setzt man im Verlauf von 1 1/4 Stunden eine Lösung von 8,43 g (0,05 Mol) 2-Bromthiazol in 25 ml trockenem Äther tropfenweise
zu einer gerührten Lösung von 3>6 g (0,056 Mol) n-Butyllithium
in 18 ml Hexan hinzu.
Anschliessend setzt man im Verlauf von -30 Minuten bei einer Temperatur von -700C zu der gerührten Lösung des so erhaltenen
209812/1878
- 23 - 2H5389
2-LithiurathiazolS eine Lösung von 3>18 g (0,01 Mol) der Verbindung
2,2~Dimethyl-5-hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)-chroman-4-on in 12 ml trockenem Äther hinzu. Diese Mischung wird weitere
3 Stunden lang bei einer Temperatur von -7O0C gerührt und dann
lässt man im Verlauf von 1 Stunde bis auf eine Temperatur νοτι
-100C erwärmen. Die dabei erhaltene schwarze Lösung wird durch
Zusatz von 5n-Schwefelsäure neutralisiert und der dabei gebildete schwarze Niederschlag wird abfiltriert und verworfen. Die wässrige
Schicht wird abgetrennt und zweimal mit Äther extrahiert. Din vereinigten Ätherextrakte v/erden mit Wasser gewaschen.und
über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels
erhält man einen schwarzen Peststoff. Dieser wird zweimal aus einem Gemisch aus Äther und Leichtbenzin unter Zusatz von
Aktivkohle umkristallisiert. Auf diese V/eise erhält man das_gewünschte
Endprodukt in einer Ausbeute von 20 Prozent in Form eines farblosen Peststoffes mit einem Pp. von 142 bis 1430C.
Beispiel18 2,2-Dimethyl-7-(3-methyl-2-octyl)-4-(2-thiazolyl)-2K-chromen-5-ol
Eine Lösung von 1,3 g (0,003 Mol) der Verbindung 2,2-Dimethyl-7-(3-methyl-2-octyl)-4-(2-thiazolyl)-chroman-4,5-diol
und 0,12 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 25 ml Benzol wird 45 Minuten
lang unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend giesst man in Wasser ein. Die organische Schicht wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man' ein gelb gefärbtes Öl. Dieses wird an Silicagel chromatographiert
und mit einem Gemisch aus Benzol und Leichtbenzin im Verhältnis
209812/1878
- 24 - 2U5389
3 : 7 eluiert. Man erhält so die gewünschte Verbindung in Form
eines gelben Öls (0,9 g> Ausbeute: 72 Prozent).
Beispiel · 19
5-Acetoxy-2,2-dimethyl-7-(3-methyl-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2H-chromen
Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 14 stellt man die Verbindung
2,2-Dimethyl-7-(3-methyl-2-octyl)-4~(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ol '
her. Ein Gemisch aus 11,0 g dieser Verbindung, 3,0 g v/äsεerfreiem
Katriumacetat und 60 ml Essigsäureanhydrid wird zwei Stunden la'ng
unter Rückfluss erhitzt. Wach dem Abkühlen v/erden in die Mischung
200 ml Wasser eingerührt und dann extrahiert man mit Äther.. Der Ätherextrakt wird mit liatriumcarbonatlösung und dann mit V/asser
gewaschen. Schliesslich trocknet man und erhält beim Verdampfen ein hellbraun gefärbtes Öl. Durch Destillieren erhält man
das gewünschte Acetat (10,0 g, Ausbeute: 80 Prozent) mit einem Siedepunkt von 206 bis 2080C bei 0,8 mm Hg.
Diäthylaminoäthyläther von 2,2-Dimethyl-7-(3-methyl-2-octyl)-4-(4—pyridyl)-2H-chromen-5-ol
Gemäss der Arbeitsv/eise von Beispiel 14 stellt man die "Verbindung
2,2-Dirnethyl-7-(3-methyl-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ol
her. Eine Lösung von 3,33 g dieser Verbindung in 5 ml absolutem Äthanol v/ird mit einer Löaung von 0,23 g (0,01 g Atom) Natrium
in 5 ml absolutem Äthanol .behandelt. Anschliessend entfernt man
209812/1878
-25- 2H5389
das Äthanol i/a Vakuum und. erhält so das Katriumsalz des betreffenden
.Chromen-5-ols. Dieses Salz wird in 10 ml trockenem Benzol
suspendiert, und dann setzt man unter Rühren tropfenweise 2,71 g
Diäthylaminoäthylchloriä hinzu. Nach Beendigung des Zusetzens wird die Mischung 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, dann
abgekühlt und zwecks Entfernung des gebildeten Natriumchlorids mit V/asser extrahiert. 2;ach dem Trocknen über Magnesiumsulfat
wird das Benaol im Vakuum abgedampft, und man erhält so den rohen basischen Äther in Form eines viskosen Öls.
Durch Behandeln einer Lösung dieses Rohmaterials in trockenem Äther mit einer ätherischen Lösung von Chlorvasserstoff erhält
r.ian den Diäthylaminoäthyläther in der Form des Dihydrochloride
(2,95 g, Ausbeute: 58 Prozent). Durch Umkristallisieren aus ei- " neia Aceton-Äthanol-Gemisch erhält man den Äther in Form des
Monohydrates mit einem Fp. von 182 bis 184°C.
209812/1878
Claims (8)
- Patentansprüche. Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzopyranderivaten der nachstehenden allgemeinen Formel sov/ie deren Salzen(II)in v/elcher R., eine nicht-aromatische Eohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Ep eine cyclische heteroaromatische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen und R., und R. unabhängig voneinander V/asserstoff, eine nicht-aromatische Kohlenv/as s erst off gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder davon abgeleitete Derivate, insbesondere Salz-, Ester- und Äthergruppen, darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chromanon der nachstehenden allgemeinen Formel(in)mit einer metallorganischen Verbindung der Formel R«209812/1878-27- 2H5389reagieren lässt, wobei X ein Alkalimetall oder-eine Magnesiuin-Halogengruppe bedeutet, ans chi ies send mit einer Protonen liefernden Substanz behandelt und die dabei gebildete Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel(IV)unter Yiasserabspaltuug in eine Verbindung der Formel II überführt und gegebenenfalls eine Salzbildung durchführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eiuChromati der Formel III einsetzt, bei dem B-. eine Methylgruppe ist, Ε., eine Hydroxylgruppe oder eint davon abgeleitete Salz-j .Ester- oder Äthergruppe bedeutet und R. eine aliphatische Gruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt. .,
- 3« Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine metallorganische Verbindung R2X verwendet, in welcher E2 ei^e Thiazolyl-, Pyridyl-, Isoxazolyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyrryl- oder Pyrazolylgruppe bedeutet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass man eine metallorganische Verbindung . RpX verwendet, in welcher R2 eine 4-Pyridylgruppe bedeutet.209812/1878
- 5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine metallorganische Verbindung KpX verwendet, in v/elcher X Lithium, MgCl, MgBr oder MgJ bedeutet.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung mit der Formel IV-vor der Wasserabspaltung aus dem Reaktxonsgemisch nicht isoliert wird.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5> dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung mit der Formel IV vor der Wasserabspaltung in reiner oder verunreinigter Form aus dem Reaktionsgemisch, isoliert wird.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, dass die Wasserabspaltung durch Erhitzen, gegebenenfalls unter vermindertem Druck, und/oö.er durch Zusatz eines
sauren Katalysators erfolgt.209812/1878
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB4337470 | 1970-09-10 | ||
GB4334770 | 1970-09-10 | ||
GB1422571 | 1971-05-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2145389A1 true DE2145389A1 (de) | 1972-03-16 |
Family
ID=27257106
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19712145389 Pending DE2145389A1 (de) | 1970-09-10 | 1971-09-10 | Verfahren zur Herstellung substituierter Benzopyranderivate |
DE19712145319 Pending DE2145319A1 (de) | 1970-09-10 | 1971-09-10 | Substituierte benzopyranderivate und solche benzopyranderivate enthaltende pharmazeutische praeparate |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19712145319 Pending DE2145319A1 (de) | 1970-09-10 | 1971-09-10 | Substituierte benzopyranderivate und solche benzopyranderivate enthaltende pharmazeutische praeparate |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
AT (1) | AT308746B (de) |
BE (2) | BE772491A (de) |
CA (1) | CA990727A (de) |
CH (1) | CH559199A5 (de) |
DE (2) | DE2145389A1 (de) |
FR (2) | FR2106432B1 (de) |
GB (1) | GB1321296A (de) |
NL (1) | NL7112320A (de) |
SE (1) | SE398121B (de) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3823533A1 (de) * | 1988-07-12 | 1990-02-08 | Beiersdorf Ag | Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate |
WO2008072801A1 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-19 | Seoul National University Industry Foundation | Compounds with embedded benzopyran motif for core structures and preparation method thereof |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2903454A (en) * | 1953-11-28 | 1959-09-08 | Schering A G Fa | 4-aminochromanes |
-
1970
- 1970-09-10 GB GB1321296D patent/GB1321296A/en not_active Expired
-
1971
- 1971-08-25 CA CA121,341A patent/CA990727A/en not_active Expired
- 1971-09-07 NL NL7112320A patent/NL7112320A/xx unknown
- 1971-09-09 AT AT783171A patent/AT308746B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-09-10 DE DE19712145389 patent/DE2145389A1/de active Pending
- 1971-09-10 CH CH1332571A patent/CH559199A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-10 FR FR7132673A patent/FR2106432B1/fr not_active Expired
- 1971-09-10 BE BE772491A patent/BE772491A/xx unknown
- 1971-09-10 FR FR7132674A patent/FR2107513A5/fr not_active Expired
- 1971-09-10 BE BE772493A patent/BE772493A/xx unknown
- 1971-09-10 SE SE1153771A patent/SE398121B/xx unknown
- 1971-09-10 DE DE19712145319 patent/DE2145319A1/de active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU3336771A (en) | 1973-03-15 |
FR2107513A5 (de) | 1972-05-05 |
DE2145319A1 (de) | 1973-08-02 |
CA990727A (en) | 1976-06-08 |
AT308746B (de) | 1973-07-25 |
FR2106432B1 (de) | 1975-04-18 |
FR2106432A1 (de) | 1972-05-05 |
SE398121B (sv) | 1977-12-05 |
BE772493A (fr) | 1972-03-10 |
CH559199A5 (de) | 1975-02-28 |
GB1321296A (en) | 1973-06-27 |
AU3314171A (en) | 1973-03-15 |
BE772491A (fr) | 1972-03-10 |
NL7112320A (de) | 1972-03-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3001328C2 (de) | ||
CH535769A (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Aza-dibenzo-cycloheptenen | |
DE2902438C2 (de) | ||
DE1117584B (de) | Verfahren zur Herstellung von Phentiazinderivaten | |
DE2122643A1 (de) | 5-Chromenolester oder -äther, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate | |
CH631164A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuem 1-cyclopropylmethyl-4-(3-jod-5h-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yliden)piperidin. | |
DE2124640A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Dihydrolysergsäure, Dihydroisolysergsäure und Dihydrolysergsäure- und Dihydroisolysergsäurederivaten sowie Dihydrolysergsäure- und Dihydroisolysergsäurederivate und ihre Verwendung | |
DE2145389A1 (de) | Verfahren zur Herstellung substituierter Benzopyranderivate | |
DE1816993A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Aoyl- oder 1-Heteroaroyl- oder 1-Benzheteroaroyl-2-methyl-5-alkoxy-(oder 5-aralkoxy)-indolyl-3-essigsaeuren | |
DE1670152C2 (de) | N-substituierte Granatanol-tropasäureester und ein Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2627190A1 (de) | Neue fuenfring-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE1470262C3 (de) | 4H-Benzo 4,5 cyclohepta 1,2-b thiophene | |
AT212847B (de) | Verfahren zur Herstellung des neuen Coffeino-(8)-(β-Phenyl-isopropyl)-amin | |
AT229496B (de) | Verfahren zur Darstellung des neuen Nicotinsäureesters des Dihydrohydroxycodeinons | |
DE2161403A1 (de) | Pyridincarbamatderivate und Verfahren zur Herstellung derselben | |
DE1154806B (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten | |
DE2041610A1 (de) | Thienobenzopyrane und Thiopyranobenzopyrane,Zwischenprodukte fuer ihre Herstellung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
AT225857B (de) | Verfahren zur Herstellung von Lysergsäure- und Dihydrolysergsäure-Derivaten | |
DE1044084B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinverbindungen | |
AT371446B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cis-4aphenylisochinolinderivaten und ihren saeureadditionssalzen | |
AT285602B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolderivaten | |
DE2641320C3 (de) | 2,5-Dimethyl-thieno [3,2-f] -morphan Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Präparate | |
WO2008113320A1 (de) | Lejimalid analoga und verwendungen davon | |
AT216152B (de) | Verfahren zur Herstellung von Diestern der Deserpidinsäure und deren Salzen | |
AT201059B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 3,5-Diketo-pyrazolidinderivaten |