DE2134743A1

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Publication number: DE2134743A1
Application number: DE19712134743
Authority: DE
Priority date: 1970-07-13
Filing date: 1971-07-12
Publication date: 1972-01-20
Also published as: FR2100898B1; IE35424B1; IE35424L; BE769938A; FR2100898A1; GB1367521A; CA956970A; NL7109674A; ES393188A1; US3839431A; HU162882B; CH550757A

Description

"Cyclopropylnethylphenylmethanderivate und ihre nicht-toxischen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel"

Priorität: 13.JuIi 1970, V.St .A., Kr. 54 598 8.Juni 1971, V.St.A., Kr.150 928

Gegenstand der Erfindung sind somit Cyclopropylmethylphenylmethanderivate der allgemeinen Formel I

(I)

in der der Rest C-R₁ eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Methylengruppe, eine Carbcmy!gruppe, einen Best IiGORy, wobei der Rest R^ ein V/asaerstoifatom, einen G₁ o*Alkylrest, einen -CO-(C^_q-Alkyl)-Reat oder'einen Reot -C0-N(R₈)p

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(R₈ = H oder C^g-Alkyl) darstellt, einen Rest G=N-ORg oder

* R

einen Rest IiC--KTi'5, wobei die Reste R_c. und R/- gleich oder ver-.. >«₆ . ■ o- fa

schieden sind und Wasserstoffatome, C^g-Alkylreste oder Reste -GO-Rq tRq = C^g-Alkyl, C.,__₈-Alkoxy oder -U(Rg)₂] bedeuten oder geineinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden, bedeutet,

die Reste Rp und R^ gleich öder verschieden sind und Wasserstoff atome, Cj, „-Alkyl-, monocyclische Cycloalkyl- oder durch

* monocyclische Arylreste substituierte Ct g-Alkylreste bedeuten

oder zusammengenommen einen gegebenenfalls durch einen mono-■ cyclischen Arylrest substituierten Alkylidenrest bilden,

R. ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl- oder Trifluormethylgruppe oder einen G^g-Alkyl-, C._g-Alkoxy- oder C„q-Alkanoyloxyrest bedeutet, und

X ein Halpgenatom, eine Cyan-, Formyl- oder

Carboxylgruppe, einen Rest -COOR₁ ρ ι wobei R^₂ einen C^g-Alkylmonocyclischen Aryl- oder durch einen monocyclischen Arylrest

} substituierten C-j_g-Alkylrest darstellt, einen Rest -^CHpOR^₀, wobei Rn₀ ein Y/asserstoifatom, eine Pormamidogriippe oder einen C₁ g-Alkyl- oder einen Acylrest darstellt, einen Halogenmethylrest, einen Rest ~G0-Kg,11, wobei die Reste R₁₁ gleich oder

^R11 . . ^Ί1 verschieden Bind und Wasserstoffatome, Pormamido- oder Carboxy-

C, o-Älkylreste-,
me thy !gruppen,/-CO-(C_1-Q-AIkOXy)-Reste oder durch C^g-Alkyl-

• reste ^-substituierte Amino-C^_g-alkylreste darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine gegebenenfalls C₁_g-alkylsubstituierte Hydrazinogruppe bilden, oder einen Rest -CH(O-C. -

sowie die nicht-toxischen Salze der Carbonsäuren unter diesen

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Verbindungen.

Die- vorgenannten nicht-toxischen Salze sind im allgemeinen die Alkali-, wie Natrium- oder Kalium-, oder Erdalkali-, wie Calcium- oder Magnesiumsalze.

Beispiele für die vorgenannten C, ,.-Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4-,4-Dimethylpentyl-, Octyl- und 2,2,4-Trimethylpentylgruppe. Die G^__Q-Alkylreste werden nachstehend einfach als "niedere Alkylreste" bezeichnet. Die vorgenannten C, «-Alkoxyreste (nachstehend als "niedere AlkoxyreBte" bezeichnet) können unverzweigt oder verzweigt sein. Ihr Alkylanteil kann z.B. einem der vorgenannten Gx'uppen entsprechen. Die C_g n-Alkanoyloxyreste (nachstehend als "niedere Alkanoyloxyreste" bezeichnet) können als Alkylanteil ebenfalls einen der vorgenannten C, o-Alkylreste aufweisen. Dasselbe gilt für "niedere Alkanoylreste" (R-CO7 j R = C^₈-A lkyl).

Die Aminogruppen (-NR'¹R'") in den vorgenannten Hydrazinogruppen (-NH-IiR¹¹R'") können, wie erwähnt, entweder unsubstituiert (R" = R"¹ «= H) oder durch einen oder zwei niedere Alkylreste substituiert (R" und/oder R"¹ »· Nieder-alkyl) sein. Beispiele für alkylsubstituierte Aminogruppen sind die Methylamine-, Äthylaminö-, Isopropylamino-, Heptylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino, Methyläthylamino-, Methylbutylamino- und Äthylisopropylarninogruppe. Die vorgenannten Halogenatome sind im allgemeinen Chlor- oder Bromatome;.die Halogenmethylreste können auch Jodmethylgruppen sein»

Die vorgenannten "monocyclischen Arylreste" können unsubstituierte oder substituierte carbocyclische Arylreste sein, wie die Phenylgruppe oder substituierte Phenylreste, wie Nieder- . -alkylphenylreste, z.B. die Uplyl-, Äthylphenyl-

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oder Butylpheny!gruppe, die Cyclopropylmethylpheny!gruppe , (im Rest R₂ bzw. RJ, Di-(nieder-alkyl)-phenylreste, z.B. die ■ Dimethy!phenyl- oder 3,5-Diäthylphenylgruppe, Halogenphenylreste,.wie die Chlorphenyl-, Bromphenyl- oder 2,4,5-Trichlox'-phenylgruppe, oder die Nitrophenylgruppe. Der bevorzugte arylsubstituierte Alkylidenrest ist die Phsny!methylengruppe.

Die vorgenannten "monocyclischen Cycloalkylreste" können 3- bis 6g3iedrige cyclische Reste sein, wie die Cyclopropyl-,

Cyclobutyl-, öyclopentyl- oxier Cyclohexylgrupi^e.

Die Reste Rr- und R_c können, wie erwähnt, mit den Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden'. Die Reste Rt- und R^- stellen dabei die Kohlenstoff-, Wasserstoff-,.Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome dar, welche mit dem vorgenannten Stickstoffatom einen 5- oder 6gliedrigen N-heterocyelisalien Rest bilden, der außer diesem Stickstoffatom höchstens ein weiteres Heteroatom sowie insgesamt weniger als 21 Atome (ausgenoninen Wasserstoff) aufweist. Die heterocyclischen Reste Ιςοηηοη 1 bis 3 Substituenten aufweisen, wie niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, niedere Alkanoylreste, wie Acetyl- oder Propionylgruppen, Hydroxy~ni;?c:er-a]kylreste, wie die Hydroxymethyl- oder 2-Hydroxyäthylgruipe, Hydroxy· -nieder-alkoxy-nieder-alkirlreste, wie die 2-(2-Hydroxyäthoxy )- -äthyigruppe, Nieder-alkanoyloxy-nieder-alkylresto, wie die 2-Heptanoyloxyäthylgruppe, Carbo-nieder-alkoxyreste, wie die Carbomethoxy-, Carboäthoxy- oder Garbopropoxygruppe, oder 2-(Hieder-alkanoyloxy-nieder-alkoxy)-nieder~nlkylreyte, wie die 2-(Dekanoyloxyäthoxy)-äthyigruppe.

" r·

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ßA ORIGINAL

-5- 213A743

Beispiele für die vorgenannten heterocyclischen Reste sind die , Piperidinogruppe, Nieder-alkyl-piperidinoreste, wie 2-, 3- oder 4-(lIieder-alkyl)-piperidinoreste, z.B. die 2-Äthylpiperidino- oder 4-lsopropylpiperidinogruppe, Di-(nieder-alkyl)-piperidinoreste, wie 2,4-, 2,5- oder 3>5~Di-(nieder-alkyl)-piperidinoreste, z.B. die 2,4-Oimethylpiperidino- oder 2,5-Di-tert.-butylpiperidinogruppe, Nieder-alkoxypiperidinoz-este, wie die 2-Methoxypiperidino- oder 3-Methoxypiperidinogruppe, Ilydroxypiperidinogruppen, wie die 3-Hydroxy- oder 4-Hydroxypiperidinogruppe, Aminomethylpiperidinogruppen, wie die 4-Aminoroethylpiperidinogrufjpe, die Pyrrolidinogruppe, Nieder-alkyl-pyrrolidinoreste, wie die 3-Methylpyrrolidinogruppe, Di~(nieder-alkyl)-pyrrolidinoreste, wie die 3,4-Dimethylpyrrolidinogruppe, Nieder-alkoxypyrrolidinoreste, wie die 2-Methoxypyrrolidinogruppe, die Morpholinogruppe, Nieder-alkylraorpholinoreste, wie die 3-Methylmorpholinogruppe, Di-(nieder~alkyl)-morpholinoreste, wie die 3 , 5-Dimethylinorpliolinogruppe, Nieder-alkoxyrnorpholinoreste , wie die 2-Hethoxymorpholinogruppe, die Thiamorpholinogrujipe, Nieder- -alkyl-thiaraorpholinoreste, wie die 3-Hethylthi^samorpholinogruppe, Di-(nieder-alkyl)-thiamorpholinoreste, wie die 3»5-Diinethylthiamorpholinogruppe, llieder-alkoxy—thiaraorpholinoreste, wie die 3-Methoxyth.iamorpholinogruppe, die Piperazinogruppe, l'Jieder-alkyl-piperazinoreste, wie die N -Methylpiperazinogruppe, Di-(nieder~alkyl)-piperazinoreste,^vwie die 2,5-Mmethylpiperazino- oder 2,6-Dimethylpiperazinogruppe, Nieder-alkoxy-piperazinoreste, wie die 2-Methoxypiperazinogruppe, Hydroxy-nieder- -alkyl-piperazinoreste, wie die N -(2-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe, Nieder-alkanoyloxy-nieder-alkyl-piperazinoreste, wie

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die N -(2-Heptanoyloxyäthyl)-piperazino- oder N -(2-Propionyloxyäthyl)-piperazinogruppe, Hydroxy-nieder-alkoxy-nieder-alkyl- -piperazinoreste, wie die Hydroxyinethoxymethylpii^razinogruppe und Carbo-nieder-alkoxy-piperazinoreste, wie die N -Carbomethoxy-, N■ -Carboäthoxy- oder N -Carbopropoxypiperazinogruppe,

Spezielle Beispiele für die Cyclopropylmethylphenylmethanderivate der Erfindung sind die Verbindungen der nachstehenden Formeln:

CH.,

COOH

C COOCH₃

CH.,

COOH

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C-H ·

C COOH

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- fr -

COOH

2 CHCOOH

CH,

COOCH,

OCH

C- COOH

COOCIL

10988Λ/1890

20. 21.

H
C-COOH

CH,

Vc-C-NH

22.

.C₂H₅ '^C2^H5

23.

0

H₂-CNHCNH₂

QH

H₂ Il

C=-CNHNH,

f^H3 C=O

Cl

H₂-COOH

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- ίο -

CH₂ -C-NHCOOC₂

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Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,

wobei α ex· Lost C=K₁ eine Carbonylgruppe bedeutet, v/enn der Rest X ein Brom- oder Chloratom ist, und eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeutet, wenn der Rest X eine Cyan-, CarboxyI- oder Müthylolgruppe, eine Chlor-, Brom- oder Jodmethylgruppe oder einen Rent der Formeln CH₂OR₁₀ oder COOR₁₂ darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Cyclopropylphenylketon uev allgemeinen Formel II

(II)

in der R^, R~ und R. die vorstehend angegebene Bedeutung haben, chloriert oder bromiert und das erhaltene Halogenid der all gemeinen Formel III

(III)

in eier Z¹ ein ChJor-oder Bromatom bedeutet, gegebenenfalls mit Cyanv;i'i5erütoff oder einem Cyanid sur Umsetzung bringt , die erhaltene Verbindung gegebenenfalls reduziert und das erhaltene llitril dor allgemeinen Formel 1Ύ

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ORIGINAL

CN

in der der Rest G=R₁ eine Methylen- oder Carbonylgruppe bedeutet, gegebenenfalls veroeift, v/obei iaan die Verseifung und Reduktion des Nitrils auch in. urngekehrter Reihenfolge-durchführen kann, die erhaltene p-Cyelopropylniothylphenylessigsäure oder p-Gyclopropylcarbjonylphenylessigsäure der allgemeinen Forinel V

C - COOH

(V)

gegebenenfalls in ein Salz überführt oder verestert und den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel VI

COOR₁₂

(VI)

in der -R.jp die vorstellend angogobene Bedeutung hat, oder -ic Carbonsäure der allgoi/jciinen Fori.iel V jro Mol go^pbenenf ;ul .1..'. i.":i i jeweils 0,'<^Hj Ho] Lit];iui:ialur:rin.i unliyu j-.i ά redu:;:i ert, und den erhaltenen Alkohol der allgemeinen Forr.el VII

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BAD

CH₂OH

(VII)

R₃

gegebenenfalls

a) wit einem Alkali- bzw. Erdalkalihydroxid zum entsprechenden Alkali- oder Erdalkalialkoholat umsetzt und das Alkoholat mit einem Halogenid der allgemeinen Formel VIII

R₁₀HaI

(VIII)

in der R_1n die vorstehend angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

. ρ

R^

(IX)

R'

umsetzt, oder

b) dui-ch Chlorierung, Bromierung oder Jodiorung in eine Verbindung der allgemeinen Formel X

X'

(X)

in der X' eine Chlor-, Brom- oder Jodmethylgruppe bedeutet, Uberführt.

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-H-

Zur Chlorierung odei? Bromierung des Ketons der allgemeinen Formel II wird z.B. Chlor oder Brom, ein N-Chlor- oder N-Bromamid, wie N-Chlor- oder N-Bromacetamid, oder N-Ghlor- oder N-Brombernsteinsäureimid, eingesetzt. Die Halogenierung v/ird dabei in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Ligroin, unter 'Bestrahlung, vorzugsweise mit UV-Licht, durchgeführt.

k Zur Umsetzung des p-Cyclopropylcarbonylchlorids oder -bromids der allgemeinen Form-'¹! III zum p-Cyclopropylcarbonylphenylacetonitril der allgemeinen Formel IVa .·

•CN (IVa)

in-der Rp, R-? und R. die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

' Alkalicyanid, v/ie

kann ein/ Natrium- oder Kaliumcyanid verwendet werden. Die Umsetzung zum Nitril wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels,, wie ßiner der vorgenannten Verbindungen, eines V/asser/Alkohol-Gemisches oder einer Verbindung ohne aktives Wasserstoffatom, z.B. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, durchgeführt. Zur Reduktion der Carbonylgruppe der Verbindung der allgemeinen Fornel IVa kann Hydrazin in Gegenwart. von Alkalien, wie einem Alkalihydroxid, bei Temperaturen von etwa 100 bis 200°C oder Diboran eingesetzt werden. Bei der Reduktion entsteht ein p-Cyclopropylmethylphenylacetonitril der allgemeinen Formel IVb

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^CH2 <\ V 9 ^CN (IVb)

R₃ :

Zur Verseifung der Nitrile der allgemeinen Formel IV (^bzv/. der Formell η IVa und IVb) woruen herkömmliche Methoden angewendet, , z.B. eine Behandlung mit Alkalien in einen Wasser/Äthanol- -Cremisch. Die Verseifung kann, wie erwähnt, auch arn Ketonitril der allgemeinen Formel IVa vorgenommen werden, wonach man die erhaltene Säurt; der allgemeinen Formel V (C=R₁ = Carbony!gruppe)

anscllieiiend zur entsprechenden Bäure, die alsRest OR., eine Methylenaufweist ,
gruppe/remiziert. Zur Veresterung wird die Säure der allgemeinen Formel V vorzugsweise mit einem niederen Alkanol, aromatischen Alkohol oder einem durch einen Arylrest substituierten niederen 'Alkfiijol in Gegenwart eines Dehydratisierungskatalysators durchgeführt. Man kann den Ester auch nach anderen herkömmlichen Methoden herstellen, z.B. durch Überführen der Carbonsäure in das Halogenid mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder -bromid oder Oxalsfhiredichlorid, und anschließende Umsetzung des Säurehalogenids mit einem Alkali- oder Erdalkalial.koholat. Man kann die Carbonsäure auch in das Alkali-oder Lrdal^alisalz überführen und dieses mit dem entsprechenden niedere]) Alkjl-, Aryl- oder Aryl-nieder-iilkylhalogenid zur Umfrtzung bringen. Zur Herstellung der Alkali- bzw. Erdalkalisalze worden die Carbonsäuren mit den entsprechenden Alkali- oder Ei-dal kalihydroxiden umgesetzt.

Bt-i der Reaktion üer Carbonsäure der Formel V bzw. des Esters dor Formel VI zum Alkohol der Formel VII kann, wie erwähnt,

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BAD ORIGINAL

Lithiumaluminiumhydrid verwendet v/erden. Es wird dabei in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, gearbeitet. Da die Reduktion bevorzugt an der Carboxyl- bzw. Estergruppe erfolgt, bleibt die Ketonfunktion einer Säure oder eines Esters, bei denen

der Rest C=R₁ eine Carbonylgruppe ist, dadurch erhalten, daß man das Reduktionsmittel in der vorgenannten niedrigen Menge einsetzt. Man kann die Ketonfunktion auch zuerst schützen, z.B. durch Ketalisierung, wie durch Umsetzung mit Äthylenglylcol, anschließende Reduktion und darauffolgende Abspaltung der Ketalgruppe durch I

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen in der allgemeinen Formel I der Rest X eine Carboxyl- oder Methylengruppe oder einen Rest der Formel -COOR₁₂* wobei R₁₂ die vorstehend ange-

gebene Bedeutung hat, und der Rest C=R₁ eine Methylen- oder Carbonylgruppe bedeuten, können ferner dadurch hergestellt werden, daß man die Propylkette eines p-(Y-Halogenbutyryl)-t -phenylessigsäureester der allgemeinen Formel XI

CH₂ -CHp —C —<^ .V-C —COOR, ~ (^χΙ)

CH₂ Hal ^R3

mit Hilfe einer Base, wie Natriumhydroxid, -methylat oder -hydrid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, cyclisiert, das erhaltene Cyclopropylderivat der allgemeinen Formel VIa

109884/1990 _{M 0RIQINAL}

(Via)

gegebenenfalls mit Hydrazin in Gegenwart von Alkalien reduziert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIb

C — COOR₁

(VIb)

gegebenenfalls oder die Verbindung der allgemeinen Formel Via/zur jeweiligen Carbonsäux'e der allgemeinen Formel V verseift sowie gegebenenfalls den Ester der allgemeinen Formel VI a oder VIb oder die Carbonsäure der allgemeinen Formel V mit Lithiumalurniniumhydrid zu einem Alkohol der ει 11g eine in en Formel VII reduziert.

Die bei diesem Verfahren eingesetzten p-(Y-Halogenbutyryl)- -phenylessigsäureester der allgemeinen Formel XI können durch Umsetzung eines γ-Halogen-, vorzugsweise γ-Chlor- oder γ-Brombutyrylhalogenids, v/ie von γ-Chlorbutyrylchlorid, durch eine. Acylierung vom Friedel-Crafts-Typ mit einem Phenylessigsäureester der allgemeinen Formel XVIII

(XVIII)

in der

R·*» R* und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung 109884/1990

-ie- ■ 213A743

haben, in Gegenwart von mindestens 1 Mol (bezogen auf 1 Mol der Ausgangsverbindungen) wasserfreiem Aluminiumchlorid hergestellt werden. Auch die Ketone der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung der vorgenannten γ-Halogenbutyrylhalogenide mit Verbindungen der allgemeinen Formel XVIIIa

._H/ · (XVIIIa)

in der Rpι R-ζ und R^, die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zu einem γ-Halogenbutyrophenon der allgemeinen Formel XIa

Hai - CH₂ - CH₂ - CH₂ - C <x yy C H _(xia)

und Cyclisierung dieses Phenons in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellt werden.

Aus den gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können die weiteren Verbindungen dieser Formel durch Umsetzung der Carbony!gruppe (G=R₁ = CO), der Carboxyl-, Ester- oder Alkoholgruppe hergestellt werden.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bai denen der Rest C=R₁ eine Aminomethylen- oder Ureidomethylen-

I »

gruppe oder einen Re3t der Formel C=NOR_n bedeutet, kann man eine Phenylessigsäure der allgemeinen Formel Va

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COOH

(Va)

in der Rp, R·* und Ii. die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Hydroxylamin der allgemeinen Formel A .

H NOR (A)

in der R_R die vorstehmd angegebene Bedeutung hat, oder dessen Hydrohalogenid, wie Hyaroxylamin-hydrochlorid, unter Anwendung eines Holverhältnisses Säure/llydroxylamin von etwa 1 : 1 bis etwa 2 : 1,· vorzugsweise etwa 1 : 1 bis etwa 1,1 : 1, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, und eines Alkohols, wie.Methanol oder Äthanol, zu einem Oxim der allgemeinen Formel XII

COOH

(XII)

umsetzen, dieses Oxim gegebenenfalls unter Verwendung von wasserfreiem Äthanol, das wassei'freien Chlorwaisserstoff enthält, als Löi5ungi;iiittel mit z.B. V/asserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-Aktivkohle,· zu einer Aminosäure der allgemeinen Formel XIIa

(XIIa)

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-VtV

reduzieren und gegebenenfalls die Aminosäure oder ihr Salz mit einem Alkalicyanat, wie Kaliumcyanat, zum entsprechenden Ureidoderivat der allgemeinen Formel ZIIb

(XIIb)

ψ weiter umsetzen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei.denen der Rest C-R₁ eine Hydroxymethylengruppe ist, können durch Reduktion einer p-Cyclopropylcarbonylphenylessigsäure der allgemeinen Formel Y

einem Alkaliborhydrid,
mit/z.B. Natriumborhydrid hex-gestellt './erden. Zur Herstellung

von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen der Rest

ein Rest H(J 0R_a (R_a = Nieder-alkyl) ist, werden durch Umsetzung des entsprechenden Alkohols mit einer Base, wie Natriuir.bydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid,' und Einschließende v/eitere Umsetzung mit einem Alkylha^vlogenid hergestellt. Wenn die erhaltene Alkoxyverbindung ein Ester ist, kann die entsprechend^ Säure daraus durch Verseifung in Freiheit gesetzt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen dor Rest C=R₁ ein Rest der Formel HCOCO-R (R = Nieder-alkyl) bedeutet, ii _f; a a

werden durch Umsetzung des Benz^ let; lers von (o -Gj el opropy ' -Λ-- -hydroxy-p-tolyl)-efjsigsäurr mit dem ent spivol.'-nuen Sii\irc];.\':^- genid in Pyridin und anschl ießejide katal.vtiscüie h.yd r.i ι>π :nio

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BAD.ORJGlNAL

Abspaltung der Benzylgruppe hergestellt.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen der Rest C=R₁ eine Halogenmethylengruppe ist, können dadurch hergestellt werden, dai3 aian eine in der vorstehend beschriebenen V/eise hergestellte (cx-Cyclopropyl-a~hydroxy-p-tolyl)-essigsäure der allgemeinen Formel XIVb

COOH (XIVb)

mit Hesylchlorid in einer Lösung in einer organischen Base, wie Pyridin, zur Umsetzung bringt und den erhaltenen Sulfonsäureester mit einem Alkalihalogenid, wie Lithiumchlorid oder -bromid, weiter umsetzt.

Verbindungen der allgemeinen^Formel I, bei denen die 'Reste Rj- und/oder Rg niedere Alkylreste sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden, können durch Umsetzung einer (a-Gyclopropyl-a-halogen-p-tolyl)-essigsäure mit dem betreffenden Alkylamin bzw. heterocyclischen Amin, wie Diethylamin bzw. Horpholin, erhalten v/erden.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei dem-n der Rest OR₁ ein Rost der Formel HCKHCO-OR (R r= Nieder- -alkyl) ist, kann man eine alkalische Lösung einer a-Amino-a- -cyoloprnpyl-p-tolyl)-essigsäure mit einem Chlorameisenoaure-

i O B B 8 ''. / ι fi Jj Ü BAD ORIGINAL

alkylester, wie Chlorameisensäuremethylester, umsetzen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen der Rest C=Il₁

eine Gruppe der Formel HCOC0-1JH₉ ist, können durch. Umsetzung des Benzylesters einer (a-Cyclopropyl-a-hydroxy-p-tolyl)- -essigsäure in einem "basischen Lösungsmittel, wie Pyridin, mit Chlorameisensäurephenylester, anschließende Hydrierung und darauffolgende Umsetzung mit Ammoniak hergestellt werden.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen der Rest C=R₁ ein Rest der Formel H(JOCO-N(Rq)₂ ist, werden durch Umsetzung des Benzylesters einer (a-Cyclopropyl- -a-hydroxy-p-tolyl)-essigsäure mit Chlorameisensäurephenylester in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin, anschließende katalytisch^ hydrierende Abspaltung der Benzylgruppe und Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit einem geeigneten Amin der Formel NH(Ro)O erhalten.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei

, ι

denen der Rest C=R₁ ein Rest der Formel HCNHCO-N(Rp)₉ ist, wird der Benzylester einer (a-Amino-oc-cyclopropyl-p-tolyl)- -essigsäure mit dem entsprechenden Carbaminsäurehalogenid, wie Dimethylcarbaminsäurechlorid, in einem basischen Lösungsmittel, " wie Pyridin, umgesetzt und anschließend wird die Benzylgruppe hydrierend abgespalten.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen der Rest C=R₁

ein Rest der Formel HCNHCO-Alkyl ist', werden durch Umsetzung

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des Benzylesters einer (a-Amino-a-cyclopropyl-p-tolyl^essigsäure mit einem Säurehalogenid, wie Propionsäurechlorid, in ein·.-:in basischen Lösungsmittel, wie Pyridin, und anschließende hydrierende Abspaltung der Benzy!gruppe hergestellt.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen der Rest X eine Methylengruppe ist, können mit Alkalihydroxiden, wie ·. Natriumhydroxid, bzw. Erdalkalihydroxiden zu den entsprechenden Alkali- bzw. Erdalkalialkoholaten umgesetzt werden. Aus den Salzen können durch Umsetzung mit R.. ^-Halogeniden die entsprechenden Alkoxy- bzw. Acyloxyderivate (X = -CEpOR-, ₀; R«q = Acyl oder Nieder—alkyl) hergestellt v/erden. Die eri'indungsgemäßen Carbamate (X = -CHpOCO-NH₂) werden durch Umsetzung der entsprechenden Alkohole·(X = -CHpOH) mit einem Chlorameisensäureester, wie Chlorameisensäurephenylester, und weitere Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit Ammoniakgas erhalten.

Verbindungen der allgemeinen. Formel I, bei denen der Rest X eine Chlor-, Brom- oder Jodmethylgruppe ist, können nach herköinmll lohen Methoden aus den entsprechenden Alkoholen, z.B. durch Umsetzung riit Toluolsulfonsäurechlorid und V/eiterumsetzung des Reaktionsprodukts mit dem gewünschten Hetallhalogenid, hergestellt v/erden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen der Rest X eine Porriainidogruppe ist, können durch Umsetzung eines Phenylessigoru dor allgemeinen Foruel XIX

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COO

in der der Rest C=R₁ eine Methylen- oder Carbonylgruppe ist, mit Ammoniak erhalten werden.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen mindestens _einer der Reste R₁₁ ein niederer Alkyl- oder ein durch einen niederen Alkylrest substituierter Amino-nieder- -alkylrest ist, wird ein reaktionsfähiges Derivat der entsprechenden Säure (X = COOII), z.B. das Säurehalogenid oder gemischte Anhydrid, mit einem geeigneten Nieder-alkylamin bzw. Mieder- -alkylaminoalkylamin, wie Diäthylamin bzw. Diäthylaminoäthylamin, zur Umsetzung gebracht.

Verbindungen der allgemeinen«Formel I, bei denen X die Gruppe -CO-NHCH₂COOH ist, werden durch Umsetzung des entsprechenden 2,4i5-Trichlorphenylesters mit einer Lösung von Glycin in einem Gemisch aus V7asser, "Dioxan und einer Base, "wie Natriumhydroxid, bei einem pH-Y/ert von etwa 10 hergestellt.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen die Reste R₁₁

an das sie gebunden sind, mit dem Stickstoi'fatom/eine gegebenenfalls alkylsubstituierte Hydrazinogruppe (X = -CO-NHNR¹¹R"' · R" bzw. R^IM = H oder Nieder- -alkyl) bilden, können durch Umsetzung des entsprechenden (oc-Cyclopropyl-p-tolylJ-essigsäureesters mit Hydrazin oder einem

. 109884/1990

Alkylhydrazin in einem Lösungsmittel, wie Methanol, hergestellt v/erden.

Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I (X = -CO-NHCO-ITHp)

Derivats einer können durch Umsetzung eines reaktionsfähigen/Uarbonsäure der Formel I (X = -COOH), wie eines Säurehalogenids, mit Silberisocyanat und anschließende Addition von Ammoniumcarbonat an das Umsetzungsprodukt hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen der Rest X ein Rest der Formel -CO-l-IHCO-O-Nieder-alkyl ist, können ebenfalls

eines reaktionsfähigen Derivats du2'ch Umsetzung/einer Carbonsäure der Formel I (X = -COOH), z.B. eines Säurehalogenids., mit Silberisocyanat und anschließende Umsetzung des Reaktionsprodukts mit dem betreffenden Alkohol erhalten werden.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen der Rest X eine Formy!gruppe (-CHO) ist, wird das entsprechende Säurehalogenid, das z.B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Oxalsäuredichlorid erhalten wurde, mit Äthylenimin umgesetzt und das erhaltene N-Acylaziridin wird anijchliei3end mit Lithiumaliminiurahydrid reduziert. Das Di- -nieder-alkylacetal kann dann au» dem Aldehyd durch Umsetzxmg mit dom entsprechenden niederen Alkanol, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, hergestellt v/erden.

Nach den vorstehend beschriebenen Verfuhren werden Verbindungen

. 109884/1990

der allgemeinen Formel I erhalten, bei denen die Reste-Rp und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, durch mono cyclische Arylre.ste substituierte niedere Alkylrest-e oder monöcyclische Cycloalkylreste bedeuten oder zusammengenommen Alkyliden- oder· durch monöcyclische Ar/lreiste

zunächst substituierte Alkylidenreste darstellen. Manchmal sollen jedoch/ Verbindungen hergestellt v/erden, bei denen mindestens einer eier Reste Rp und R^ ein Wasserstoffatom ist. Das (die) Wasserstoffatom(e) wird (werden) anschließend durch einen (zwei) Kohlenwasserstoff rest (fi) d^r vorstehend bei der Definition von Rp und R^ beschriebenen Art substituiert. Diese Substitution kann zweckmäßig an Estern der allgemeinen Formel VIc

COOR₁₂ . (_VIc)

in der R^, R. und R₁₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben

und der Rest C=R₁ eine Methylen- oder Carbonylgruppe bedeutet,

. vorgenommen werden. Zu diesem Zweck v/erden die Ester der Formel VIc mit Natriumhydrid oder Natriumamid zur Umsetzung

.gebracht, wodurch das α-Wasserstoffatom durch ein Natriumatom ersetzt wird. Anschließend wird die Natriumverbindung mit einem Halogenid der allgemeinen Formel XV

R'₂Z (XV)

in der R'p einen Kohlenwasserstoffrest gemäß Definition von R₂ bedeutet und Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, umgesetzt.

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auch
Wenn/der liest R^ des Esters der Formel VIc ein V/asserstoffatom ·

ist/dieses ebenfalls durch, einen Kohlenwasserstoffrest der vorgenannten Art, d.h. einen Rest R'₂> substituiert werden soll, kann n,an den Ester pro Äquivalent mit 2 Äquivalenten Natriumhydrid oder -ariiid umsetzen. Dabei erhält man ein α ,α-di-natriumsubstituiertes Zwischenprodukt, welches bei der Umsetzung mit 2 Äquivalenten des Halogenids der allgemeinen Formel XV eine durch zwei gleiche Reste R' α,α-di-substituierte Verbindung ergibt.

V/enn der Rest R des Esters dex· Formel VIc ein Wasserstoff atom ist und man jedoch eine α,a-di-R'p-substituierte Verbindung herstellen will, bei der die beiden Reste R'_? verschieden sind, führt man die Umsetzung in zwei Stufen durch, wobei man zuerst ein rnono-a-natriumsubstituiertes Zwischenprodukt herstellt, anschließend den gewünschten Rest R'p einführt, die erhaltene Verbindung "mit Natriumhydrid oder -amid umsetzt und schließlich einen zweiten, verschiedenen-Rest R'₂ einführt. Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel", wie Benzol oder 1,2-Dimethoxyäthan, oder in flüssigem Ammoniak, durchgeführt.

Die substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel J bilden Salze mit organischen Basen, wie Alkylaminen, z.B. Me- ' thylamin, Äthylamin, Isopropylamin, Glucamin oder Dirnethylamin, oder heterocyclischen Aminen, z.B. Piperidin oder Morpholin, \md anorganischen Basen, wie Ammoniumhydroxid, Alkalihydroxiden, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxiden, wie Calcium- oder Magnesiumhydroxid, oder Alkalicarbonate!! bzw. Eicar-

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"bonaten, wie Natriumcarbonat bzw. Kaliuirbicarbonat. Diese Basensalze können zur Herstellung und/oder Isolierung von erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet worden. Wenn die Verbindungen in Form ihrer' Basensalze erhalten werden, wird die entsprechende Säure durch Neutralisation, z.B. mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder einer organischen Säure, wie Citronensäure, in Freiheit gesetzt. Aus den Säuren können dann durch Umsetzung.mit geeigneten organischen oder anorganischen Basen andere Salze hergestellt werden.

mindestens Die Erfindung betrifft schließlich Arzneimittel, die aus/ einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder ihrem nicht-toxischen Salz sowie gegebenenfalls üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln bestehen.

Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle AntiPhlogistika. Ihre Wirkung ist jener Von Indomethacin (i-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2~methyli;ndol·-

^w -3-essigsäure) ähnlich. Man kann die Verbindungen der Erfindung bei Warmblütern zur Verhinderung der G-elenköchwellung,Druckempfindlichkeit und Steifheit sowie von Schmerzen, z.B. bei rheumatoider Arthritis, einsetzen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze können nach herkömmlichen pharmazeutischen Methoden zu oral verabfolgbaren Präparaten, wie Tabletten, Kapseln, Elixieren oder Pulvern, verarbeitet werden. Die Verbindungen der Erfindung wex'den in täglichen Dosen von etwa 100 mg bis 2 g, vorzugsweise von etwa 100 mg bis 1 g, verabreicht. Dabei werden

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2 bis 4 Teildosen verwendet. Eine tägliche Dosis von etwa

150 mg/kg bewirkt z.B. beim Kattenpfotentest eine Verminderung

der Seh·.'/ellung*

Die Verbindungen der Erfindung können ferner als Sonnenschutzmittel verwendet werden. Die Phenylessigsauren der allgemeinen Foriiieü I eignen sich ferner als Ausgangsverbindungen für die
Herstellung von substituierten Penicillinen.

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Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

p-Cyclopropylcarbonylbenzylbromid

In eine Lösung von 16 g (0,1 Hol) p-Tolylcyclopropylketon in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff werden -17,8 g (0,1 Hol) E-Bronibernsteinsäureimid eingetragen, und das erhaltene Gemisch wird unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und gleichzeitig einer Lichtquelle ausgesetzt. Die Hauptmenge der vorgenannten Komponenten ist anschliessend gelöst, und es wird eine nahezu farblose Lösung erhalten, die auf 0 C abgekühlt wird. Das sich dabei abscheidende Bernsteinsäureimid wird abfiltriert und zweimal mit wenig kaltem Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Das Filtrat und die V/aschwässer werden vereinigt und mit kalter 1 η Natronlauge und anschliessend mit Wasser gewaschen sowie schliesslich über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet. Der nach dem Abtrennen des CaCl₂ und Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhaltene feste Rückstand liefert w nach Umkristallisation 'aus Hexan das gewünschte Bromid vom

Pp. 69 bis 71°0.

Beispiel

p-Cyclopropylcarbonylphenylacetonitril

Eine Lösung von 4,8 g (0,02 Mol) p-Cyclopropylcarbonylbenzylbromid in Äthanol wird in eine unter Rückfluss kochende Lösung von 3 g Kaliumcyanid in 25 ml SOprozentigem Äthanol eingetropft,

Wenn die gesamte Bromidlösung zugegeben·⁷, wird das erhaltene Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss, erhitzt. Danach wird, das Äthanol abdestilliert, und der erhaltene Rückstand in Wasser gelöst.

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Die dabei erhaltene dunkle, -wässrige Lösung wird fünfmal mit jeweils 25 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit lOprozentiger Kaliumbicarbonatlösung und danach mit V/asser gewaschen und anschliessend über Calciumchlorid getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene feste Rückstand wird mit siedendem Hexan extrahiert. Aus dem Hexanextrakt erhält man beim Abkühlen das gewünschte Nitril vom Pp. 85 bis 87°C,' das aus Äthanol umkristallisiert v/erden kann.

Beispiel 3

p-Cyclopropylcarbonylphenylessigsäure

8 ml eines Gemisches von 4 g festem Kaiiumhydroxid (Reinheit = 85 Prozent), 4 ml Wasser und 20 ml Äthanol wird mit 1 g p-Cyclopropylcarbonylphenylacetonitril versetzt, und das erhaltene Gemisch wird unter Verwendung von Stickstoff als Schutzgas 3 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Äthanol bei vermindertem Druck abdestilliert, der erhaltene Rückstand wird -in Wa'sser gelöst, und die Lösung mit Äther extrahiert. Die wässrige Lösung wird dann mit einer geringen Menge Aktivkohle behandelt und filtriert. Aus dem Piltrat wird durch Ansäuern mit Citronensäure ein Peststoff ausgefällt, den man abfiltriert und mit Wasser wäscht. Nach Umkristallisation aus Hexan erhält man ein Produkt vom Pp. 110 bis 113°C.

BeiBpiel 4

p-Cyclopropylmethy!phenylessigsäure

205 mg (1 mMol) p-Cyclopropylcarbonylphenylessigsäure von Bei-

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spiel 3» 2,4 niMol 85prozentiges Hydrazinhydrat und 2,4 mMol 85prozentiges Kaliumhydroxid werden in 2 ml Diäthylenglykol gelöst, und die erhaltene Lösung wird unter Verwendung von Stickstoff als Schutzgas 1 Stunde unter Rühren auf 120⁰C erhitzt. Der Rückflusskühler wird dann, durch einen Destillieraufsatz ersetzt, und die Temperatur des Gemisches wird allmählich auf 200⁰C erhöht. Nach 90 Minuten bei 200⁰C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit Was- ^ ser verdünnt. Nach Behandeln mit wenig Holzkohle erhält man eine klare wässrige Lösung, die man nach dem Abfiltrieren der Holzkohle mit 1 η Salzsäure ansäuert. Dabei wird ein Feststoff

filriert und
ausgefällt, den man/mit Wasser wäscht. Das Produkt sublimiert bei vermindertem Druck bei 70 bis 80 C und besitzt einen Fp. von 85 bis 86⁰C.

Beispiel 5

(a -Cyclopropyl-o'-hydroxy-p-tolyl )-essigsäure Ein Gemisch von 10 g p-Cyclopropylcarbony!phenylessigsäure, 26,7 g Natriumborhydrid, 500 ml Tetrahydrofuran, 65 ml .5prosentiger Natronlauge und 65 ml Wasser wird 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird noch etwas V/asser zugesetzt, und die erhaltene Lösung.wird weitere 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Tetrahydrofuran wird dann bei vermindertem Druck abdestilliert, und das erhaltene wässrige Gemisch mit Chloroform extrahiert, Anschliessend wird das wässrige Gemisch mit 1 η Salzsäure angesäuert und danach zweimal' mit jeweils 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und über wasserfreiem" Calciumchlorid getrocknet. Nach dem Abtrennen des CaCIg und Einengen bei vermindertem Druck er-

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hält man einen viskosen Rückstand, der nach Umkristallisation aus Äthanol die gewünschte Säure liefert.

Beispiel 6

((y-Cyclopropyl-cf-methoxy-p-tolyl) -essigsäure

5,2 g (0,025 Mol) (oi-Cyclopropyl-cs(-hydroxy-p-tolyl)-essigsäure und 2 g (0,05 Mol) Natriumhydroxid werden in 20 ml Wasser gelöst, und die erhaltene Lösung wird unter Rühren mit Eis/Kochsalz auf unterhalb 10 C abgekühlt. Anschliessend werden innerhalb etwa 1 Stunde unter Rühren und fortgesetzter Kühlung 3,2 g (2,5 ml; 0/025 Mol) Dimethylsulfat eingetragen. Das erhaltene Gemisch wird dann 4 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, anschliessend abgekühlt und danach zweimal mit jeweils 25 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden zweimal mit jeweils 10 ml Wasser gewaschen und dann über Calciumchlorid getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand, d.h. der Methoxymethylester der Ausgangs verbindung, wird in eine heisse Lösung von 2,2 g^ Kaliumhydroxid in 10 ml Wasser eingetragen. Das dabei erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wonach eine klare, homogene Lösung erhalten wird. Die Lösung wird vorsichtig mit Citronensäure bis zum Umschlagpunkt von Kongorot (p„-Wert = 3) angesäuert. Dabei wird die gewünschte Säure in Freiheit ge- * setzt, die man aus Äthanol umkristallisiert.

Beispiel 7

(K -Cyclopropyl-oZ-hydroxy-p-tolyl )-essigsäure-carbamat (Kydroxy!gruppe mit Carbaminsäure verestert) 3-Benzyl-l-p-tolyltriazen wird mit einer Lösung von 4»14 g

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(20 mMol)(#-Cyclopropyl-o^/-hydroxy-p-tolyl)-essigsäure in Äther versetzt, und die dabei erhaltene Lösung v/ird bis zum 2nde der

nach
Stickstoffentwicklung (/etwa 12 Stunden) bei 25 C gehalten. Ansohliessend wird die Lösung mit verdünnter Säure und danach mit verdünnter Lauge gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene (Oi-Cyclopropyl-tf-hydroxy-p-tolyl)-essigsäurebenzylester v/ird in 10 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, und in die Lösung werden unter Kühlung und Rühren 3,5 g (20 mMol) Chlorameisensäurephenylester eingetragen. Das erhaltene Geraisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend durch Zugabe von 25 ml kaltem Wasser zersetzt. Dann wird mehrmals mit Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte

verdünnter werden zweimal mit jeweils 20 ml/Salzsäure (1 Volumteil kon-

zentrierte HClA Volumteil H₂O), zweimal mit jeweils 20 ml Wasser und schliesslich mit gesättigter Katriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in "50 ml Äthyl— ■ aeetat gelöst, und die Benzylgruppe des Esters wird -in Gegen- w .wart von 0,5 g eines Palladium-Aktivkohle (0,5 - Prozent Pd) auf- - weisenden Katalysators durch Hydrierung mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck abgespalten» Der Katalysator wird dann abfiltriert und'mit Äthylacetat gewaschen. Das Lösungsmittel wird sehliesslich bei vermindertem Druck aus dem Filtrat abdestil- ' - liert, und der erhaltene Rückstand in 40 ml wasserfreiem Äther gelöst.

Die Ätherlösung des gemischten Garbonats wird dann unter Rühren in die gleiche Volumenmenge, flüssiges Ammoniak eingetragen. Das dabei erhaltene Gemisch wird 6 bis 8 Stunden unter Yerwen-

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dune eines Trockeneiskühlers bei der Rückflusstemperatur gerührt, und die flüchtigen Bestandteile werden dann etwa 15 Stunden abdampf en gelassen. Der Rückstand wird dann mit Äther und V/asser versetzt, die wässrige Schicht wird vorsichtig angesäuert und die Ätherschicht abgetrennt und zweimal mit jeweils 20 ml Yfesser und anschliessend mit 20 ml gesättigter llatriumchloridlösung gewaschen. Danach wird die Ätherlösung getrocknet und eingeengt. Das gewünschte Carbamat wird schliesslich durch Zugabe von Ligroin zur Kristallisation gebracht und durch Umkristallisation aus e:' -nm Diisopropyläther/Äthanolgemisch gereinigt.

Beispiel 8

(o(-Cyclopropyl~<y-acetoxy-p~tolyl)-essigsäure

15 g (0,07 Mol) (Oi-Cyclopropyl~oi-hydroxy-p-tolyl)-essigsäure werden ohne Erwärmen mit 15 g (14 ml; 0,19 Mol) Acetylchlorid zur Umsetzung gebracht, nachdem eine klare,lösung erzielt ist,

wird das nicht umgesetzte Acetylchlorid abdestilliert. Die

letzten Spuren des Chlorids werden bei vermindertem Druck entfernt. Beim Stehen kristallisiert das gewünschte Acetylierungsprodukt aus; es wird aus Äthanol umkristallisiert.

Beispiel 9. .· ■

(ty-Cyclopropyl-Qf-brom-p-tolyl) -ess ig säure *

In ein Gemisch aus 60 ml Dimethylformamid, 25 g Triäthylamin und 20 g (ot-Cyclopropyl-CMiydroxy-p-tolylJ-essigsäure werden innerhalb von 30 Minuten unter Rühren 15 g Methansulfonsäurechlorid in Form von kleinen Teilmengen eingetragen.'Das erhaltene Gemisch wird dann 6 Stunden am Dampfbad erhitzt, danach

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-abgekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt und angesäuert. Das .dabei erhaltene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und schliesslich aus V/asser umkritstallisiert. Der Methansulfensäureester wird dann unter Wasserausschluss in wasserfreiem Kethyläthylketon mit Lithiumbromid erhitzt. Der dabei erhaltene farblose Syrup ist das gewünschte Produkt.

Beispiel 10 -' p-Cyclopropylcarbo^lphenylessigsäure-ketoxim

am Dampfbad Die Verbindung wird durch etwa 15stündiges Erhitzen/von äquimolaren. Mengen p-Cyclopropylcarbonylphenylessigsäure .und Hydroxylamin-hydrochlorid in einem Gemisch- aus gleichen Teilen Pyridin und Alkohol erhalten. Die Lösungsmittel werden anschliessend bei vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird mit Eiswasser versetzt. Dabei scheidet sich das gewünschte Oxim ab.

B.e-iapielll

p-Cyclopropylcarbonylphenylessigsäure-methoxim

Die .Verbindung wird gemäss Beispiel 10, jedoch unter Verwen- - dung von Methoxylamin anstelle von Hydroxylamin-hydrochlorid, erhalten.

Beispiel 12

(o<~Amino-(^-cyclopropyl-p-tolyl)-essigsäure

22 g (0,1 Mol) des Oxims von Beispiel 10 werden in 200 ml wasserfreiem Äthanol, das 0,25 Mol wasserfreien Chlorwasserstoff enthält, gelöst. Das Oxim wird dann in'dieser Lösung bei Raum-

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temperatur unter einem Druck von etwa 2,1 kg/cm mit 2 g
Palladium-Aktivkohle (5 Prozent Pd) aufweisenden Katalysators hydriert. ITacn dem Abfiltrieren des Katalysators wird das FiI-trat eingeengt und anschliessend mit wasserfreiem Äther verdünnt. Dabei scheidet sich die gewünschte Säure ab.

Beispiel 13

((V-Oyclopropyl-Of-methylamino-p-tolyl)-essigsäure
20 g (0,1 Hol) (Cf-j'üaino-A<-cyclopropyl-p-tolyl)-essigsäure und eine Lösung von 14 g (7 ml; 0,1 Mol) Methyl j >d.'l in 50 ml Tetrahydrofuran werden in eine Druckflasche gegeben. Die Flasche
wird dann fest verschlossen und 24 Stunden bei 40°C stehengelassen. Dabei wird eine kristalline Masse erhalten, die zerkleinert und aus der das Amin durch Schütteln mit der äquivalenten Iienge 1 η Hatriumearbonatlösung und Äther in Freiheit gesetzt wird. Die Ätherlösung wird mit V/asser gewaschen und getrocknet. Nach dem Äbdestillieren des Lösungsmittels erhält man die gewünschte IJ-alkylierte Aminosäure.

Beispiel 14

((X- Cyclopropyl-OMireido—p-tolyl)-essigsäure

12 g (0,05 Mol) des Hydrochlorids der gemäss Beispiel 12 hergestellten ((X-Amino-of— cyclopropyl-p-tolyl)-essigsäure werden in 40 ml V/asser gelöst, und die. Lösung wird mit einer Lösung von 4,9 g (0,06 Mol) Kaliumcyanat in 20 ml V/asser vermischt. Das
sich abscheidende Produkt wird nach mehreren Stunden abfiltriert und durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt.

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Beispiel 15

- ' (fr~Acetylamino-or-cyclopropyl~p-tolyl)-ess ig säure 20 g (0,1 Mol) (o(-Amino-CV-cyclopropyl-p-tolyl)-essigsäure v/erden, mit 50 ml Wasser kräftig verrührt, bis die Säure fast vollständig gelöst ist. Anschliessend werden 22 g (0,2 Mol) 95prozentiges Essigsäureanhydrid auf einmal zugegeben. Das kräftige Rühren wird 15 bis 20 Minuten fortgesetzt, wobei sich die Lösung erwärmt und die Kristallisation einsetzt. Die Lösung wird dann etwa 15 Stunden zur Vervollständigung der Kristallisation stehengelassen. Die Kristalle v/erden dann abgetrennt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet.

Beispiel 16

(Ci- Car boxyamino-fl-cyclopropyl-p-tolyl) -essigsäur e—N-methyle st er

- (ti-Carboxylgruppe verestert)

- Eine Lösung von 20,5 g (0,1 Mol) (oc-Amino-a-cyclopropyl-p-tolyl)-essigsäure in 2 η Natronlauge, die auf einen p^-Wert von 10,2 eingestellt ist, wird unter Rühren mit 14,3 g Chlorameisensäureine thylester versetzt, ■ Der p^-V/ert des Gemisches wird automatisch bei 10 bis 11 gehalten. ITach beendeter Zugabe des Chlorameisensäureesters wird das Gemisch 1 Stunde gerührt und dann vorsichtig auf einen p_H-Wert von 5 eingestellt. Dabei scheidet sich das gewünschte Produkt ab, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und schliesslich aus Äthanol umkristallisiert wird.

Beispiel 17

(C(-Cyclopropyl-<X-H-morpholino-p-tolyl)-essigsäure Ein Gemisch aus 30 ml Morpholin und 31 g (OC-Cyclopropyli-Qf-broinp-tolyl)-essigsäure in 100 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden am

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Dampfbad erhitzt und anschliesscnd abgekühlt und mit 500 al Was ser verdünnt. Der pH-Wert der Lösung wird durch Ansäuern auf 5,5 eingestellt, und die Lösung wird viermal mit jeweils 50 ml . Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Als Rückstand wird ein Öl erhalten, das man aus Äthanol umkristallisiert

Beispiel 18

2-(ff-CyclOOropyl-p-tolyl)-propionsäure

Eine Lösung von 10 g (a-Cyclopropyl-p-tolyl )-^e--:igsäuremethylester in 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird ..unter Rühren in eine Suspension von 1,1 g Natriumhydrid in 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan eingetragen. Die temperatur der Lösung wird dabei durch Kühlen unterhalb 50 C gehalten. Anschliessend wird die mit Eiswasser gekühlte Lösung während 3 Stunden mit einer Lösung von 6,4 g

Methyljodid in 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan versetzt. Das Rühren |

wird dann einige Zeit fortgesetzt, und die Lösung anschliessend bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird 4 Stunden in 100 ml einer Lösung unter Rückfluss erhitzt, die aus 30 g KOH, 30 ml V/asser und 150 ml Äthanol erhalten wurde. Das Äthanol wird danach bei vermindertem Druck abdestilliert, und die wässrige Schicht mit 25 ial Chloroform extrahiert. Die wässrige Lösung wird dann mit 1 η Salzsäure angesäuert und danach zweimal mit jeweils 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstands aus Hexan wird die gewünschte Säure er- · halten,

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Beispiel 19

(ft'-Cyclopropyl-p-tolyl)--cyclopropy !essigsäure Eine Lösung von 20 g (iV-Cyclopropyl-p-tolylj-essigsäure in 200 ml 1,2-Diinethoxyätlian wird innerhalb von 30 Minuten unter Rühren in eine Suspension von 2,5 g Hatriumhydrid in 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan eingetragen. Die Temperatur der Lösung wird nötigenfalls durch Kühlen auf unterhalb 30⁰C gehalten.· Anschlies-

• send wird die Lösung unter .Kühlen mit Eiswasser und kräftigem k ■ Rühren innerhalb von 4 Stunden mit einer Lösung von 12,7 g Cyclopropylbromid in 100 ml -1,2-Dimethoxyä.thau versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Rühren 1 Stunde fortgesetzt. Danach wird die Lösung stark eingeengt und in 100 ml kalte 40prozentige Natriumcarbonatlösung eingegossen. Die dabei erhaltene Lö-

, sung wird mit Äther extrahiert. Der wässrige Anteil wird vorsichtig mit 1 η Salzsäure angesäuert und danach zweimal mit jeweils 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet und liefern nach dem Abtrennen des CaCl- und Eindampfen bei ver-

mindertem Druck ein festes Produkt, das nach der Umkristallication. aus Hexan die gewünschte Säure ergibt.

Beispiel·20

2-(o/-Cyclopropyl-p-tolyl)-3-phenylacrvlsäure Ein Gemisch von 3,5 g (Oi-Cyclopropyl-p-tolyl)-essigsäure, 2 ml Benzaldehyd und 2,5 ml Triäthylamin wird gekühlt und mit 6,6 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das Gesamtgemisch wird 30 Hinuten gerührt, anschliessend zunächst auf 70⁰C und danach innerhalb von 30 Minuten auf 100 C erhitzt und sehliesslich 6 Stunden bei

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10O⁰G gehalten. Nach dem Verdünnen mit 10 ml Benzol wird das Gemisch viermal mit jeweils 15 ml lOprozentiger Natronlauge extrahiex't. Die vereinigten Extrakte werden mit Salzsäure angesäuert, wobei sich ein festes Produkt abscheidet. Dieses wird aus Äthanol umkristallisiert.

Beispiel 21 "

2-(<y-Cyclopropyl~p-tolyl)-3-phenylpropionsäure Eine Lösung von 3 g 2-(<V-Cyclopropyl-p-tolyl)-3-phenylaeryl·- säure in 25 ml Äthancl. ?as 0,1 g Platinoxid enthält, wird bei Raumtemperatur einer Hydrierung unterworfen. Nachdem die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen wurde, wird das Reaktionsgeifiisch filtriert/ Das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat abdestilliert und der erhaltene Rückstand aus Hexan umkristalli-

siert. j

Beispiel 22

/Ä'-Cyclopropyl-p-(3-chlor)-tol3^;rl7-essigsäure ^ Eine Lösung von 27 ml (0,3 Hol) Cyclopropancarbonsäurechlorid und 35 ml (35 g; 0,3 Mol) m-Chlortoluol in 200 ml Schwefelkohlenstoff wird allmählich unter Rühren bei Temperaturen von 15 bis 25 C mit 43 g (ö,32 Hol) wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Die Kühlung und die Zugabegeschwindigkeit werden so geregelt, dass während der AlCl-z-Zugabe eine kräftige Ums'etzung erfolgt, liach 20 bis 30 Minuten ist die AlCl^-Zugabe beendet,

bei Raumtemperatur wonach man den Ansatz v/eitere 90 Hinuten/ausreagieren lässt. Das erhaltene Geraisch wird dann auf 600 g Eis gegossen und die erhaltene Hasse mit 200 ml Toluol verdünnt. Die organische

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Schicht wird danach abgetrennt, viermal mit jeweils 25 ml Wasser gewaschen und schliesslich über v/as s er frei ein Calciumchlorid getrocknet. Nach dem Abtrennen des CaCIp und Abdestillier en des Lösungsmittels erhält man ein Isomergemisch, das unter Yerwendung von Siliciumdioxidplatten chromatographyert wird. Das 3-Chlortolylcyclopropylketon wird durch Eluieren mit Methanol abgetrennt. Dieses Isomere wird dann gemäss -Beispiel 1 mit H-Brombernsteinsäureimid bromiert, wobei man 3-Chlor~4- ψ ' (cyclopropylcarbonyl)-benzylbromid erhält. Dieses Bromid wird dann gemäss Beispiel 2 zum entsprechenden Witril umgewandelt. Das Nitril wird gemäss Beispiel 3 bzw. 4 verseift und· reduziert. Dabei erhält man die gewünschte Säure.

Beispiel 23 yl-p-(3-methoxy)-t oljlj-es sigsäure

Die Verbindung wird gemäss Beispiel 22, jedoch unter Verwendung von m-Methoxytoluol als Ausgangsverbindung, hergestellt.

Beisp'iel 24

/tf-Cyclopropyl-p-(3-hydroxy)-tolyl7-essigsäure Beispiel 23 wird wiederholt, wobei man jedoch dem Reaktionsgemisch nach dem Ende der Anfangsreaktion, das durch die Be-* endigung der kräftigen Gasentwicklung angezeigt wird, mit weiteren 15 g wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt und anschliessend 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dabei findet eine Sntmethylierung statt, und aus dem erhaltenen Hydroxyketon wird durch Anwendung der restlichen Reaktionsfolge von Beispiel 22 die gewünschte Säure erhalten.

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Beispiel 25

^~Oyclopropyl-p-(3-trifluorniethyl)-tolyl7-essigsäure

Die Verbindung wird gemäss Beispiel 22, jedoch unter Verwendung von m-TrifluormethyItoluol als Ausgangsverbindung, erhalten.

Beispiel 26

/ty-Gyclopropyl-p-(3-acetoxy )-tolylJ^-essigsäure Ein Gemisch von gemäss Beispiel 24 hergestellter /öz-Cyclopropyl-p-(3-hydroxy)-toly!/-essigsäure mit einer äquivalenten Menge von im zehnfachen Volumen Benzol gslöstem Acetylchlorid und Triäthylamin wird 30 Minuten am Dampfbad erhitzt. Ansehliessend wird das Gemisch abgekühlt, mit Benzol verdünnt und mit Wasser gewaschen. Uach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.

Beispiel 27 ''

^ö»-Cyclopropyl-p-(3-tert.-butyl )-tolyl7-essigsäure Die Verbindung wird gemäss Beispiel 22, jedoch unter Verwendung von m-tert.-Butyltoluol als Ausgangsverbindung, erhalten.

Beispiel 28

P-Cyclopropylcarbonylphenylessigsäureäthylester Eine lösung von 65 g Phenylessigsäureäthylester und 74 g J'-Chlorbutyrylchlorid in 250 ml Schwefelkohlenstoff wird auf 0 C gekühlt und ansehliessend unter Rühren innerhalb von 40 Minuten mit 120 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in Form von Teil-

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mengen versetzt. Die Temperatur des Gemisches wird dann auf 12 C ansteigen gelassen, wobei sich Chlorwasserstoff entwickelt.

oder so lange _o Danach wird die Temperatur 4 Stunden/bei 12 bis 20 C gehalten,

bis die Chlorwasserstoffentwicklung, aufhört. Anschliessend wird das Gemisch auf 1 kg Eis gegossen,, und die erhaltene Masse wird mit 250 ml Benzol versetzt. Die Benzolschicht wird dann abgetrennt, und die wässrige Schicht mit 250 ml Benzol.-extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden dann viermal . mit jeweils 50 ml V/asser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Benzols wird das Gemisch, welches aufgrund der Dünnschichtchromatographie zwei Komponenten, d.h. ein Umsetzungsprodukt und die Ausgangsverbindung, enthält, in 150 ml Methanol, das 34 g Kaliumhydroxid enthält, gelöst. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt. Das feste Produkt wird dann abfiltriert, und das PiItrat bei " vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Äther aufgenommen, und die erhaltene Lösung dreimal mit jeweils 25 ml Wasser gewaschen und anachliessend getrocknet.-*Der nach W dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in wenig Äthanol gelöst, und die Lösung \vird in eine präparati-

ve Kieselgelsäule gegeben. Unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus mit Methanol gesättigtem Hexan wird das Produkt dann von der im Gemisch enthaltenen, rascher wandernden Ausgangsverbindung abgetrennt. Schliesslieh wird das Produkt mit Methanol eluiert und aus dem Eluat durch Verdampfen des Methanols erhalten.

Wenn man den Ester durch Erhitzen mit 2 η Natronlauge verseift und das Gemisch anschliessend ansäuert, erhält man p-Cyclo-

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propylcarbonylphenylessigsäure vom Fp. 110 bis 112?C.

Beispiel 29

(ff-Cyclopropyl-p-tolyl)-essigsäuremethylester Eine Lösung von 5 g (A'-Gyclopropyl-p-tolyl)-essigsäure in 150 ml Äther wird solange mit einer Lösung von Diazomethan in Äther versetzt, bis die gelbe Farbe des Diazomethans bestehen bleibt. Das überschüssige Diazomethan wird dann durch Zugabe einer geringen Menge lOOprozentiger Essigsäure zerstört. Nach dem Abdestillieren des Äthers bei vermindertem Pruck erhält man die gewünschte Verbindung durch Destillation bei 103°C/ 0,25 Torr.

Beispiel 30

(K~Cyclopropyl-p-tQlyl)-essigsäure-2_t4,5--trichlorphenylester Eine Lösung von 3,5 g (o(-Cyclox)ropyl-p-tolyl)-essigsäure in 30 ml Äthylacetat wird mit Eiswasser gekühlt und mit einer Lösung von 4,1 g Dicyclohexylcarbodiimid und 4 g 2,4»5-*iri chlorphenol in 10 ml Äthylacetat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird

der
30 Minuten unter Aufrechterhaltung /Eiskühlung und anschliessend 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird 0,5 ml lOO^ige Essigsäure zugegeben, wobei sich ein festes Produkt abscheidet, das abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen wird. Da3 Filtrat wird mit den Waschwässern vereinigt, und das Gemisch bei vermindertem Druck eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand verfestigt sich, und das feste Produkt wird aus Äthanol, das Spuren von Essigsäure enthält, umkristallisiert. Dabei wird der gewünschte Ester'erhalten.

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Beispiel 31 -p-t ο IyI) -ace tamid

In eine Lösung von 5 g (0i'~Gyclopropyl-p~tclyl)-essigsäure-2,4_J 5-trichlorphenylester in 25 ml Methanol wird 3 Stunden unter Rühren und Kühlung mit Eiswasser Ammoniakgas eingeleitet. Each etwa 15stündigera Stehen bei 5 C wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rückstand mit Äther angerieben. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol/V/asser umkristallisiert.

Beispiel 32

(of-Oyclopropyl-p-tQlyl )-H-( 2-diäthylaminoäthyl )-ace tamid Eine Lösung von 5,7 g (oi-Cyelopropyl-p-tolyl)-essigsäure in Tetrahydrofuran, das 3,1 g Methylamin enthält, wird bei O⁰C mit 3,3 g Chlorameisensäureäthylester- versetzt. Das erhaltene Ge-' misch wird 30 Minuten bei 5⁰G gerührt und anschliessend mit 5 g Diäthylaminoäthylamin versetzt. Bas Gesamtgemisch wird 210 Minuten bei 5°G gerührt und danach vom Lösungsmittel be-

w freit. Der Rückstand wird mit Vfesssr vsrsetst, und das erhaltene Gemiech mit Benzol extrahiex't_e Die Bensolschiclit wird schliess-Iieh. mit Wasser gev/asclien;, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Dabei bleibt ein Öl surüelc, das mit Äther, der ein wenig Benzol enthält, zur Kristallisation gebracht wird. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man die gewünschte Verbindung.

108884/1990

-47- 213A7A3

Beispiel 33

(Qf-Cyclopropyl-p-tolyl)--essigsäure-hydrazid

Eine Lösung von 0,6 g (6 mHol) (#~Cyclopropyl~p-tolyl)-essigsäuremetliylester und 1 ml 95prozentigem wasserfreiem Hydrazinhydrat in 10 ml Methanol wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dabei scheidet sich ein festes Produkt ab, das abfiltriert und mit Äther gewaschen wird. Das Produkt kann durch Umkristallisation aus Methanol weiter gereinigt werden.

Bei Verwendung eines alkylsubstituierten Hydrazins anstelle von Hydrazin erhält man die entsprechenden alkylsubstituierten Hydrazide .

Beispiel 34

Natriuasalz von (<Y-Cyclopropyl-p~tolyl)-eBsigsäure Eine Lösung von 19 g (1 Mol) (οζ-Cyclopropyl-p-tolyl)-essigsäure in 150 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit einer Lösung von 4,5 g Natriumhydroxid in 15 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Lösung wird filtriert und danach bei 5°C stehengelassen. Dabei scheidet sich ein festes Produkt ab, daa aus wenig Äthanol umkristallisiert wird.

In der vorgenannten Weise können auch andere Salze der (a-Qyclopro-

herge st eilt weiden, indem pyl-p-tolyl)-essigsäure, wie das Kalium- oder Magnesiumsalz,/ "man anstelle von Natriumhydroxid die entsprechende Base verwendet. Bei Verwendung von organischen Basen, wie Glucamin oder Triäthylamin, anstelle von Natriumhydroxid,werden analog die Salze dieser organischen Basen erhalten.

109884/1990

Beispiel 35

!!-((y-Cyclopropyl-p-tolyl )-_acetylglycin

Eine'lösung von 0,4 g Glycin in 5-ml eines Gemisches aus gleichen Teilen Wasser und Dioxan wird mit 2 η Natronlauge auf einen PjT-Wert von 10,1 eingestellt. Danach v/erden 2 g (Q'-Cyclopropylp-tolyl)-essigsäure-2,4,5-trichlorphenylester zugesetzt, bis der ρττ-Wert konstant bei 10 bleibt und die ITinhydrin-Reaktion negativ ist. Das Gemisch wir-d dann mit 10 ml Wasser verdünnt,

% mit

und das verdünnte Gemisch wird dreimal/jeweils 5 ml Äthylacetat extrahiert.. Die wässrige Schicht wird dann mit Citronensäure auf einen powert von 3,5 eingestellt, und die angesäuerte Lösung wird dreimal mit jeweils 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der 'erhaltene feste Rückstand wird durch Umkristallisation aus Äthylacetat gereinigt.

Beisp'iel 36

(o(-Cyclopropyl-p-tolyl)-acetylharnstoff Eine Lösung von 19 g (0,1 Mol) (Of-Cyelopropyl-p-tolyl^essigsäure in 60 ml wasserfreiem Toluol wird mit 7,5 ml Thionylchlorid versetzt und das Gemisch wird 3 Stunden am Dampfbad erhitzt. Anschliessend werden die restlichen Lösungsmittelanteile bei vermindertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wird in 50 ml wasserfreiem Äther aufgenommen. Die dabei erhaltene Lösung wird allmählich unter Rühren in eine Suspension von 16 g (0,11 Mol) Silbercyanat in 25 ml wasserfreiem Äther eingetragen. Das Gemisch wird dann 48 Stunden bei Raumtemperatur ge-

109884/1990

rührt, der Überstand wird anschliessend abdekantiert und das feste Produkt abfiltriert und viermal mit jeweils 10 ml Äther gewäscnen. Der Überstand, das Piltrat und die Waschwässer werden vereinigt, und die gemeinsame. Lösung wird bei Raumtemperatur unter Rühren in eine Lösung von 5,5 g Ammoniumcarbonat in 80 ml Wasser und 50 ml Tetrahydrofuran eingetragen. Nach 5 stündigem Stehen werden der Äther und das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck abdestilliert, wobei sich ein festes Produkt abscheidet. Dieses wird mit Äthanol gewaschen und anschliessend aus Äthanol umkristallisiert.

Beispiel 37

(c^-Cyclopropyl-p-tolyl)-acetaldehyd

Eine Lösung von 10 g (C(-Cyclopropyl-p-tolyl)-essigsäure in 150 ml wasserfreiem Benzol wird mit Eiswasser gekühlt und innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von 6,6 g Oxalsäuredichlorid in 50 ml Benzol versetzt. Die erhaltene Lösung wird bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand neuerlich in J.00 ml Äther gelöst. Die dabei erhaltene Lösung wird bei O⁰C mit einer Lösung von 2,26 g Äthylenimin in 50 ml Äther, der ein Äquivalent Triäthylamin enthält, versetzt. Dabei scheidet sich Triäthylamin-hydrochlorid ab, das abfiltriert und mit 100 ml Äther gewaschen wird. Die vereinigte Ätherlösung des H-Acylaziridins wird auf O⁰G abgekühlt und innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Äther versetzt. Each einer weiteren Stunde wird kalte 5 η Schwefelsäure zugesetzt, die Ätherschicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht mit 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten"Ätherex-

1088 84/1 SSO

trakte werden dann rait 50 ml 5prozentiger ITatriumbicarbonatlösung und danach mit 50 ml V/asser gewaschen sowie über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet. Das CaCl₂ wird abgetrennt, und das lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert, Durch Destillation bei stark vermindertem Druck erhält man den gewünschten Aldehyd.

Beispiel 38

' · (tV-Cyciopropyl-p~tolyl)-acetaldeiiyd-diäthylacetal ' Eine Lösung von 10 g (of-Cyclopropyl-p-tolyl)-acetaldehyd und 0,25 g p-Toluolsulfonsäure in einem Gemisch aus 25 ml wasserfreiem Äthanol und 150 ml Benzol wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird während 6 bis 8 Stunden ein azeotrop siedendes Lösungsmittelgemisch abdestilliert. Der Eückstand wird neuerlich in Benzol gelöst,und die Lösung mit liatriumacetat neutralisiert und filtriert_e Das FiItrat wird bei vermindertem Druck eingedampft. Durch Destillation des Rückstands bei stark vermindertem Druck erhält man das gewünschte Acetal.

■ " . " B e i s ρ i e 1 39

ß-Cfl-Cyelopropyl-p-tolyl^-äthanol

Eine Lösung von 19 g (O₉I Mol) (Ci-Cyelopropyl-p-tolyl^essigsäure in 150 ml Äther wird bei Raumtemperatur allmählich unter . Rühren in eine Suspension von Lithiumaluminiumliydrid (dreifacher molarer Überschuss) izi 150 ml -Äther eingetragen. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde gerührt. Das nicht umgesetzte Hydrid wird dann mit 95prözentigem Äthanol zersetzt, und, die Feststoffe werden abfiltriert und "gründlich

109884/T98G

mit Äther ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer werden dann vereinigt, und die erhaltene Lösung wird bei vermindertem Druck eingedampft. Dabei wird als Rückstand der gewünschte Alkohol erhalten.

Beispiel 40

ß-(q^/-Cyclopropyl-p-tolyl)-äthanol

Es wird p-Chlorbenzylcyclopropan durch Reduktion gemäss Beispiel 4t jedoch unter Verwendung von p-Chlorphenylcyclopropylketon hergestellt. Die Verbindung wird anschliessend in herkömmlicher Weise zur entsprechenden Grignard-Verbindung umgewandelt und diese wird mit Äthylenoxid zu oc-Cyclopropyl-p-tolylß-äthanol umgesetzt.

Durch Umsetzung einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel XVIa

(XVIa)

oder der entsprechenden lithiumorganischen Verbindung mit Äthylenoxid werden analog Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in der die Reste R2 und R, Wasserstoffatome, der Rest der Formel v=% eine Carbonyl- oder Methylengruppe und der . Rest X eine Methylolgruppe bedeuten.

Beispiel 41

ß-(o(-Cyclopropyl-p-tolyl)-äthylchlorid

Eine Lösung von 10 g ß-(o<-Cyclopropyl-p-tolyl)-äthanol in 50 ml kaltem Pyridin wird mit 10,8 g p-Toluolsulfonsäurechlo-

109884/1990

rid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird zur lösung des Säurechlorids gerührt und ansehliessend 15 Stunden bei 5 bis 10 G stehengelassen. Dann wird das Gemisch mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und anschliessend mit 400 ml ithylacetat versetzt. Die organische Schicht wird sodann mit 50 ml V/asser und anschliessend mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Hierauf wird die Lösung über -wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Tosylat wird in 50 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit 2,64 g Lithiumchlorid versetzt und 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Gemisch auf 100 g Eis gegossen und danach zweimal mit jeweils 150 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet. Nach dem Abtrennen des CaCIp und Eindampfen bei vermindertem Druck wird der . Rückstand aus Hexan umkristallisiert.

Beispiel-42 ,

I Methyläther von ß-Cff-Cyclopropyl-p-tolylj-äthanol

Eine Lösung von 5 g ß-(Ot-Cyclopropyl-p-tolyl)-äthanol in 50 ml 95prozentigem Äthanol wird innerhalb 1 Stunde bei Temperaturen von 25 bis 30⁰C mit 5,3 g Dimethylsulfat versetzt.

so viel
Anschliessend wird/L η Natronlauge zugesetzt, um die Lösung alkalisch zu halten. Das Rühren wird eine weitere Stunde fortgesetzt, und danach wird das Äthanol bei vermindertem Druck

zweimal abdestilliert. Nach dem Ansäuern mit 1 η HCl wird die Lösung/

mit 50 ml Äther extrahiert. Die Äther extrakte werden über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet, filtriert und bei vermin-

109884/1990

dertem Druck eingedampft. Aus dem Rückstand wird durch Destillation bei stark vermindertem Druck der gewünschte Äther erhalten.

Beispiel 43

Essigsäureester von ß-((V-Cyclopropyl-p-tolyl)-äthanol Eine Lösung von IO g ß-(ö(--Cyelopropyl-p-tolyl)~äthanol in 50 ml Pyridin wird mit 25 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und danach bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird neuerlich in Äther gelöst, und die erhaltene lösung mit 50 ml 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung und danach mit 50 ml V/asser gewaschen. Anschliessend wird die Ätherlösung über v/asserfreiem Calciumchlorid getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingedampft. Aus dem Rückstand wird durch Destillation bei stark vermindertem Druck der gewünschte Ester erhalten.

Beispiel 44

ß-(c(.-Cyclopropyl-p-tolyl)-äthylcarbamat

In eine mit Eiswasser gekühlte lösung von 0,1 Mol (17_f5 g) des gemäss Beispiel 39 hergestellten ß-(a-Cyclopropyl-p-tolyl)-

in 4 0 ml Pyridin
äthanols/werden allmählich unter Rühren 15,6 g Chlorameisensäurephenylester eingetragen. Anschliessend wird das Geraisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach durch Zugabe von 100 ml Wasser zersetzt. Danach wird das Gemisch mehrmals mit Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte werden zweimal mit jeweils 100 ml verdünnter Salzsäure (1 Volumteil konzentrierte HGl/ 1 Yolumteil H₂O), anschliessend mit 100 ml gesättigter Hatriumbicarbonatlösung und schliesslich mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Hierauf wird der Ätherex-

103884/1990

trakt getrocknet und auf ein Volumen von 200 ml eingeengt. Die eingeengte Ätherlösung wird dann unter Rühren in das gleiche Volumen flüssiges .Ammoniak eingetragen, und das Gemisch wird 5 Stunden unter Kühlung bei der Rückflusstemperatur gehalten. Das Ammoniak wird schliesslich bei Raumtemperatur abdampfen gelassen, wonach sich das gewünschte Carbamat aus der Ätherlösung abscheidet. Die Verbindung wird durch Umkristallisation aus ligroin gereinigt,

Beispiel 45 Ms 52

Durch Umsetzung der aus Tabelle I ersichtlichen Arylcyclopropylketone mit einem Halogenierungsmittel analog Beispiel 1 v/erden die ebenfalls aus Tabelle I ersichtlichen p-Cyclopropylcarbonylbenaylhalogenide hergestellt. Die Halogenide werden dann gemäss Beispiel 2 mit einem Gyanid zu den entsprechenden p-Cyclopropylcarbonylphenylacetonitrilen umgesetzt. Durch Verseifung der Acetonitrile gemäss Beispiel 3 werden die entsprechenden p-Cyelopropyleärbonylphenylessigsauren erhalten. Duroh Reduktion dieser Säuren gemäss Beispiel 4 erhält man die entsprechenden (&f-Cyslopropyl-p-tolyl)-essigsäuren,

Tabelle I Beispiel

ο CO	45
00
Ο3
	46
CO	47
(O O	48
	49
) 1	50
	51
	52

-CP₃

tert.-c₄H_g • -oh

j -OH ' -OC₃H₇

Cl

CH₃

C₃H₇ C₄H₉ C₅H₁₁

CH-,

C₄H₉ CH₃ CH₃ CH₃

-Hal

wie. in Spalte 1

dto.
dto.
dto.
dto.
dto.

dto. dto.

Halogen Br

Cl

Br Br Cl Br

Cl

Br

R,

wie in Spalte

dto.	•
dto. dto.	»
dto.
dto.
dto.	I
	*\j\*
dto.	CO
	CO

Beispiel 53 bis 57

■' Durch eine Acylierung vom Friedel-Crafts-Typ der aus Tabelle II ersichtlichen Toluolderivate (A) mit γ-Chlorbuty-

rylchlorid gemäss Beispiel 28 werden die ebenfalls aus Tabelle

(B)
II ersichtlichen Tolylketone/erhalten. Durch Umsetzen dieser Ke-

•s

tone mit einer Base gemäss Beispiel 44 erhält man die aus Tabel-

■ (C)

le II ersichtlichen p-Gyclopropyltolylketone/jdie als Ausgangsverbindungen zur Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen eingesetzt werden können.

109884/1990

!Tabelle II

(A) (B)

ο «ο ac* m

Beispiel

53 54 55 56

CF-

^C2^H5 Cl

fa

CH

CH^ CH, Ή

^R4 ^R2 ^3
■wie in Spalte 1

dto.

dto. ·

(C)

^E4 ^R2 ^3 wie in Spalte 1

dto.

57

CH₃-, dto.

dto.

Beispiel 58

p-Cyclopropylcarbonylphenylessigsäuremethylester In eine Lösung von 10 g p-Cyclopropylcarbonylphenylessigsäure in 200 ml Äther wird unter Rühren Diazomethan im Überschuss eingetragen. Die erhaltene Lösung wird etwa 15 Stunden stehengelassen und ansehliessend filtriert und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl liefert nach Destillation bei 135⁰C/ 0,5 Torr den gewünschten Methylester.

Beispiel 59

2-(p-Cyclopropylcaxbonylphenyl)-propionsäuremethylester In eine Suspension von 2,5 g Natriumamid in 300 ml Ammoniak wird unter Rühren eine Lösung von 10 g des Esters von Beispiel 58 in 10 ml Äther eingetragen. Mach 15 Minuten wird eine Lösung von 11,6 g Methyljodid in 10 ml Äther zugesetzt, und die erhaltene Lösung wird 1 Stunde unter Rückfluss gerührt. Anschliessena wird das Ammoniak abgedampft, und der Rückstand arischen einer wässrigen und einer ätherischen Phase aufgeteilt. Die'ätherijsche Phase wird mit gesättigter liatriumbicarbonatlösung, gesättigter Natriumchloridlösung und V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft» Dabei erhält man den gewünschten Methylester.

Beispiel 60

In eine aus 3,0 g KOH, 5 ml Wasser und 20 ml Äthanol hergestellte Lösung werden 10 g des Methylesters vom Beispiel 59 eingetragen. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und ansehliessend eingedampft. Der Rückstand-wird in Wasser gelöst,und die Lösung mit Chloroform gewaschen. Der wäss-

108884/1990

rige Anteil wird dann angesäuert und mit Atiier extrahiert, während die organischen Anteile mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft werden. Durch Umkristallisation des Rückstands aus Hexan erhält man die gewünschte Säure vom Pp. 91,5 bis 93°C.

Beispiel 61.

2-(p-Cyclopropylmethy!phenyl)-propionsäure

Eine Lösung von 5 g der Säure vom Beispiel 60 und 5 g Hydrazinhydrat wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und anschliessend mit 5 g festem Kaliumhydroxid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird solange unter Rühren erhitzt, "bis die Gasentwicklung aufhört. Das nicht umgesetzte Hydrazinhydrat wird dann abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Chloroform gewaschen. Der wässrige Anteil wird anschliessend angesäuert und mit Äther extraliiert, während die organischen Anteile mit Wasser gewaschen und danach eingedampft werden. Durch Chromatographieren des Rückstands auf Ki-eselgel und Eluieren mit Benzol erhält man die gewünscht.e Säure, die bei 0,05 Torr bei 125°C siedet,

109884/1990

Claims

Patentansprüche

1. J Gyclopropylmethylphenylmethanderivate der allgemeinen, irmel I ...

in der der Rest C=R eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Methyl! ei-jr-uppe, eine Garbonylgruppe, einen Rest HCOR₇, wobei der Rest R₇ ein Y/asserstoffatom, einen C-, g-Alkylrest, einen -CG-(C₁__ß-Alkyl)-Rest oder einen Rest -CO-H(Rq)₂ (Rd = H oder C^g-Alkyl) darstellt, einen Rest C=N-ORg oder einen Rest HC-Nyr,5» wobei die Reste R₁- und Rg gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Cj_g-Alkylreste oder Reste -CO-Rg /Rg = C^g-Alkyl, C_1-8-AIkOXy'oder -N(Rg)₂Z bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden, bedeutet, , . '

die Reste Rp ^unc* R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome , Cj „-Alkyl-, moriocyclische Cycloalkyl- oder durch . monoeyeIiβehe Arylreste substituierte C^o-Alkylreste bedeuten oder zusammengenommen einen gegebenenfalls durch einen mono7 cyclischen Arylrest substituierten Alkylidenrest bilden, R. ein V^asserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl- oder· Trifluormethylgruppe oder einen C^g-Alkyl-, C^g-Alkoxy- oder \Q_O Q-Alkanoyloxyrest bedeutet, und

X"ein Halogenatom, eine Cyan-, Formyl- oder

Carboxylgruppe, einen Rest -COOR₁₂» wobei R₁₂ einen C₁ _Q-

10988^/1990

Alkyl-, monoeyeIischen Aryl- oder durch, einen monocyclischen Arylrest substituierten C. „-Alkylrest darstellt, einen Rest -CHpOR₁₀, wobei R₁₀ ein Wasserstoffatom, eine Formamidogruppe

oder einen C._„~Alkyl- oder einen Acylrest darstellt, einen

"Halogenmethylfest, feinen Rest -CO-N^H, wobei die Reste ■ ■ - - - Nt₁

₁₁

R₁₁ gleich oder verschieden,sind und Wasserstoffatome, Formamido-11 ^ö C₁ -Q-Alkylreste, - '

oder Carboxymethylgruppen,/-CO-(C_{1 Q}-Alkoxy)-Reste oder ■ " durch C₁ g-Alkylreste N-substituierte Amino-C.,g-alkylreste darstellen oder zusammen'mit dein'Stickstoffatom eine gegebenenfalls 'C₁ ^g-iilkylsubafiiuierVe Hydrazlriogruppeι bilden, öder einen Rest

-CHCö-Cvj-Q-Al-kyl)" bedeutet,—

sowie die nicht-toxisch en Salzeder Carbonsäuren unter_cliesen

Verbindungen. -

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch'gekennzeichnet, daß

in der allgemeinen Formel I der Rest X ein Chlor- oder Bromatom

und der Rest C=R₁ eine Methylen- oder Carbonylgruppe bedeuten.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I der Rest X eine Cyangruppe und der

-Rest C=R₁ eine Methylen- oder Carbonylgruppe bedeuten. t '

4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,

daß in der allgemeinen Formel I der Rest C=R₁ eine Carbonyl-

t .-i

gruppe bedeutet.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I der Rest X eine Carboxylgruppe, der Rest C=R₁ eine Methylengruppe und die Reste Rg, IU und R. jeweils ein WasserstoffatpB. bedeuten. ·

109884/1990

6, . Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn-'. zeichnet, daß in der allgemeinen Formel I der Rest X eine Carboxylgruppe, der Rest C=R.. eine Methylengruppe, einer der Reste R₂ und R-, eine Methylgruppe, der andere dieser Reste ein Wasserstoffatom und der Rest R. ein Wasserstoffatom bedeuten.

7c Verbindungen nach Anspruch 1_? dadurch gekennseichnet, daß in der allgemeinen Formel I der Rest X eine Carboxylgruppe, der Rest C=R.. eine Methylengruppe, die Reste Rp

ψ eine *

und R^ jeweils/Methylf-riippe und der Rest R, ein Wasserstoffatom bedeuten.

8. Verbindungen nach Anspruch 1 oder4_? dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I der Rest X eina Carboxylgruppe, der Rest G=R₁ eine Carboxylgruppe, die Reste R₉ und R, ein ' °

jeweils/Wasserstoffatom und der Rest R. ein Wasserstoffatom bedeuten.

P - 9· Verbindungen nacli Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeich- . net, daß in der allgemeinen Formel I der Rest X eine Carboxy1-gruppe, der Rest G=R.. eine Garbony !gruppe, einer der Reste R₉ und R-2 eine Methylgruppe_s der andere dieser Reste ein V/asseratoffatom und 4er Rest R. ein Wasaerstoffatom bedeuten,

10. Verbindungen, nach Anspruch 1 oder 4_S dadurch gekennzeichnet, daß in der aXlgeraeinsa Formel I dar Esst X eine Carboxylgruppe, der Rest C=R₁ eine Oarbcmy!gruppe _t die Reste R₉ und E-, eine · ^l ' ' - *

jeweils/Methylgruppe und der Rest R- ein Wasserstoffatom be-

103884/1S9O

deutet.

11. Verfalii-eri zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch

1 bis 10, wobei in der allgemeinen Formel I der Rest C=R₁ eine Carbonylgruppe bedeutet, wenn der Rest X ein Brom- .oder ChloratoiQ ist, und eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeutet, wenn der Rest X eine Cyan-, Carboxyl- oder iMethyloigruppe, eine Chlor-, Brom- oder Jodmethylgruppe oder einen Rest der Formeln CHpOR₁₀ oder-COOR₁~ darstelit, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyclopropylphenylketon der allgemeinen FornrO II

(II)

in der Rp, R* und R. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, chloriert oder bromiert und das erhaltene Halogenid der allgemeinen Formel III

(III) ^V3

in der Z' ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, gegebenenfalls mit CyanwasBerstoff oder einem Cyanid zur Umsetzung bringt, die erhaltene Verbindung gegebenenfalls reduziert und das erhaltene Nitril der allgemeinen Formel IV

109884/1990

' π

in der der Rest C=R₁ eine Methylen- oder Carbonylgruppe bedeutet, gegebenenfalls verseift, wobei man die Verseifung und Reduktion des Nitrils auch in umgekehrter Reihenfolge durchführen kann, die erhaltene p-Cyclopropylmethylphenylessigsäure oder p-Cyclopropylcarbonylphenylessigsäure der allgemeinen Formel V

COOH

gegebenenfalls in ein Salz überführt oder verestert und den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel VI

COOR

(VI)

in der R

-ρ

Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder die

jeweils Garbonsäure der allgemeinen Formel V pro Mol gegebenenfalls mit/ 0,25 Mol Lithiumaluminiumhydrid reduziert, und den erhaltenen Alkohol der allgemeinen Formel VII

10988 A/1990

(VII)

CH₂OH

gegebenenfalls

a) mit einem Alkali- bzw. Erdalkalihydroxid zum entsprechenden Alkali- oder Erdalkalialkoholat umsetzt und das Alkohölat mit einem Halogenid der allgemeinen Formel VIII

R₁₀HaI ' (VIII)

in der R^₀ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

C - CH₂OR_{10 (Ιχ)}

umsetzt, oder '

b) durch Chlorierung, Bromierung oder Jodierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel X

(X)

in der X'eine Chlor-, Brom- oder Jodrnethylgruppe bedeutet, überführt.

109884/1990

12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 4 bis 1Oi wobei in der allgemeinen Formel I der Rest X eine Carboxyl- oder Methylolgruppe oder einen Rest der

Formel-GOOR

-ρ»

der R

ip

Anspruch 1 angegebene Bedeu-

tung hat, und der Rest G=R₁ eine Methylen- oder Carboxylgruppe bedeuten und die Reste R₂, R, und R. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die Propy!kette eines p-(y-Halogenbutyryl)-phenylessxgsaureesters der allgemeinen Formel XI

C COOK

12

mit Hilfe einer Base in einem organischen Lösungsmittel cyclisiert, das erhaltene Cyclopropylderivat der allgemeinen Formel VI a

C —

COQR₁₂

(Via)

gegebenenfalls mit Hydrazin in Gegenwart von Alkalien reduziert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI b

(VIb)

109884/1990

- 67 - 21347A3

gegebenenfalls
oder die Yei'bindung der allgemeinen Formel VI a/zur jeweiligen Carbonsäure der allgemeinen Formel V verseift sowie gegebenenfalls den Ester der allgemeinen Formel VIa oder VIb oder die
Carbonsäure der allgemeinen Formel V mit Lithiumaluminiumhydrid zu einem Alkohol der allgemeinen Formel VII reduziert.

13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach. Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel I der Rest X eine Carboxyl-

gruppe und der Rest C=R₁ eine Aminomethylen- oder Ureidomethylengruppe oder einen Rest der Formel C=NORq, in der Rq die in
Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, darstellen, und die Reste Rp, R3 und R. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ya -

(Va)

in der Rp, R^ und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Hydroxylamin der allgemeinen Formel A

* H₂NOR₈ (A)

in der R„ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder dessen Hydrohalogenid zu einem Oxim der allgemeinen Formel XII

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N0R8

— C

COOH

(XII)

umsetzt, das Oxim gegebenenfalls weiter zu einem Amin der allgemeinen Formel XIIa

(XIIa)

umsetzt und gegebenenfalls das Amin oder dessen Salz mit einem Alkalicyanat weiter zum Ureidoderivat der allgemeinen Formel XIIb

(XIIb)

umsetzt.

14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach An-

in der allgemeinen Formel I
Spruch 1, wobei/der Rest X eine Carboxylgruppe oder einen Rest der Formel-GOOR

₁ p» i*¹ der R-io ^Qie in Anspruch 1 angegebene Be-

I t

deutung hat, und der Rest G=R₁ einen Rest der Formel HCORr₇, in der R₇ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, eine Brom-

- . IT?

oder Chlormethylengruppe . odex- einen Rest der Formel HC-N"* '5,

^R6 in der R,- ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R^- einen

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Alkylz*est darstellt oder beide Reste Ur und R^ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden, bedeuten und die Reste Rp ^un(* R-* die iⁿ Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dai3 man eine Verbindung der allgemeinen Formel Xa

(Xa)

in der R₂, R^> R^ und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkaliborhydrid zu einem Alkohol der allgemeinen Formel XIII

C X

(XIII)

reduziert und"diesen Alkohol gegebenenfalls

a) mit einem C .,g-Alky !halogenid in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV

COOR

(XIV)

in der R¹ einen Cj o-Alkylrest bedeutet, umsetzt, und diese Verbindung gegebenenfalls zur entsprechenden Carbonsäure der all-

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gemeinen Formel XIVa

COOH

(XIVa)

verseift, oder

b) mit Methansulfonsäurechlorid sulfoniert und den erhaltenen SuI-

nit
fonsäureester/einem Alkalichlorid oder -broinid umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Rest C=R₁ eine Chlor- oder Brommethylengruppe "bedeutet, gegebenenfalls mit einem Amin der allgemeinen Formel XV

R₅HNR₆

(XV)

in der Rj- und R,- die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI

umsetzt.

(XVI)

15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen'nach Anspruch 1, 4 bis 6,8 oder 9» wobei" X in der Ramel I eine Carboxylgruppe oder eirm Rest der Formel-öOOR^g, ^{in der} &fp ^^e ^ⁿ Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, der Rest C=R₁ eine Methylen- oder Carbonylgruppe

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und der Rest Rp einen C-. __fi-Alkyl-, einen durch einen monocyclischen Arylrest substituierten C, „-Alkyl- oder einen monocyclischen Cycloalkylrest bedeuten und die Reste R, und R. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dai3 man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIc

Ri*

H I

COOR₁₂

(VIc)

mit Natriumamid oder -hydrid umsetzt und das erhaltene Produkt anschließend mit einem Halogenid der allgemeinen Formel XV

(XV)

in der Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und R· die vorstehend jfür Rp angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VId

R₄

(VId)

R<

in der R'₂ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls verseift.

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16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel I der Rest X eine Methylol-

gruppe, der Rest der Formel C=R₁ eine Methylen- oder Carbonylgruppe und die Reste R₂ und R, V/asserstoffatome bedeuten und der Rest R- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Grignard-Verbindung- der allgemei-

S.

nen Formel XVI ■

MgX

(XVI)

in der die Reste- C=R., , X und R. die vorstehend angegebene Bedeutung haben oder die entsprechende lithiumorganische Verbindung, mit Äthylenoxid zur Umsetzung bringt.

17· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel I der Rest X eine Formylgruppe oder einenRest der Formel -CH(O-C.,_„-Alkyl)p und der Rest C=R₁ eine Methylen-, oder Carbonylgruppe bedeuten und die Reste R₂, R-z und R. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel XVII

C — Hai.

(XVII)

in der die Reste C=R₁, R₂, R^ und R. die vorstehend angegebene' Bedeutung haben, mit Äthylenimin zur Umsetzung bringt und die

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erhaltene N-Acylasiridinverbindung mit Lithiumaluminiurnhydrid zum Aldehyd reduziert und diesen gegebenenfalls mit einem C₁ „-Alkenol acetalisiert.

18. Arzneimittel, bestehend aus mindestens, einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 10 sowie gegebenenfalls üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.