DE2131193A1

DE2131193A1 - Arzneimittelzubereitung

Info

Publication number: DE2131193A1
Application number: DE19712131193
Authority: DE
Inventors: Erika Dr Boehni; Rudolf Dr Rueegg; Gottlieb Ryser
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1970-07-24
Filing date: 1971-06-23
Publication date: 1972-01-27
Also published as: FR2100947A1; ZA714029B; FR2100947B1; NL7109769A; US3705249A; BE770400A; IL37233A; IL37233A0; GB1305179A

Description

Dr. Ing. Α.γαη derWerib ' 2 3. Juni 1971 Dr. Franz Lederer

RAN 4420/9

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Arzneimittelzubereitung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Arzneimittelzubereitung mit ausgesprochen darmantiseptischer und amöbicider Wirkung, welche ausser den zur therapeutischen Verabreichung geeigneten nicht-toxischen, inerten, in der Pharmazie Üblichen festen Träger und/oder Excipientien das 1-Methyl-4-nitro-pyrrol-2-aldehydthiosemicarbazon enthält.

Die Wirkung des erfindungsgemässen Arzneimittels gegen gramnegative Bakterien, insbesondere gegen E. coil, Shigella flexneri und Shigella sonnei lässt sich beispielsweise durch Untersuchungen an Mäusen in der folgenden Versuchsanordnung demonstrieren:

Gruppen von je 5 Mäusen werden während 4 Tagen entwurmt. Zugleich werden sie auf eine kohlehydratreiche Diät (Popcorn) gesetzt. Am 5. Tag wird keine Nahrung verabreicht. Ab dem 6. Tag

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erhalten sie bis zum Versuchsende Trinkwasser, welches pro Liter 4 g Dihydrostreptomycin, 100 mg Erythromycin und 400.000 Einheiten Mycostatin enthält. Am 6. Tag erhalten sie wieder Popcorn. Am ¹J. Tag wird wiederum keine Nahrung verabreicht, Am 8. Tag wird ebenfalls keine Nahrung verabreicht und die Tiere werden oral mit 100 Millionen streptomycin-, erythromycin- und mycostatinresistenten Keimen von Shigella sonnei, Shigella flexneri oder Escherichia coli infiziert. Ab dem 9«Tag erhalten die Tiere Popcorn bis zum Versuchsende und 24 Stunden nach der oralen Infektion wird die Testsubstanz erstmals verabreicht. Die Test subs tanz l-Me thy 1-4-nitro-· pyrrol-2~aldehydthiosemicarbazon wird bei Shigella sonnei und Escherichia coli J5 mal und bei Shigella flexneri 5 mal in 24 Stunden Abstand verabreicht. Die mittels Shigella flexneri infizierten Tiere werden einen Tag und die mittels Shigella sonnei oder Escherichia coli infizierten Tiere drei Tage nach der letzten Behandlung getötet.

Ein Stück Dickdarm samt Inhalt (ca. 200 mg) wird isoliert und homogenisiert. Davon werden 6 verschiedene Verdünnungen (l/ΐΟ,ΟΟΟί 1/50.000; l/lOO.OOO; I/5OO.OOO; l/l.OOO.OOOj I/2.OOO.OOO) hergestellt.

Ein Tropfen aus jeder Verdünnung wird auf eine Agarplatte gestrichen. Nach 48 Stunden Bebrüten wird die Anzahl Kolonien ausgezählt und mit den entsprechenden Verdünnungen die Keimzahl pro Gramm DarmstUck einer jeden Maus ausgerechnet. Durch Vergleich der einzelnen Keimzahlen von 5 Mäusen mit den durchschnittlichen Keimzahlen von 5 unbehandelten Mäusen rechnet man die prozentuale Keimreduktion bei jeder Maus aus. Die Resultate sind in CDj-Q-Werten angegeben und in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. Als Vergleichssubstanz dient das bekannte Darmantisepticum 5-Chlor-8-hydroxy-7-jod-chinolin.

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Tabelle

Substanz	CD(-_n mg/kg p.o. Shigella flex- Shigella E.coil neri sonnei	1,5 - 3 25	7,5 25
l-Methyl-4-nitro-pyrrol- 2-aldehydthiosemicarbazon S-Chlor-e-hydroxy-T- jod-chlnolin	19

Aus der Tabelle wird ersichtlich, dass Mäuse (Gewicht: 16 g - 17 g) nach oraler Verabreichung von 1,5-7,5 mg/kg l-Methyl-4-nitro-pyrrol-2-aldehydthiosemicarbazon zu 50$ geheilt wurden. Die akute Toxizität dieser Verbindung liegt bei oraler Verabreichung im 10-Tage-Test an Mäusen oberhalb von 5000 mg/lcg. Diese Verbindung zeigt daher eine darraantiseptische Wirkung, die die Wirkung von S-Chlor-e-hydroxy^-jod-chinolin, ein bekanntes Darmantiseptikum, übertrifft. Dieses 5-Chlor-8-hydroxy-7-jod-chinolin bewirkt bei oraler Verabreichung an Mäuse in einer Dosis von 19-25 mg/kg eine 50^-ige Heilung, wobei die akute Toxizität im 10-Tage-Test bei 700 mg/kg liegt.

Das l-Methyl-4-nitro-pyrrol-2-aldehydthiosemicarbazon besitzt daher geringere Toxizität bei gesteigerter Aktivität und kann zur Behandlung von Krankheiten, die durch Dysenterienünd Dyspepsienerreger hervorgerufen werden, verwendet werden. Zum Beispiel kann man diese Verbindung zur Behandlung von chronischen und akuten Dyspepsien und Dysenterien bei Erwachsenen und Kindern verwenden. Die Behandlung erstreckt sich über 5 bis 10 Tage, wobei die Dosierung je nach Schwere der Krankheit den speziellen Erfordernissen angepasst wird. In einer bevorzugten Methode wird sie in Form von Tabletten, die 100 mg, 200 mg oder 250 mg Wirksubstanz enthalten können, bei mehrfacher Applikation in Tagesdosen von bis zu 1000 mg entsprechend 14 mg/kg/Tag verabreicht, wobei sich die Behandlung Über 5 bis 10 Tage erstreckt.

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Wie bereits erwähnt besitzt das erfindungsgemässe Arzneimittel auch amöbicide Wirkung und eignet sich zur Bekämpfung der Darmamöbiasis. Dies lässt sich folgendermassen demonstrieren:

Albinoratten (Gewicht 35-45 g) werden intracaecal mit E. histolytica infiziert. Das l-Methyl-^-nitro-pyrrol^-aldehydthiosemicarbazon (und die Vergleichssubstanz 5-Chlor-8-hydroxy-7-Jodchinolin) wird in 3 gleiche Einzeldosen aufgeteilt, wobei die erste Teildosis ca. 24 Stunden, die folgenden 48 und 72 Stunden nach Infektion appliziert werden. Pro Versuch dienen mindestens 6 infizierte Tiere als unbeharidelte Kontrollgruppe. Am 6. Tag nach Infektion werden die Tiere getötet und Geschabsei von der Blinddarmschleimhaut mikroskopisch auf lebende Amoeben abgesucht. Diejenige Dosis, die 50$ der Tiere amöbenfrei macht, wird als ED^₀ bezeichnet.

Für das l-Methyl^-nitro-pyrrol-^-aldehydthiosemicarbazon wird eine ED^₀ (mg/kg p.o.) von 30 und ftir das 5-Chlor-8-hydroxy-7-

₀
jod-chinolin eine ED₅₀ (mg/kg p.o.) von 70 gefunden.

Das l-Methyl-4-nitro-pyrrol-2-aldehydthiosemicarbazon wird in Form pharmazeutischer Präparate oral verabreicht. Im allgemeinen wird diese Verbindung mit üblichen inerten Begleitstoffen in zur oralen Verabreichung geeignete Dosierungsformen, z.B. Dragees, Kapseln, Tabletten, gebracht. Geeignete Trägermaterialien sind anorganische und organische Stoffe, wie Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk und dgl.

Beispiel 1 Herstellung von Kapsein nachstehender Zusammensetzung:

l-Methyl^-nitro-pyrrol-^-aldehyd-

thiosemicarbazon 100 mg

Milchzucker 125 mg

Maisstärke 30 mg

Talk 5

Total 26O mg

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Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die Mischung wird dann durch eine Zerkleinerungsmaschine gelassen und in den Mischer zurückgeführt, wo ihr der Talk zugesetzt wird. Nach gutem Durchmischen wird die Mischung in Gelatinekapseln der Grosse Nr. 4 abgefüllt.

Beispiel 2
Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:

l-Methyl-4-nitro-pyrrol-2-aldehyd-

thiosemicarbazon ■ 200 mg Milchzucker 144,0 mg

Maisstärke 4,0 mg

Calciumstearat 2,0 mg

Total 350,0 mg

Der Wirkstoff und die übrigen Ingredienzien werden gut vermischt. Die Mischung wird auf einer Tablettiermaschine zu Klumpen von etwa 2,5 cm Durchmesser und 0,8 cm Dicke gepresst, welche dann zu einem Granulat (etwa 1,2 mm) zerkleinert werden. Das erhaltene Granulat wird dann zu 200 mg Tabletten gepresst.

Beispiel 3

Herstellung von Dragees nachstehender Zusammensetzung: l-Methyl-4-nitro-pyrrol-2-aldehyd-

thiosemicarbazon 250 mg

Mannit 80 mg

Talk . 5 mg.

Maisstärke 15 mg

Kerngewicht: 350 mg

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Draglermasse:

Zucker 90$

Reisstärke 5$ 150 mg

Talk 5%

Kerngewicht 350 mg

150 mg Dragee-Gewicht 500

Der Wirkstoff wird mit Mannit vermischt und durch ein Sieb No. 5 (Maschenweite etwa 0,23 mm) passiert. Die Maisstärke wird mit Wasser zu einem 10^-igen Kleister gekocht. Mit diesem Kleister wird das Pulvergemisch homogen angerieben. Die leicht feuchte Masse wird mittels eines Siebs No. 3 (Maschenweite etwa 1,0 mm) granuliert. Das Granulat wird getrocknet und mit dem Talk vermischt. Das beschriebene Pressgut wird zu bikonvexen Kernen von 350 mg Gewicht gepresst. Die Kerne wiesen einen Durchmesser von ungefähr 8,0 mm auf.

Diese Kerne werden nach dem üblichen Dragierverfahren mit Zuckersirup bis auf das Endgewicht von 500 mg mit Zucker überzogen.

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Claims

1. Verfahren zur Herstellung yon Präparaten mit darmantiseptischen und amöbiciden Eigenschaften, dadurch gekenn-2eichnet, dass man l-Methyl-^-nitro-pyrrol-Z-aldehydthiosemicarbazon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen» inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen-Trägern und/oder Excipientien vermischt und zu einem medizinischen Präparat, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, wie sie in der Pharmazie verwendet werden, compoundiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 bis 2,5 Gewichtsteile l~Methyl-4-nitro-pyrrol-2-aldehydthiosemicarbazon mit 1 bis 3,5 Gewichtsteilen Trägern und/oder Excipientien corapoundiert...

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 Gewichtsteil l-Methyl-^-nitro-pyrrol^-aldehydthiosemicarbazon mit 1 Gewichtsteil Trägern und/oder Excipientien compoundiert.

Arzneimittelzubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie l-Methyl-4-nitro-pyrrol-2-aldehydthiosemicarbazon und zur therapeutischen Verabreichung geeignete, nicht-toxische, inerte, an sich in solchen Präparaten übliche feste Träger und/oder Excipientien enthält.

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BAD ORIGINAL

5. Arznei iiiittelXuusreitunc nach Anspruch 4, dadurch Gekennzeichnet, dass sie 100 mg bis 600 mg 1-Ke'thyl-H-nitropyrrol-2-aldehydthiosemicarbazon enthält.

6. Arzneiir.ittelzubereitung nach Anspruchs, dadurch gekennzeichnet, dass sie 100 mg bis 250 mg l-Methyl-4-nitropyrrol-2-aldehydthioseinicarbazon enthält.

7 . Arzneiraitte!zubereitung nach Anspruch 6 , dadurch gekennzeichnet, dass sie 250 mg l-Methyl-4-nitro-pyrrol-2-aldehydthiosemicarbazon enthält.

8 . Mittel nach einem der Ansprüche 4 bis 7 zur Bekämpfung von Dysenterien, Dyspepsien und Amobiasis.

BAD ORiGlNAL

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