DE2113530B2

DE2113530B2 - Pregneno [17.16 a -d] -1'.3'- oxathiolane, diese enthaltende Mittel sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2113530B2
Application number: DE2113530A
Authority: DE
Inventors: H Hofmeister; H Laurent; K Prezewowsky; H Steinbeck; R Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1971-03-17
Filing date: 1971-03-17
Publication date: 1980-03-13
Also published as: AU459197B2; DD96066A5; GB1388046A; CS176187B2; FR2130328A1; AU3976772A; FR2130328B1; DK129517C; ZA721831B; DK129517B; NL7203651A; HU164149B; SE375779B; ES400801A1; DE2113530A1; DE2113530C3; CH592690A5; BE780881A; CA945986A; AT312176B

Description

(H)

worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und > <> Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls auch substituiert sein kann, oder einen Cycloalkylrest, der gegebenenfalls auch substituiert und/oder Heteroatome enthalten kann, oder einen Aryl- oder Heteroarylrest, der gegebenenfalls 2> substituiert sein kann, sowie R¹ und R² gemeinsam eine (C^)_n-Brücke, die auch durch Heteroatome unterbrochen sein kann und in der η die Werte 1 —6 hat, R³ und R¹ jedes für sich Wasserstoff oder beide gemeinsam eine Methylengruppe oder eine weitere jo Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen den Kohlenstoffatomen C-I und C-2, X Wasserstoff oder Halogen oder eine Alkylgruppe und C₆ ._^Cy eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen C-6 und C-7 bedeuten. r>

2. Arzneimitte! auf der Basis der Verbindungen gemäß Anspruch 1.

3. Verfahren zur Herstellung von neuen Pregnano[17,16«-d]-l',3'-oxathiolanen der allgemeinen Formel I -40

CH.,

(I)

worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls auch substituiert sein kann, oder einen Cycloalkylrest, der gegebenenfalls auch substituiert sein und/oder Heteroatome enthalten kann, oder einen Aryl- oder Heleroarylrest, der gegebenenfalls substituiert sein kann, sowie R¹ und R² gemeinsam eine (CH2„-Brücke, die auch durch Heteroatome unterbrochen sein kann und in der η die Werte I —6 hat. R' und R⁴ jedes für sich Wasserstoff oder beide gemeinsam eine Methylengruppe oder eine weitere Kohlenstolf-Kohlenstoffbindung zwischen den Kohlcnsioffaiomcn C-I und C-2, X Wasserstoff oder Halogen oder eine Alkylgruppe und Ct,._^_. C7 eine

h^r> worin R³ und R⁴ jedes für sich ein Wasserstoffatom oder beide gemeinsam eine Methylengruppe oder eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen den Kohlenstoffatomen C-I und C-2, X ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkylgruppe und Ch.^.C7 eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen C-6 und C-7 bedeuten, mit Carbonylverbindung der allgemeinen Formel UI

O = C

R¹

R²

worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls auch substituiert sein kann, oder ein Cycloalkylrest, der gegebenenfalls auch substituiert sein und/oder Heteroatome enthalten kann, oder einen Aryl- oder Heteroarylrest, der gegebenenfalls substituiert sein kann, sowie R¹ und R² gemeinsam eine (C^VBrücke, die auch durch Heteroatome unterbrochen sein kann, und in der π die Werte 1 —6 hat, in Gegenwart eines sauren Katalysators kondensiert und je nach der gewünschten Bedeutung von R^J, R⁴ und Cb₁^C? gegebenenfalls in 1- und/oder 6-Stellung eine Doppelbindung einführt und in 1«,2«-Stellung methyleniert.

Die Erfindung betrifft Pregnano[17,16«-d]-1',3'-oxathiolane der allgemeinen Formel (I) des Anspruchs 1 sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Als Alkylgruppe kommen gerad- und verzweigtkcttige gesättigte und ungesättigte Alkylgruppen, vorzugsweise niedere Alkylgruppen mit 1—5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest sowie deren ungesättigte Analoga in Frage. Beispielsweise genannt seien folgende Gruppen: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Sekundär-Butyl, Tertiär-Butyl, Pentyl. Besonders bevorzugt als Alkylrest ist die Methylgruppc.

Als Substituent für die Alkylgruppe kommen Halogenatome, Hydroxy-, Amino-, Nitro- und Alkoxy-

gruppen, Cycloalkyigruppen, die gegebenenfalls auch Heteroatome enthalten können, oder Aryl- oder Heteroarylreste in Betracht

Als Cycloalkyigruppen kommen gesättigte und ungesättigte Cycloalkyigruppen, vorzugsweise solche mit 3—8 Kohlenstoffatomen in Frage. Beispielsweise genannt seien folgende Gruppen: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, besonders bevorzugt sind der Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest. Als Substituenten für die Cycloalkyigruppen kommen u. a. Halogenatome in Frage. Unter Heteroatomen, die im Cycloalkylrest oder in der (CHiJn-Brücke enthalten sein können, sollen vorzugsweise Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome verstanden werden.

Unter Halogenatomen sollen vorzugsweise Fluor-, Chlor- oder Bromatome verstanden werden.

Als Arylgruppen kommen monocyclische Arylreste, die auch in ortho-, meta- oder para-Stellung substituiert sein können, vorzugsweise der Phenylrest in Betracht. Als Substituent geeignet sind: Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Alkyl- und Alkyloxygruppen sowie Halogenatome. Als Heteroarylrest kommen monocyclische Heteroarylreste, die auch substituiert sein können, in Frage. Als Substituent sind geeignet Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Alkyl- und Alkoxygruppen sowie Halogenatome. Beispielsweise genannt seien der Furyl-, Furfuryl-, Pyrrolyl-, Pyranyl-, Pyridyl-, vorzugsweise der ThienyloderThenyl.

In der Pregnanreihe sind bisher keine Verbindungen bekannt geworden, die eine Schwefelfunktion am Kohlenstoffatom 17 aufweisen. Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen therapeutisch wertvolle Eigenschaften zeigen. Insbesondere zeichnen sie sich sowohl nach oraler als auch nach subkutaner Applikation durch ihre gestagene Wirkung aus, wobei sie im angewandten Dosisbereich keine zentrale Hemmwirkung entfalten. Dabei weisen die neuen Wirkstoffe gegenüber den analogen Verbindungen mit einer Sauerstoff-Funktion am Kohlenstoffatom 17 eine überlegene Depotwirkung auf. Wie am Beispiel des (2'-R)-2'-Methyl-2'-phenyl-4-pregnenofl7,16ot-d]-r,3'-oxathiolan-3,20-dion (2) gegenüber der entsprechenden Dioxolanverbindung, dem bekannten 16x-17(x- Dihydroxy-progesteronacetophenid (1) gezeigt wird, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei längerer Wirkungsdauer eine überlegene gestagene Wirksamkeit auf, was aus der nachfolgenden Tabelle hervorgeht.

lage nach Injektion I

(Mc l'hail)

(Mc Phail)

1,3
2.9

2.3

1,2 3,5 2,9

Die McPhail-Werte wurden im protahierten Clauberg-Test an infantilen Kaninchen nach subkutaner Applikation von 3 mg Steroid pro Tier erhalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen dienen zur Herstellung von Arzneimitteln und können, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Steroidhormonen, erfolgreich zur Behandlung u. a. folgender gynäkologischer Störungen angewendet werden:

Oligo- und Hypermenorrhoe,
anovulatorischer Zyklen,
praemenstrueller Beschwerden,
Dysmenorrhoe,
Endometriose,
disfunktioneller Blutungen, usw.

Ebenfalls können die neuen Verbindungen eingesetzt werden, wenn eine Konzeption vermieden werden soll, wobei sie gegebenenfalls in Kombination mit Östrogenen zur Anwendung kommen.

Die Dosierung erfolgt entsprechend der Schwere des Krankheits- oder Behandlungsfalles. Im allgemeinen verabfolgt man zwischen 5 und 100 mg Wirkstoff täglich. Starke Menstruationsschwankungen lassen sich beispielsweise durch zyklusgerechte Behandlung mit täglichen Gaben von 10 mg regulieren. Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung als Kontrazeptivum, gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Östrogen, beträgt die Dosierung 0,1 bis 5 mg täglich.

Die Herstellung der ArzneimittelspeziaJitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Trägersubstanzen, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, in die gewünschte Applikationsform wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Implantationspellets usw. überführt. Die Wirkstoffkonzentration in den so formulierten Arzneimitteln ist abhängig von der Applikationsform. So enthält eine Tablette vorzugsweise 0,1 bis 10 mg. Lösungen zur parenteralen Applikation enthalten 1 —20 mg/ml Lösung.

Die Herstellung der Pregnano[17,16]a-d]-l',3'-oxathiolane der allgemeinen Formel I erfolgt durch Kondensation von 16|3-Hydroxy-17a-mercapto-pregnanen mit Carbonylverbindungen unter Epimerisierung des Substituenten am Kohlenstoffatom 16. Dieser Reaktionsschritt war vom Fachmann nicht voraussehbar und ist daher als überraschend anzusehen. Für den erfinderischen Schritt des Verfahrens ist es dabei ohne Einfluß, in welcher Bedeutung R^J, R⁴ und G, ^ C7 vorliegen. Es ist also durchaus möglich, sowohl Ausgangsprodukte für die Reaktion einzusetzen, die R^J, R⁴ und C₆ ^ C? in der letztlich gewünschten Bedeutung enthalten, als auch die Substituenten R³ und R⁴ und/oder die C₆ ._^ C₇-üoppelbindung nachträglich in das Steroidgerüst einzuführen.

Die Erfindung betrifft somit weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Pregnano[17,16«-d]-l',3'-oxathiolanen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man 16/?-Hydroxy-17«-mercapto-pregnane der allgemeinen Formel Il

worin R'und R⁴ jedes für sich ein Wasserstoffatom oder beide gemeinsam eine Methylengruppe oder eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen den

Kohlenstoffatomen C-I und C-2, X ein Wasserstoffoder ein Halogenatom, eine Alkylgruppe und G, „_. C₇ eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen C-6 und C-7 bedeuten, mit Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel III

O=C

R¹

R²

worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls auch substituiert sein kann, oder ein Cycloalkylrest, der gegebenenfalls auch substituiert sein und/oder Heteroatome enthalten kann, oder einen Aryl- oder Heteroarylrest, der gegebenenfalls substituiert sein kann, sowie R' und R² gemeinsam eine (CH2)_r-Brücke, die auch durch Heteroatome unterbrochen sein kann, und in der η die Werte 1—6 hat, in Gegenwart eines sauren Katalysators kondensiert und je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R³, R⁴ und Gs... C? gegebenenfalls in 1- und/oder 6-Stellung eine Doppelbindung einführt und in la,2a-Stellung methyleniert.

Als Katalysatoren für die gewünschten Kondensationen dienen starke Säuren, insbesondere Lewis-Säuren. Beispielsweise genannt seien: Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure, Bortrifluoridätherat, Bortrichlorid und ähnliche. Im allgemeinen reichen bereits geringe Mengen dieser katalytisch wirkenden Säuren aus, um die Umsetzung in gewünschter Weise durchführen zu können. Jedoch bewirken auch größere Katalysatormengen keine Störung der Reaktion.

Bei der Kondensation des 16.17-Mercaptohydrins der allgemeinen Formel II mit der verfahrensgemäß anzuwendenden Carbonylverbindung dient diese im allgemeinen sowohl als Reaktant als auch als Lösungsmittel, was jedoch nicht ausschließen soll, daß man die Reaktion auch in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungs-, Verdünnungsmittels, bzw. Lösungsvermittlers, wie z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Glyme oder Diglyme oder chlorierten Kohlenwasserstoffes unter Umständen auch in Suspensionen durchführen kann. Als verfahrensgemäß anwendbare Carbonylverbindungen kommen insbesondere in Frage:

Formaldehyd, Acetaldehyd, Aceton,

Methylethylketon, Methylbutylketon,

Äthylbutylketon, Methylbenzylketon,

Cyclopropanon, Cyclobutanon,

Cyclopentanon, Cyclohexanon,

Cycloheptanon, Benzaldehyd,

Halogen-benzaldehyde, z. B. p-Chlorben?.-aldehyd,

Alkoxybenzaldehyde, z. B. o-Anisaldehyd,

Hydroxybenzaldehyde, z. B. Salicylaldehyd,

niedere Alkylbenzaldehyde, z. B. m-Tolualdehyd und

p-Äthylbenzaldehyd, Nitrobenzaldehyde und
Aminobenzaldehyde, Phenylacetaldehyd,

a-Phenylpropionaldehyd,

jü-Phenylpropionaldehyd, y-Phenylbutyraldehyd,

Picolinaldehyde, Furfurol,

Thiophenaldehyde, Propiophenon,

Butyrophenon, Valerophenon.

Acetophenon, p-Fluoracetphenon,

P-Chloracetophenon, p-Hydroxyacetophenon,

Alkoxyphenylalkylketone mit

niederen Alkoxy- und Alkylgruppen, z. B.
p-Anisylmethylketon, 1 -Phenyl-3-butanon,
1 -Phenyl-4-pentanon, 2-Benzoylfuran,
2-Acetylthiophen und Pyridinaldehyde.
Die Kondensation selbst läuft dann im allgemeinen schon unter sehr milden Reaktionsbedingungen ab. Zum Beispiel —10 bis 35°C. In der Regel sind Raumtemperatur oder eine leicht erhöhte Reaktionstemperatur und ίο eine Reaktionszeit von etwa 1 —8 Stunden ausreichend. Dies schließt jedoch nicht aus, daß auch erhöhte Reaktionstemperaturen und/oder verlängerte Reaktionszeiten anwendbar sind.

Sind die Substituenten R' und R² in den zur Kondensation eingesetzten Carbonylverbindungen ungleich, so entstehen Epimerengemische, deren Hauptkomponente durch Chromatographieren und/oder Umkristallisieren abgetrennt wird.

Die Einführung der Doppelbindungen) in 1- und/oder 6-Stellung sowie die Methylenierung erfolgen nach dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise seien genannt

für die Einführung der ^'-Doppelbindung: die Umsetzung mit Chloranil oder 2.3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-2ί benzochinon oder die Dehydrierung mit Selenverbindungen, z. B. Selendioxid oder seleniger Säure, oder die mikrobiologische Δ '-Einführung;
für die Einführung der A^b-Doppelbindung: die Umsetzung mit Chloranil oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1.4-in benzochinon oder die Bromierung durch N-Brom-

succinimid mit anschließender Bromwasserstoffabspaltung durch Lithiumhalogenid und Alkalitnetallcarbonat;

für die gleichzeitige Einführung der Δ^[- und zJ⁶-Doppelr > bindung: die Umsetzung mit Chloranil oder die

Bromierung durch Brom zum 2,6-Dibromderivat mit anschließender Entbromierung mit Lithiumhalogenid und Alkalimetallcarbonat;
für die Methylenierung: die Umsetzung mn Dimethyl-4Ii sulfoxoniummethylid oder die Reaktion mit Diazomethan mit anschließender thermischer oder katalytischer Spaltung der gebildeten l',2'-Pyrazolinosteroiden.

Die verfahrensgemaß angewendeten 16/?-Hydroxy-4i 17«-mercapto-Ausgangsverbindungen der Formel 11 sind ebenfalls nicht in der Literatur bekannt. Die Herstellung erfolgt nach an sich bekannten Methoden, wobei die Einführung der 17«-Mercaptogruppe über die 16/U 7-Epoxysteroide analog dem unter A bzw. B ■ϊο angegebenen Verfahren erfolgt. Die Einführung der Doppelbindung(en) in 1- und/oder 6-Stellung sowie die Methylenierung werden nach dem Fachmann allgemein bekannten Methoden, wie z. B. die vorstehend genannten Verfahren vorgenommen, wobei die als Ausgangs- y> stoffe benutzten Steroide beliebige andere gegen das Reagenz inerte Gruppen enthalten können. Die Verbindungen fallen häufig in schaum- oder ölartiger Form an und werden im allgemeinen in Form der Rohprodukte zur Herstellung der Verbindung der M) allgemeinen Formel 1 eingesetzt. Beispielsmäßig beschrieben sei die Herstellung von 16j3-Hydroxy-17amercapto-4-pregnen-3,20-dion (A) und von 6-Chlor-16/?- hydroxy-17«-mercapto-4.6-pregnadien-3,20-dion(B):

tv"> A. 2 g 16/3,17-Epoxy-17(X-pregn-4-en-3,20-dion werden in 100 ml Eisessig mit 1,2 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Die Lösung wird 17 Sfinden bei Raumtemperatur

stehen gelassen und dann in Eiswasser eingerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen und getrocknet. Die Chromatographie an Kieselgel mit 3 — 6% Aceton-Methylenchlorid ergibt 500 mg 16/3-Hydroxy-17a-mer- ■-> capto-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 156/158- 159°C (Aceton-Hexan).
UV:f₂₄, = 15 500(Methanol).

B. 50 g 17«-Brom-16j3-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion werden in 800 ml tert.-Butanol mit 80 g Chloranil 20 in Stunden bei 100⁰C unter Stickstoff gerührt. Dann filtriert man vom Ungelösten ab. engt das Filtrat ein und Chromatographien das Rohprodukt an Kieselgel mit 19 — 23% Aceton-Pentan. Nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan werden 21,3 g η 17a-Brom-16/?-hydroxy-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 141/142- 144°C erhalten.
UV:s₂83 = 25 600(Methanol).

Zu 16,1 g 17(X-Brom-160-hydroxy-4,6-pregnadien-3,20-dion in 150 ml Äthyienchlorid wird eine ^:" Lösung von 18,4 g m-Chlorperbenzoesäure in 94 ml tert.-Butanol und 30 ml Äthylenchlorid gegeben. Man läßt die Reaktionslösung 3 Tage bei 40⁰C stehen, engt die Lösung dann ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und wäscht -'"' nacheinander mit Natriumthiosulfat-Lösung und Wasser. Nach Chromatographieren an Kieselgel mit 24 — 27% Aceton-Pentan und Umkristallisieren aus Aceton-Hexan werden 4.5 g 17«-Brom-16j3-hydroxy-6a,7a-epoxy-4-pregnen-3,20-dion vom ^i(l Schmelzpunkt 164—169°C erhalten.
UV :ε₂« = HOOO(Methanol).

36 g 17ix-Brom-16/?-hydroxy-6«,7rt-epoxy-4-pregnen-3.20-dion werden 3 Tage in mit Chlorwasserstoff gesättigtem Eisessig stehen gelassen. Dann ^!> fällt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser aus, saugt den Niederschlag ab, nimmt diesen in Methylenchlorid auf und trocknet über Natriumsulfat. Es wird an Kieselgel mit 10—30% Aceton-Hexan Chromatographien. Nach Umkristallisation aus ⁴" Aceton-Hexan erhält man 8.2 g 6-Chlor-17abrom-16/?-hvdroxy-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 155/157°C(Zers.)
UV:S₂₁₁-, = 22 000(Methanol).

8 g 6-Chlor-17\-brom-16|S-hydroxy-4,6-pregnadien-3.20-dion rührt man bei Raumtemperatur in 80 ml Aceton und 160 ml Äthanol mit 8 g Kaliumcarbonat. Nach 12 Stunden wird das Reaktionsprodukt in Eiswasser ausgefällt. Der -₀ Niederschlag wird abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan werden 5.2 g 6-Chlor-16^.17-epoxy-17.\-pregn-4,6-dien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 154—155°C erhalten. UV:E₂₈₅ = 20 900 (Methanol).

6,2 g 6-Chlor-16βΛ 7-epoxy-17a-pregn-4,6-dien-3,20-dion werden in 300 ml Eisessig mit 2 g p-Toluolsulfonsäure "ersetzt Die Lösung wird dann mit Schwefelwasserstoff gesättigt und 12 _b0 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man rührt das Reaktionsprodukt in Eiswasser ein, saugt den Niederschlag ab, nimmt diesen in Äther auf und trocknet über Natriumsulfat Durch Chromatographieren an Kieselgel mit 14—15% Aceton-Pentan werden 1,8 g e-Chlor-ie/Miydroxy-n-mercapto-4,6-pregnadien-3.20-dion als Schaum erhalten.
UV: E₂₈₄ = 20 800 (Methanol).

4 Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung:

Beispiel 1

Zu 1,6 g l6/?-Hydroxy-17«-mercapto-4-pregnen-3,20 dion in 50 ml Aceton werden 1 ml 70%iger Perchlorsäu re gegeben. 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch be Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man die Lösung ir Eiswasser, saugt den Niederschlag ab, wäscht diesen mil Wasser, nimmt das Reaktionsprodukt in Methylenchlorid auf und trocknet. Durch Chromatographieren an Kieselgel mit 10—17% Aceton-Pentan und Umkristallisieren aus Aceton-Hexan werden 330 mg 2',2'-Dime-

thyl-4-pregneno[17,l6a-d]-1',3'-oxathiolan-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 194- 195⁰C erhalten.
UV: S₂₄₀= 16 800 (Methanol).

Beispiel 2

10 g lö/J-Hydroxy-^ac-mercapto^-pregnen-S^O-dion werden in 100 ml Acetophenon mit 2 ml 70%iger Perchlorsäure bei Raumtemperatur unter Stickstofl gerührt. Nach beendeter Reaktion versetzt man die Lösung mit 3 ml Pyridin, verdünnt mit Äther und wäscht mit Wasser neutral. Nach Wasserdampfdestillation wird das Reaktionsprodukt in Methylenchlorid aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren an Kieselgel mit Essigester-Hexan und mehrfachem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan werden 534 mg (2'R)-2'-methyl-2'-phenyl-4-pregneno[17,16«-d]-1',3'-oxathiolan-3,20-dion vom Schmelzpunkt 205 —206⁰C erhalten.
UV:E₂₄₀ = 16 500(Methanol).

Beispiel 3

2,0 g lo^-Hydroxy-Wa-mercapto^.o-pregnadien-3,20-dion werden in 60 ml Aceton gelöst und mit 1 ml 70%iger Schwefelsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man die Lösung in Eiswasser, saugt den Niederschlag ab. wäscht diesen mit Wasser, nimmt das Reaktionsprodukt in Methylenchlorid auf und trocknet. Nach Chromatographieren an Kieselgel mit 10—11% Aceton-Pentan und Umkristallisieren aus Aceton-Hexan werden 250 mg 2'.2'-Dimethyl-4,6-pregnadieno[i/,16ix-d]-r,3'-oxathiolan-3,20-dion vom Schmelzpunkt 192 —194° C erhalten.
UV=E₂₈₂ = 27 000(Methanol).

Beispiel 4

4.5 g loiS-Hydroxy-Ua-mercapto-IAe-pregnatrien-3,20-dion werden in 140 ml Aceton gelöst und mit 500 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei 4O⁰C gerührt. Danach gibt man die Lösung in Eiswasser, saugt den Niederschlag ab, wäscht diesen mit Wasser, 2 n-Natriumhydroxid-Lösung und mehrmals nacheinander mit Wasser und trocknet Nach Chromatographieren an Kieselgel mit 9—11% Aceton-Hexan und Umkristallisieren aus Aceton-Hexan werden 1,8 g 2',2-Dimethyl-l,4,6-pregnatrieno[l 7,16a-d]-l ',3'-oxathiolan-3,20-dion vom Schmelzpunkt 200—202° C erhalten.
UV: £222 = 12 250,E₂₉₈ = 11 900 (Methanol).

Beispiel 5

3 g lejS-Hydroxy-^Ä-mercaptopregnadien-3,20-dion werden in 8OmI Aceton gelöst und mit 1 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur

gerührt. Dann gibt man die Lösung in Eiswasser und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Äther. Durch Chromatographieren an Kieselgel mit 8—10% Aceton-Hexan und Umkristallisieren aus Aceton-Hexan werden 335 mg 2',2'-Dimethyl-la,2«-methylen-4,6-pregna- ^r> dieno[17,16a-d]-l',3'-oxathiolan-3,20-dion vom

Schmelzpunkt 235,5-237°C. erhalten.
UV: 8282 = 19 150 (Methanol).

Beispiel6 _|()

2 g 6-Chlor-16/?-hydroxy-17a-mercapto-1,4,6-pregnadien-3,20-dion werden in 400 ml Aceton gelöst und mit 7 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man die Lösung in Eiswasser, extra- π hiert mit Methylenchlorid und trocknet über Natriumsulfat. Nach Chromatographieren an Kieselgel mit 12—14% Aceton-Hexan und Umkristallisieren erhält man 680 mg 6-Chlor-2',2'-dimethyl-l,4,6-pregnatrieno-[17,16-d]-l',3'-oxathiolan-3,20-dion vom Schmelzpunkt 190-192⁰C.

UV: 6221 = 11 900, 6298 = Π 300 (Methanol).

Beispiel 7

1,5 g e-Chlor-ie/J-hydroxy-na-mercapto-la^ix-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion werden in 250 ml Aceton gelöst und mit 5 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt. Nach 8 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und dann eingeengt. Das Rohprodukt wird mit jii Methylenchlorid aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren an Kieselgel mit 8 — 12% Aceion-Hexan und Umkristallisieren aus Aceton-Hexan werden 320 mg 6-Chlor-2',2'-dimethyl-

1 «,2a-methylen-4,6-pregnadieno[l 7,16«-d]-1 ',3'-oxa- r> thiolan-3,20-dion vom Schmelzpunkt 204-207⁰C erhalten.
UV:e₂82 = 17 100 (Methanol).

Beispiel 8 ₄₍₎

3 g 6-Chlor-16j3-hydroxy-17«-mercapto-4,6-pregnadien-3,20-dion läßt man bei Raumtemperatur 2 Tage mit 10 ml 70%iger Perchlorsäure in 500 ml Aceton stehen. Man engt die Reaktionslösung nach Neutralisation mit Natriumhydrogencarbonat ein, nimmt das Rohprodukt 4> in Methylenchlorid auf, trocknet über Natriumsulfat und Chromatographien an Kieselgel mit 10—13,4% Aceton-Hexan. Nach Umkristallisation aus Aceton-Diisopropyläther-Hexan werden 850 mg 6-Chlor-2',2'-dimethyM,6-pregnadieno[17,16a-d]-r,3'-oxathiolan-3,20-dion vom w Schmelzpunkt 182 — 183° C erhalten.

UV: 6284 = 20 700 (Methanol).

Beispiel 9

5 g 2',2'-Dimethyl-4-pregneno[l7,16«-d]-r,3'-oxathiolan-3,20-dion werden in 150 ml tert-Butanol mit 8,5 g Chloranil und 500 mg p-Toluolsulfonsäure 17 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt Dann wird die Lösung nach Abfiltrieren des Chloranils im Vakuum zur Trockne gebracht Der Rückstand wird in Äther t>o gelöst und mehrmals nacheinander mit Wasser, 2 η Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen. Nach Chromatographieren an Kieselgel mit 10—11% Aceton-Pentan und Umkristallisieren aus Aceton-Hexan werden 600 mg 2',2'-Dimethyl-4,6-pregnadieno[17,16a-d]-r,3'-oxathiolan-3,20-dion vom Schmelzpunkt 193 -194° C erhalten.
UV: 6282 = 27 000 (Methanol).

Beispiel 10

12 g 2',2'-Dimethyl-4-pregneno[17,16a-d]-r,3'-oxa· thiolan-3,20-dion werden in 420 ml Äther mit einer Lösung von 9,6 g Brom in 70 ml Eisessig unter Zugabe von 0,6 ml einer gesättigten Lösung von Bromwasserstoffsäure in Eisessig zum 2,6-Dibrom-2',2'-dimethyl-4-pregneno[l 7,16«-d]-1 ',3'-oxathiolan-3,20-dion umgesetzt, das über Eiswasserfällung isoliert wird und als Rohprodukt zur Entbromierung mit 8 g Lithiumcarbonat und 8 g Lithiumbromid in 200 ml Dimethylformamid 3 Stunden bei 120⁰C unter Stickstoff gerührt wird. Das Reaktionsprodukt fällt man in Eiswasser aus. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Nach Chromatographieren an Kieselgel mit 9—11% Aceton-Hexan und Umkristallisieren aus Aceton-Hexan werden 5,3 g 2',2'-Dimethyl-l,4,6-pregnatrieno[17,16«-d]-r,3'-oxathiolan-3,20-dion vom Schmelzpunkt 201-202⁰C erhalten.

UV: 8222 = 12 200,6255 = 10 200,
82TO = 11 900 (Methanol).

Beispiel 11

Zu 1,7 g Trimethylsulfoxoniumjodid in 40 ml Dimethylsulfoxid gibt man 320 mg pulverisiertes Natriumhydroxid. Nach 30 Minuten werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff bei Raumtemperatur 2 g

2',2'-Dimethyl-l,4,6-pregnatrieno[17,16«-d]-r,3'-oxathiolan-3,20-dion hinzugegeben. Die Reaktionslösung rührt man nach 20 Stunden in essigsaures Eiswasser ein und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Äther. Durch Chromatographieren an Kieselgel mit 6 — 12% Aceton-Hexan und Umkristallisieren aus Aceton-Hexan isoliert man 530 mg 2\2'-Dimethyl-l<x,2a-methylen-4,6-pregnadieno[17,16a-d]-1',3'-oxathiolan-3,20-dion vom

Schmelzpunkt 236 - 237° C.
UV: 6282 = 19 100 (Methanol).

Beispiel 12

1,2 g 6-Chlor-2',2'-dimethyl-4,6-pregnadieno[17,16ad]-l',3'-oxathiolan-3,20-dion werden mit 1,5 g 2,3-Dichlor-S.ö-dicyan-i^-benzochinon in 50 ml absolutem Benzol 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann trennt man vom Unlöslichen ab und Chromatographien das Rohprodukt an Kieselgel mit 12—15% Aceton-Hexan. Nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan werden 430 mg 6-Chlor-2',2'-dimethyl-l,4,6-pregnatrieno-

[17,16«-d]-l',3'-oxathiolan-3,20-dion vom Schmelzpunkt 191-193°C erhalten.

UV: 6221 = 11900,6255= 10 100,

6298 = 11 300 (Methanol).

Beispiel 13

250 mg Trimethylsulfoxoniumjodid in 8 ml Dimethylsulfoxid werden 20 Minuten mit 48 mg pulverisiertem Natriumhydroxid unter Stickstoff gerührt Dann gibt man 400 mg e-Chlor^'^'-dimethyl-lAö-pregnatrieno[17,16a-d]-l',3'-oxathiolan-3,20-dion hinzu. Nach 6 Stunden wird das Reaktionsprodukt in essigsaurem Eiswasser ausgefällt, der Niederschlag wird abgesaugt in Methylenchlorid aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet Nach Chromatographieren an Kieselgel mit 8 — 12% Aceton-Hexan und Umkristallisieren aus Aceton-Hexan werden 80 mg 6-Chlor-2',2'-dimethyl-

l«£a-methylen-4,6-pregnadieno[17,16a-d]-r,3'-oxathiolan-3,20-dion vom Schmelzpunkt 203-206° C erhalten.
UV: £282 = 17 100 (Methanol).

Claims

Patentansprüche:

1. Pregnano[17,16«-d]-r,3'-oxathiolane der allgemeinen Formel I

(D

IO Einfreh- oder Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen C-6 und C-7 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man 16j3-Hydroxy- 17«-mercapto-pregnane der allgemeinen Formel II