DE2104991B2 - Verfahren zur herstellung von pyroglutamylhistidylprolinamid - Google Patents
Verfahren zur herstellung von pyroglutamylhistidylprolinamidInfo
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Description
werden können. 60 b) Eine Lösung aus 0,447 g des Produktes nach
Es ist daher eine Aufgabe der Erfindung, ein Syn- Beispiel a) in 4 ml Dioxan wurde mit 12 ml
theseverfahren zur Herstellung von TRH zu liefern, 4-molarer Chlorwasserstoffsäure in Dioxan bei
das in einer einzigen Stufe ohne die Notwendigkeit Raumtemperatur behandelt. Es trennte sich unmittelvon
Schutzgruppen an irgendeinem Reaktionsmittel bar ein weißer Feststoff ab. Nach 30 Minuten wur-
durchgeführt werden kann. 65 den 100 ml Äthyläther zugegeben, das Überstehende
Die Aufgaben der Erfindung werden durch ein dekantiert und das feste Material durch Dekantieren
Verfahren zur Herstellung von Pyroglutamylhistidyl- mit vier weiteren 150 ml Portionen Äther gewaschen.
prolinamid gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, Der feste Rückstand wurde im Vakuum über Phos-
phorpentoxyd und Kaliumhydroxyd getrocknet, anschließend in Methanol gelöst, und die Lösung wurde
mit einem basischen Ionenaustauschharz in der Kydroxyform behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter
vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in einem Exsicator über Phosphorpentoxyd
getrocknet. Dünnschichtchromatographie zeigte, daß der Rückstand eine einzige Verbindung war, und die
Elementaranalyse ergab, daß die Verbindung das gewünschte Histidylprolinamid war. Es wurde festgestellt,
daß die zwei Aminosäurekomponenten in einem Mol-Verhältnis von 1:1 vorlagen. Jedoch
Versuche zur Kristallisation dieses Materials waren nicht erfolgreich.
c) Eine Lösung aus 1,291 g Pyroglutaminsäure und 2,633 g Pentachlorphenol in 20 ml Dimethylformamid
wurde bei 0° C mit 2,063 g Dicyclohexylcarbodiimid
behandelt. Nach löstündigem Rühren wurde die Suspension unter Entfernung des gebildeten
Dicyclohexylharnstoffs filtriert und das Filtrat im Vakuum bei 40° C eingedampft. Der feste Rückstand
wurde mit kaltem Äthylacetat behandelt und nitriert, wobei 2,2 g eines weißen Feststoffs erhalten
wurde, der bei 180 bis 184° C schmolz. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat wurden 2,0 g (54%)
reines Pentachlorphenylproglutamat erhalten, FP196 bis 1990C, [λ]«5 +21° (Konzentration: 2%ig in Dimethylformamid).
Das nach Beispiel b) erhaltene Dipeptid wurde in 2 ml Dimethylformamid gelöst, und 0,481 g Pentachlorphenylglutamat
wurden zugegeben. Man ließ die erhaltene Lösung 16 Stunden stehen. Das Verschwinden
des freien Dipeptids wurde durch Dünnschichtchromatographie festgestellt. Die Lösung wurde zu
einem öl konzentriert, das durch Säulenchromatographie auf einer mit 20 g Silicagel gepackten Kolonne
von 20 X 2,5 cm gereinigt wurde. Die Probe wurde als eine Lösung in Methanol/Chloroform im
Verhältnis 1 : 2, bezogen auf das Volumen, angewendet und mit diesem Lösungsmittelsystem in einem
Verhältnis von 2:1, bezogen auf dos Volumen, eluiert,
wobei 5 ml Fraktionen getrennt gesammelt wurden und durch DünnEchichtcfcromatographie überprüft
wurden.
Die geeigneten Fraktionen (festgestellt durch Dünnschichtchromatographie) wurden zusannnengegeben
und zur Trockene eingedampft. Nach dem Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxyd wog
der feste weiße Rückstand 358 mg (78%). Dieses
ίο Material war homogen, was sich durch Papierchromatographie,
Dünnschichtchromatographie und Elektrophorese zeigte. Massenspektrometrie einer in Methanol
gelösten Probe zeigte bei 70 eV kein Molekularion an, jedoch wurde bei 50 eV ein Molekularion
mit m/e 363 ermittelt. Das kemmagnetische Resonanzspektrum zeigte das erwartete Muster für Pyroglutamylhistidylprolinamid.
Der vorstehende Syntheseweg zur Herstellung von Pyroglutamylhistidylprolinamid kann unter Verwendung
der L- oder D-Formen irgendeiner der Komponenten durchgeführt werden. Nach der bevorzugten
Ausführungsform werden die L-Formen verwendet, da sie zu dem aktiven TRH-Material führen. Aus
diesem Grund ist das bevorzugte Material der Erfindung das L-Histidyl-L-prolinamid.
Die Reaktionsteilnehmer für die Kupplung des Dipeptids mit TRH werden vorzugsweise in einem
Mol-Verhältnis von 1:1 verwendet, jedoch ergibt ein 100%iger Überschuß eines Reaktionsmittels keinen
nachteiligen Einfluß. Die Reaktion wird in einem inerten polaren Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Pyridin durchgeführt. Die Reaktion kann
bei einer Temperatur von 15 bis 40° C erfolgen und schreitet in zufriedenstellender Weise bei Raumtemperatur
fort, bei der sie nach mehrstündigem Stehen zu Ende geführt wird. Etwas erhöhte Temperaturen,
beispielsweise 35° C, können zur Beschleunigung der Reaktion verwendet werden, oder es kann
zum gleichen Zweck gerührt werden.
Claims (1)
- daß das Dipeptidhistidylprolinamid mit einem aktivenPatentanspruch: Ester der Pyroglutaminsäure in Gegenwart einesinerten polaren Lösungsmittels gekuppelt wird. DasVerfahren zur Herstellung von Pyroglutamyl- obige Dipeptidamid kann leicht durch Kupplung von histidylprolinamid, dadurch gekenn- 5 tert.-Butyloxycarbonylhistidin mit Prolinamidhyz eich net, daß Histidylprolinamid mit einem drochlorid (Chambers et al., J. A. C. S. 77, 1955, aktiven Ester der Pyroglutaminsäure in einem 1522) in Gegenwart von Triäthylamin mit Dicycloinerten polaren Lösungsmittel gekuppelt wird. hexylcarbodümid als Kupplungsreagenz und nachfolgende Entfernung der Schutzgruppe aus dem erlo haltenen tert.-Butyloxycarbonylhistidylprolii:amidmit Chlorwasserstoflsäure in einem Ätherlösungsmittel unter Bildung von Histidylprolinamidhydrochlorid hergestellt werden. Das Zwischenprodukt tert.-Butyl-Der neue erfindungsgetnäße synthetische Weg zur oxycarbonylhistidylprolinamid kann leicht durch einHerstellung von Pyroglutamylhistidylprolinamid führt U fache und Standard-Chromatographieverfahren unter in zwei Stufen zu einer ausgezeichneten Ausbeute an Verwendung einer Silicagelkolonne mit Methanolhochwirksamen Produkt. Das neue Verfahren ver- Chioroform als Eluiermittel gereinigt werden; die wendet freies Histigylprolinamid als Ausgangsmaie- Reinigung des Zwischenproduktes ist ausreichend, rial und einen aktiven Ester der Pyroglutaminsäure um das Dipeptid von annehmbarer Qualität fur die als Coreaktionsmittel. 2° Synthese von TRH herzustellen. Als LosungsmittelIn Veröffentlichungen der jüngsten Zeit wurden für die Spaltung der tert.-Butyloxycarbonylgruppe Theorien entwickelt, daß die Struktur des Thyreotro- können Äthyläther, Tetrahydrofuran, Athylacetatpinfrcieabefaktors oder -hormons (im folgenden ein- dioxan oder ähnliche Äther verwendet weroen; gefach als TRH bezeichnet) der von Pyroglutamylhisti- eignete Säuren für diese Stufe sind Bromwasserstoffdylprolinamid entsp;,cht. TRH ist ein äußerst wert- *5 säure, Trifluoressigsäure, Ameisensaure und dergleivolles Arzneimittel und Laboratoriumshilfsmittel, das chen.insbesondere bei der Analyse der Hypophysefunk- In einer einfachen Kondensationsreaktion wird dastionen wirksam ist. Histidylprolinamid mit einem aktiven Ester der Pyro-THR kann halbsynthetisch unter Verwendung des glutaminsäure, wie beispielsweise Trichlorphenylpy-Tripeptids Glutamylhistidylprolin als Ausgangsma- 3° roglutamat, direkt unter Erzeugung des gewünschten tcrial hergestellt werden. Dieses Verfahren ist offen- Tripeptids gekuppelt,
sichtlich kostspielig, da es nur in sehr geringen Men- B e i s D i e 1gen aus natürlichen Quellen zur Verfugung steht.Beispielsweise beträgt die Ausbeute aus 165 000 a) Eine Lösung aus 1,275 g tert.-Butyloxycar-Schweine-Hypothalami-Mengen etwa 4,4 mg, was 35 bonylhistidin und 0,831 g Prolinamid-hydrochlorid eindeutig die Notwendigkeit eines praktisch durch- in 20 ml Dimethylformamid wurde mit 0,7 ml Triführbaren synthetischen Weges darlegt. Auch ist die äthylamin behandelt. Zu der kalten Lösung (° C) Reinheit des aus natürlichen Quellen extrahierten wurden 1,032 g Dicyclohexyldicarbodiimid zugege-Produktes hinsichtlich der Anwendung einer Arz- ben. Nach 16 Stunden wurde der gebildete Dicycloncimittels für Schilddrüsenerkrankungen fraglich. 4° hexylharnstoff abfiltriert, und das Filtrat wurde im Synthetische Methoden, ausgehend von den ein- Vakuum bei 4O0C eingedampft. Das restliche öl zelnen Aminosäuren wurden auch versucht, ließen wurde in einem kleinen Volumen 5°/oigem Methanol jedoch viel zu wünschen übrig; beispielsweise erfor- in Chloroform aufgenommen und durch eine mit 20 g dem die derzeit vorgeschlagenen Methoden viele Silicagel (Korngröße 177 bis 44 μ (70-325 mesh; Akti-Stufen Ziim Schutz bestimmter Gruppen innerhalb 45 vität 2-3) in Chloroform gepackte Kolonne von der Moleküle, welche an der Reaktion teilnehmen. 20 X 2,5 cm gegeben. Die Kolonne wurde mit Me-Nach jeder Reaktionsstufe müssen die Schutzgruppen thanol/Chloroform (Verhältnis 1: 19, später 3 : 17, in einem gesonderten Verfahren entfernt werden. bezogen auf das Volumen) eluiert, wobei gesonderte Eine klassische Methode zur Herstellung des ge- 5 ml Fraktionen des Eluats gesammelt wurden. Die wünschten Tripeptids bedingt also die Anwendung 50 5%igen Methanolfraktionen wurden zur späteren von 2 bis 3 »Schutz«-Stufen für Aminosäure-Aus- Bestimmung aufgehoben. Die 15°/oigen Fraktionen gangsmaterialien, zwei wesentliche Reaküonsstufen wurden durch Dünnschichtchromatographie analy- und 2 bis 3 Stufen zum Entfernen der Schutzgruppen, siert, und ausgewählte Fraktionen wurden vereinigt wobei Reinigungsstufen für jedes Zwischenprodukt und unter Erzielung von 1,047 g (58%) eines erforderlich sind. Diese Reinigungen sind besonders 55 schaumigen Feststoffs, der nicht aus einem organilästig und sollten in einem praktischen synthetischen sehen Lösungsmittel kristallisiert werden konnte, ein-Verfahren auf eine Minimalzahl herabgesetzt werden gedampft. Er wurde als tert.-Butyloxycarbonylhisti- und sollten so erfolgen, daß sie in einfacher Weise dylprolinamid identifiziert; [»]|5—46° (Konzentra- und mit geeigneten Materialmengen durchgeführt tion: l°/oig in Wasser).
Applications Claiming Priority (2)
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| US870070 | 1986-06-03 |
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