DE2062915A1

DE2062915A1 - 5-unsubstd-2-aminomethyl-pyrroles prepn - from 5-halo-2-aminomethylen -2h-pyrrolines by catalytic hydrogenation

Info

Publication number: DE2062915A1
Application number: DE19702062915
Authority: DE
Inventors: Die Anmelder Sind
Original assignee: Messerschmitt, Thilo, 8094 Reitmehring; Dobeneck, Henning von, 8021 Icking
Priority date: 1970-12-21
Filing date: 1970-12-21
Publication date: 1972-06-22

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten, α-freine α-Aminomethyl-hyrrolen Die vorliegelide Erfindung betrirft ein neuartiges und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von substituierten, α'-freien α-Aminomethyl-pyrrolen der allgemeinen Formel I.
Es ist bekannt, daß Mannichbasen außerordentlich reaktionsfähige Verbindungen sind, die z.J3. als Ausgangsstoffc fiir eine große Zahl von Substanzgruppen dienen können (s. z. B. α-Aminoalkylierüngen, H. Hellmann und G. O pitz, Verlag Chemic, Weinheim/ Bergstraße 1960).
Nicht nur gilt dies allgemein auc]l fijr Pyrrol-Mannich-Verbindungen, sondern ion besonderem Maß ist eine große Reaktionsfreudigkeit für Verbindungen der Formel I zu erwartell, die in einer α-Stellung die Aminomethyl-Gruppierung tragen und in der anderen α-Stellung nicht substituiert sind. Mit anderen Worten: Bei diesen Verbindungen sind nicht nur die zahlreichen Umstztungsmöglichkeiten der Aminomethyl-Verbindungen zu erwarten, sondern darüber hinaus kann auch die schr reaktive freie, der Mannichgruppierung gegenüberliegende α-Stellung vielseitigen Umsetzungen unterwarfen werden.
Die bisher bekannte Methode zur Darstellung derartiger Pyrrolmappichbasen ist die mainomethylierung von α, α α' -unsubstituierten Pyrrolen, bzw. Pyrrolen mit eienr α-Carboxylgruppe, die nach Einführung des Hannich-Substituenten in die andere α-Stellung beseitigt werden kann. Diese genannten, als Ausgangssteffe erferderlichen Pyrrole sind meistens schwer zugänglich und häufig ziemlich unbeständig, so daM ihrer Verwendung, vor allem in grol3erem Maßstab, beträchtliche Hindernisse entgegen stehen.
Für die Darstellung einer α-Mannichbase des nicht-substituierten pyrrols wurde von M. A. Kira et al. (Acta Chim. Acad. Sc. Hung Tom. 56. 189 (1968)) die Umsetzung des 2-Formylpyrrols mit Dimethylamin in das 2-Dimethyl amino-me thylen-pyrro lenin und dessen Hydrierung (als Perchlorat) zur Mannichbase vorgeschlagen. Auch hier würde bei einer Verallgemeinerung des Verfahrens vor allem die Beschaffung des Ausgangsmaterials schwer zu überwindende Schwierigkeiten bereiten.
Es wurde nun gefunden, daß man α-Aminomethyl-pyrrole der allgemeinen Formel 1 durch katalytische Hydrogenolyse iii Gegenwart einer Base in eindeutier Weise und mit hohen Ausbeuten aus den substituierten 2-Halogen-7-atli no-me thylen-pyrroleninen der allgemeinen Formel II darstellen kann.
In Formel 1 und II stellen 0 R1 und 11 für Alkyl und/oder Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert mit Alkoxycarbonyl-, Amino- und/oder Aryl-Resten und und R4 für Akyl-, Cycloalkyl- und/oder Aryl-Reste.
und R4 können auch untereinandeer zu cyklischen Systemen verbubnden sein, die gegebenenfalls Reteroatome enthalten.
In Formel II steht X für Chlor oder Brom.
Die als ausgangestoffe dienenden substituierten Halogenaminomethylen-pyrrolenine können in einfacher Weise aus den entsprechenden Pyrrolinonen-2 als Zwischenstufen der Ralogenformylierung unter Vilsmeier-Haack-Bedingungen dargestellt werden (s. z. B. H. v. Dibeneck und F. Schnierle, Tetrahedron Letters 43, 5327 (1966)).
Es muß hier hervorgehoben werden, daß ein Basepaustausch sowohl an den Aminomethylen-pyrroleninen der Formel II als an den Produkten der Formel 1 in an sich bekannter Weise vorgenommen werden kann, so daß also die Variation des/der am Aminostickstoff tler Formel I befindlichen Substituenten je nach Bedarf und Möglichkeit vor oder nach der Reaktion, die erfindungsgemäß von II zu 1 fiihrt, eingeführt werden kann.
Dieser neuartige Weg zu 2-Sminomethyl-pyrrolen ist in zweifacher Hibsicht überrschend. Aufgrund der hisherigne Kentuisse über das Verhalten kernbalogenierter Pyrrole war zu erwarten, da225 eine Beseitigung des Halogens von bedeutenden Schwierigkeiten begleitet sein würde. So findet sich z. B. in dem standerdwerk "Die Chemie des Pyrrols" von H. Fischer und H. Orth (Akadenische Verlagsgesellschaft Leipzig 1954) Band I, Seite 88, folgender Satz: ... kernhalogenierte Pyrrole, und zwar sowohl Brom, als Chlor- und Jodeverbindungen, sind - mit Ausnahme des TetraJodpyrrols, das sich relativ leicht zum Pyrrol reduzieren läBt - weiteren Umsetzungen nicht mehr zugänglich, da in all diesen Verbindungen das Ilalogen sehr stabil gebunden ist." Es war anzunehmen, daß diese an 1II-Pyrrolen gemachte Erfahrung in gleicher Weise auf 211-Pyrrole zu übertragen war.
Darüber hinaus war nicht ohne weiteres zu erwarten, daß bei einer reduktiven Beseitigung des kerngebundenen Ilalogens die Azomethin-Seitenkette in der gewünschten gezielten Weise reduziert wird. Es war vielmehr nicht ausgeschlossen, daß eine in unkontrollierbarer-Weise zu weit gehende Reduktion zur Abspaltung der substituierten Aminogruppe etwa als Dialkylamin, führen würde.
Entgegen den aus den bisherigen Erfahrungen abgeleiteten Bedenken verläuft die gezielte Hydrogenolyse der 2II-Pyrrole der allgemeinen Formel II rasch, einheitlich und quantitativ zu Verbindungender Formel I. Geht man z.B. von 2-Brom-3-methyl-4-(2-methoxycarbonyl-äthyl)-5-(N. N-dimethylaminomethylen)-5-H-pyrrol aus, so kann der Redaktionsablauf durch folgendes Formelsechemz wiedergege ben werden: Die zu verwendenden JIalonen-aninonlethvlen-pSrrolcnine sind durch die oben angegenben Formell II eindeutig beschrieben. In dieser Formel und in der Formel I stehe R1 und R2 vorzugsweise für Alkyl mit l bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise nit l bis 4 C-Atomen, gegebenenfalls verzweigt, Cyeloalkyl riit 3 bis 8, vorzugsweise mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Diese Reste können substituiert sein mit Hydroxy-, Aklixy-carbonyl, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 6, vorzugs weise 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, und mit Dialkylamin, mit aliphatischen oder cyclo-aliphatischen Resten von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R7 und R4 stehen für Alkyl oder Cycloalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder Aryl, vorzugsweise Phenyl. R3 und können auch untereinander zu cykliscllen Systemen verbunden sein, die gegebenenfalls Heteroatome, vorzugsweise Stickstoff oder Sauerstoff enthalten. Der Aminostickstoff.bildet demnach mit den unter sich verbundenen Substituenten R3 und R4 Reste wie Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, bzw. Dcrivate dieser Ringsysteme. X steht für Chlor oder Brom.
Die Hydrogenolyse findet in absolut wasserfreieu und säurefreiem Lösungsmittle statt. Vorzugsweise werden die bei der katalytischen Enthalogenierung von Halogenaromaten üblichen Lösungsmittel verwendet (s. Houben-Weyl, Methoden der org.Chemie 4 Aufl., Georg Thjeme Verlag Stuttgart 1960, Bd. V/ii S.770). Speziell haben sich ungesättigte Alkohole mit l bis 6 C-Atomen hierzu als geeignet erwiesen.
Zur Neutralisation des bei der hydrierung entstebenden Halogen wasserstoffs muß cin säurebindendes Mittel in mindestens äquimolarer Menge zugesetzt werden. Die benötigte Base soll bei der Neutralisationsreaktion mit dem Halogenwsserstoff möglichst kein Wasser bilden. Die Wahrscheinlichkeit zu Neten- bzw. Folgereaktionen sinkt mit zunehmender \firksamlceit der zugesetzten Base. So ist eine homogene Reaktionsführung einer heterogenen vorzuziehen. Alkalialkoholate haben sich als besonders geeignet erwiesen.
Das Hydrierungsmittel ist katalytisch erregter Wasserstoff.
Als katalysatere eignen sich Stoffe, die melekularen Wsserstoff für Hudrierungsreaktionen aktivieren. Insbesondere sind hier die Katalysatoren zu nennen, welche sich für die Enthalopenierung von Halogenaromaten bewährt haben (s. Houben-Weyl wie oben, jedoch 5.769). Vorzugsweise wird hier Palladium auf Trägermaterial wie BaSO4 oder CaCO3 verwendet.
einem Wasserstoff-Partialdruckvon, abs. Die Reaktion kann bei 0,3 bis 50 atm, vorzugsweise jedech bei Nornialdruck durchgefüllrt werden.
Die Reaktionstemi)eraturen können in einem beträchtlichen Bereich variiert werden, im allgmeinen führt r;ian die Reaktion jedoch im Bereich von -20 Lis 1000C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur durch.
Es hat sich als zweckmäßig erwiesen, das Halogen-2H-pyrrol und die Base in äquimolaren Mengen einzusetzen, Ein geringer Basenüberschuß ist jedoch zu empfehlen um sicherzugehen, daß die entstandene Saure voll ständig abgefangen wird. Ein großer Baseuüberschuß behindert die Reaktion an sich nicht, kann jedoch bei der Aufarbei tun und Isolierung des gewünschten Endprodukts binderli ch sein.
Die nach dem Verfahren der Erfindung gewonnenen Mannichbasen lassen sich, wie schon oben angedeutet, für eine große Zahl von Reaktionen verwenden, soweit sie nicht, wie viele Mannichbasen, direkt z. B. für pliarmazeutische Zwecke einzusetzen sind. Beispielsweise kann man sie etwa analog zur deutschen Atislegeselirift 1 301 312 quarternieren und dann mittels NaCN in die Pyrrolacetonitrile und voii hier analog deutscher Auslegeschrift 1 301 312 in die entsprechenden Essigsäaren überführen. Eine große Auzahl ähnlicher Austauschre stionen sind chbenfalls möglich und führen zu vielen interessanten Verbindungsgrupen. So wie in der Natur über das Porphobilinogen Porphyrin entsteht, kann man auch die erfindungsgemäß dargestellten Pyrrolmannichbasen zur Synthese von Porphyrinen einsetzen, beispielsweise nach dem von H. W. Whitlock und R. Hanauer in J. Org. Chem. 33, 2169 (1968) beschrichenen Verfgahren.
Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Mannichbasen der Formel 1 I sind zuweilen luft- unct oxydationsempfindlich, was eine Reinisolierung crschweren kann. Bei eienr Weiterverarbeitung bzw. Umsetzung der Produkte empfiehlt es sich deshalb häufig von einer Reinisolierung abuschen und die das Produkt enthaltende Lösung, gege benenfalls nach Beseitigang des Katalysatiors, umzusetzen.
Folgende Beispiele erläutern das Verfahren gemäß der Erfindung: 1.2-(N.N-Dimethylamino-methyl)-3. 4-dimethylpyrrol.
23omg 3.4-Dimethyl-2-(N.N-dimethylaminomet@ylen)-5-@rom-2@-pyrrol werden in 2@ml wasserfreiem Methanol gelöst und nach Zugabe von 0,5 ml 2n Na@CH3/Methanol-Lösung und 50mg 10% PdO auf BaSO4 in einer S@hüttelente hydriert. Es werden 2mMol Wasserstoff aufgenommen. Das Ende der Reaktion erke@nt man daran, daß der okerfarbige susp@@dierte Katalysator schwarz wird und sich abs@tzt. Die Lösung wird filtriert und das Methanol vorsichtig @bgezogen, Das zurückbleibende Öl wird im Hochvakuum sublimier@. (Vors@cht@Gute Kühlung, da Verbindung sehr flüchtig.) Ausbeute 95% d. T@. Schmp. 55° C9H16N2 (152,2) Ber. : C 71,02 H 10, 60 N 18, 41 Gef. : C 70,89 H 10,44 N 18,30 2.Es wird wie bei Beispiel 1 beschrieben verfahren, jedo@h verwendet man 5% PdO auf BaSO4. Ausbeute 95% 3. Es wird wie in Beispiel 1 oder 2 Verfahren, jedoch verwendet man NaOC2H5 in Äthanol. Ausbeute 95%.
4. Verfahren analog Beispiel 1-3 jedoch unter Verwendung von 100mg PdO auf CaCO3. Ausbeute 95%.
5. Es wird wie in Beispielen 1 oder 3 Verfa@@ren, jedoch verwendet man als Katalysator Raney-Nickel, das man zuerst mehrere Male mit wasserfreiem Methanol digeriert hat. Ausbeute 80% 6.2-(N.N-Dimethyla@@ino-methyl)-4-äthyl-3-methyl-pyrrol.
Es wird gemäß Beispielen 1-5verfahren, jedoch verwendet man als Ausgangs stoff 3-Methyl-4-äthyl-2-(N.N-di@ethylaminomethylen)-5-chlor-2H-pyrrol Ausbeute quantitativ. Nahezu farbloses Öl. Sublimation bei 0,1 Torr u.60° 7. 300 mg 3-Carbmethoxy-äthyl-4-methyl-5-Brom-2-(NN-dimethyl-amino methylen)-2H-pyrrol werden, wie unter Beispielen l oder 2 beschrieben, umgesetzt und das Reaktionsprodukt in gleicller weise isoliert.
Ausbeute 95%. Schmp. 60°.
C12H20N2O2 (224) Ber.: C 64,25 II 8,99 N 12,49 Gef.: c 64,16 II 9,06 N 12,74 8. 20Q mg 4-Carbäthoxy-äthyl-3-methyl-5-chlor-2-(N. N-dimethyl-ami nomethylen)-2H-pyrrol werden analog Beispiel 3 umgesetzt. Ausbeute 93% Schmp. 38°.
IR: 3120, 2940, 2870, 1730, 1430.
9. 2-(Piperidino-m@thyl)-3.4-dimethyl-pyrrol.
Es wird, wie bei Beispiel 1 beschrieben, verfahren, jedoch unter Verwendung von 270 mg 2-(Piperidino-methylen)-5-brom-3.4-dimethyl-pyrrol.
Die Wasserstoffaufnahme betrug 46 ml, d.h. die Umsetzung ist quantitativ verlaufen. Ausbeute 98%. Schmp. 87°C.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e :

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten α'-freien α-Aminomehtylpyrrolen der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 für Alkyl mit l bis 12, vorzugsweise 1 bis 4 Itohlenstoffatomen, gegebenenfalls verzweigt, Cycloalkyl mit 3 bis 8, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, jeweils gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy-, Alkoxycarbonyl-, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist und gegebenenfalls verzweigt ist, Amiuo-, Alkylamino- und/oder Arylreste und R3 und R4 für Alkyl mit l bis 7, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloa3kylmit 3 bis 8, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen und/oder hrylreste stehen und R3 und R gegebenenfalls untereinander zu cyklisciien Systemen verbunden sein können. die auch Heteroatome, vorzugsweise Stickstoff oder Sauerstoff enthalten können, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , en daß man substituierte Amionmethyl-pyrrolenine der allgemeinen Formel II in der Ri R die oben erwähnten Bedeutungen haben und X für Chlor oder Brom steht, in einem Lösungsrnittel in Gegenwart einer der freigesetzten Halogenwsserstoffmeuge äquivalenten Basenmenge mit katalytisch erregtem Wasserstoff behandelt und das Endprodukt entweder rein isoliert oder die gegebenenfalls vom Katalysator befreite Lösung weiter verarbeitet.

2. Verfahren nach Anspruch l dadurch gekennzeichnet, daI3 man als Katalysator Palladiumoxid auf einem Träger wie BaSO4' CaCO3 oder Aktivkohle verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch l oder 2 dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Alkalialkoholate verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1-3 dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Alkohole mit 1 - 6 C-Atomen verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1-4 dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff 3,4-Dimethyl-2-(N, N-dimethyl-aminomethylen)-5-brom-21I-pyrrol verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1-4 dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff 3,4-Dimethyl-2-(N. N-dimethyl-aminomethylen)-5-chlor-211-pyrrol verwendet.

7, Verfahren nach Anspruel1 1-4 dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff 3-Methyl-4-äthyl-2-(dimethylaminomethylen)-5-brom-2H-pyrrol verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 1-4 dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff 3-Carbmetlloxyäthyl-4-metllyl-5-brom-e-(N.N-dirletìlylaminomethylen)-2H-pyrrol verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 1-4 dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff 4-Carbäthoxyäthyl-3-methyl-5-chlor-2-(N. N-dimethylaminomethylen)-2H-pyrrol verwedndet.

10. Verfahren nach Anspruch 1-4 dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff 4-Carbmethoxyäthyl-3-methyl-5- ch 1 O r-2-(N.N-dimethylaminomethylen)-2H-pyrrol verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 1-6 dadurch gelçennzeicllllet, daß man als Ausgangsstoff 2- (Piperidinomethyl en)-5-brom-3 - 4-dimethyl -211-pyrro 1 verwendet.

12. 3.4-Dimethyl-2-(N. N-dimethylaminomethyl)-pyrrol.

13. 3-Carbmethoxyäthyl-4-methyl-2-(N.

N-dimethylaminomethyl)-pyrrol 14. 4-Carbäthoxyäthyl-3-methyl-2-(N.

N-dimethylaminomethyl)-pyrrol 15. 3.4-Dimethyl-2-(piperidinomethyl)-pyrrol.

16. 3.4-Dimethyl-2-(morpholiomethyl)-pyrrol.