DE2062285A1 - L alpha Hydrazino beta phenyl propionsäure Verbindungen enthaltendes Arzneimittel - Google Patents

L alpha Hydrazino beta phenyl propionsäure Verbindungen enthaltendes Arzneimittel

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DE2062285A1 DE19702062285 DE2062285A DE2062285A1 DE 2062285 A1 DE2062285 A1 DE 2062285A1 DE 19702062285 DE19702062285 DE 19702062285 DE 2062285 A DE2062285 A DE 2062285A DE 2062285 A1 DE2062285 A1 DE 2062285A1
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Description

  • -Hydrazino-ß-phenylprop0ionsäure-Verbindungen enthaltendes Arzneimittel Die erfindungsgemässen Arzneimittel sind bisher nicht bekannte, wertvolle therapeutische Mittel. Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines L-α-Hydrazino-ß-phenylpropionsäure-Bestandteils der allgemeinen Formel in der R1 und R2 Wasserstoff, Hydroxy- oder Alkoxygruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, Phenyloxy- oder Benzyloxyreste, R3 und D" Wasserstoff oder Alkylgruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen und B5 Wasserstoff, ein Metallatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
  • Racemate von α -Hydrazino-α-subst.-ß-(3,4-dihy droxyphenyl)-propionsäuren und deren Estern sind bekannt, und sie sind als wirksame Decarboxylase-Inhibitoren bei Säugetieren bekannt; vgl. Sletzinger u.a. "Journal of Medicinal Chemistry", Band 6, Seite 101 (1963) und Porter u.a. "Biochemical Pharmacology", Band 11, Seite 1067 (November 1962), Diese Verbindungen fanden als Medikamente Verwendung.
  • Die Erfindung basiert auf der Feststellung, dass das D-Isomere des Racemats inaktiv ist und zu einem gewissen Grad sogar antagonistisch gegenüber der Wirkung der L-Form, die eine aktive Verbindung ist, wirkt. Daher schien es in einigen Versuchen, dass die 11-Form der Verbindung die einzige aktive Form ist und dass die D-Form inaktiv ist. Bei anderen Versuchen zeigte sich, dass die D-Form der Wirkung der Enorm entgegenwirkt und diese beeinträchtigt. Das Ziel der Erfindung besteht daher in der Herstellung der reinen L-Form, von der festgestellt wurde, dass sie ein wirksamerer Decarboxylase-Inhibitor ist als die bisher bekannte Verbindung.
  • Die Inhibierung von Säugetier-Decarboxylase ist ein wichtiger Teil des physiologischen Wirkung vieler Arten von Arzneimitteln. Beispielsweise wurde in jüngster Zeit vorgeschlagen, I-Dopa;tur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit zu verwenden. L-Dopa wird jedoch sowohl im Gehirn als auch den peripheren Teilen des Körpers verbraucht, und es ist erwünscht, dass es lediglich im Gehirn verbraucht wird.
  • Die vorliegenden Hydrazin-Verbindungen passieren nicht die Blutgehirnsperre und inhibieren somit lediglich Decarboxylase in den peripheren Teilen des Körpers. Wenn also L-Dopa in Verbindung mit den Hydrazin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wird die Decarboxylase von L-Dopa lediglich in den peripheren Teilen des Körpers inhibiert und ermöglicht somit, dass mehr davon dem Gehirn zur Verfügung steht. Daraus ergibt sich, dass viel weniger 11-Dopa für eine wirksame Medikation erforderlich ist.
  • Die Hemmung von Decarboxylase ist auch bei der Behandlung bestimmter Störungen des Dickdarms von Bedeutung. Bei manchen Personen entwickeln die Zellen im Darm und möglicherweise anderswo Uberaktivität hinsichtlich der Produktion von Serotonin aus 5-Hydroxytryptophan. Die Folge dieses Uberflusses an Serotonin ergibt eine konstante Ausspülung des Dickdarms und Entleerung des Darms. Wenn dieser Zustand nicht bekämpft wird, kann er sich zu sehr ernsthafter Plage entwickeln. Decarboxylase-Inhibitoren verhindern die Bildung des Serotonins und bekämpfen daher die Diarrhoe. Starkwirkende Decarboxylase-Inhibitoren, wie beispielsweise die erfindungsgemäss verwendeuten Hydrazino-Verbindungen, insbesondere solche, die keine andere physiologische Wirksamkeit besitzen, sind für diese Verwendung besonders geeignet.
  • Die genannten Verbindungen inhibieren nicht nur Dioxyphenylalanin-Decarboxylase, sondern auch Histidin-Decarbo'-lase.
  • Sie versprechen somit sowohl die Verwendung als Antihistaminmittel.
  • Die beispielsweise bereits erwähnten Verbindungen werden von der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel umfasst.
  • Besonders geeignet sind Verbindungen, die in den a-Stellungen der Propionsäure Wasserstoff oder einen Methyl- oder Ethylrest enthalten. Somit ist die Verbindung L-a-Hydrazino-α-hydrogen- oder Alkyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure wirksam, wenn sie an Säugetiere in einer Menge zwischen O,05 und 100 mg/kg je Tag verabreicht wird.
  • Die Verbindungen können auch in Form pharmazeutisch-annehmbarer Salze, wie beispielsweise Alkali- oder Ammoniumsalze der Carboxygruppe oder als Eydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und ähnliche Salze der Aminofunktion verwendet werden. Bevorzugt werden jedoch die freien Aminosäuren und nicht die Salze verwendet.
  • Die biologische Wirksamkeit der Verbindungen wurde anhand folgender Versuche nachgewiesen: Prüfung hinsichtlich der Decarboxylase-Inhibierung bei Säugetieren Es werden weibliche Albinomäuse mit einem jeweiligen Gewicht zwischen 18 bis 22 g verwendet. Den Tieren werden 80 mg/kg L-Dopa (11-3,4-Dihydroxyphenylalanin) in Kombination mit der angegebenen Dosis L-«-Hydrazino-a-methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure oral in einer Lösung oder Suspension in Wasser verabreicht. Die Tiere werden 90 Minuten später geköpft. Die Gehirne werden entfernt und in Gruppen von sieben zusammengeschlossen. Drei getrennte Gruppen werden für jede Arzneimittelbehandlung verwendet, und die erhaltenen Werte werden gemittelt.
  • Die Gehirne werden mit O,4n-Perchlorsäure, 9 ml je g Gewebe, homogenisiert. Catecholamine und Catecholaminosäuren werden auf Aluminiumoxid adsorbiert und dann daraus eluiert. Das Dopa und Dopamin werden durch Chromatographie unter Verwendung einer Kolonne abgetrennt, die das Ionenaustauschharz Amberlite CG-50" mit einer Korngrösse von 74 bis 3?,u (200 - 400 mesh) enthielt. Das Dopa und Dopamin werden dann für die fluorimetrische Bestimmung von Dopa und Dopamin der Jodoxidation unterworfen (Porter, C. C., Totaro, J. A.
  • und Bercin, A: J. Pharmac. Exp. Therap. 150 17 (1965)).
  • Vergleichsgruppen von Mäusen werden mitaufgenommen, und der Durchschnittswert für jeden der drei Versuche ist in Tabelle I aufgeführt.
  • T a b e l l e l Dosis Dopa Dopamin mg/kg Mirkrogramm/g Mikrogramm/g Vergleich ' - 0,05 1,30 Racemat 20 3,60 3,05 L-iorm 10 2,85 2,68 Wie sich aus der Tabelle ergibt, besitzen 10 mg der L-Verbindung die gleiche Wirksamkeit wie 20 mg der DL-Verbindung (Racemat) bei den Versuchstieren. In anderen Worten, die L-Form ist praktisch zweimal so aktiv wie das Racemat in diesem Versuch.
  • Vergleich des acemats, der D- und L-Isomeren von a-Eydrazino-a-methyl-ß-(3,4 dihydroxyphenyl)-propionsäure hinsichtlich ihrer Fähigkeit, die durch 11-Dopa hervorgerufene Umkehr der durch Reserpin induziertenUnterdrückungder Locomotion und ptosis wirksam zu machen Die Mäuse werden in transparenten Kunststoff-Mäusekäfigne untergebracht und übernacht an ihre Umgebung akklimatisiert.
  • Es werden verschiedene Dosierungen des Pcemats, des L-oder des D-Isomeren von α-Hydrazino-α-methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure in Methocel (Suspendiermittel, 1 % Methylcellulose in Wasser) 1 Stunde nach der intraperitonealen Verabreichung von Reserpin (4 mg/kg) oral verabreicht. L-Dopa (150 mg/kg) wird auf intraperitonealem Weg 2 Stunden nach dem Reserpin verabreicht, und die Mäuse werden, bezogen auf eine Blindgrundlage, hinsichtlich der Unterdrückung der Locomotion und der Anwesenheit von Ptosis 1 Stunde später beobachtet. Die Unterdrückung der Locomotion wird dadurch bestimmt, dass die Mäuse einzeln 15 Sekunden auf den Mittelpunkt eines etwa 20 x 25 cm (8 x 10 inch) Drahtmaschengitters gebracht werden. Wenn die Maus nicht zu oder von dem Rand des Gitters läuft (das normalerweise in weniger als 15 % der mit Reserpin behandelten Mäuse eintritt), wird die Fortbewegung als unterdrückt angesehen.
  • Nicht mit Reserpin behandelte ause bewegen sich innerhalb dieses Zeitraums beständig u oder von dem Gitter. Die Ptosis wird als positiv bewertet, wenn die Augenlider zu 50 % oder mehr geschlossen sind.
  • Tabelle II Vergleich der Wirkung der D- und Isomeren von a-Hydrazino-α-methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäurc auf den L-Dopa-Antagonismus der durch Reserpin induzierten Unterdrükkung der Locomotion und Ptosis Vorbehandlung" Dosis Durch Reserpin Durch Reserpin (mg/kg induzierte Unter- induzierte Unterp.o. drückung der Loco- drückung der motion Ptosis Anzahl geschützter Anzahl geschützter Pause Mäuse Anzahl geprüfter Anzahl geprüfter Mäuse Mäuse Methocel - 1/10 1/10 D-Isomeres 5,0 1/10 1/10 + Methocel 25,0 2/10 2/10 125,0 2/10 3/10 L-Isomeres 0,2 3/10 2/10 + Methocel 1,0b 5/10 7/10 5,0 8/10 9/10 ED50c 0,86 mg/kg a-1 Stunde vor dem L-Dopa 150 mg/kg i.p.
  • b- Diese Desis an L-α-Hydrazino-α-methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure war als ein Reserpin-Antagonist inaktiv, wenn sie vor dem Methocel verabreicht wurde.
  • c- Geschätzte Dosis an α-Hydrazino-α-methyl-ß-(3,4 dihydroxyphenyl)-propionsäure, wenn sie in Kombination mit L-Dopa (150 mg/kg i.p.) verabreicht wurde, die zur Entgegenwirkung dieser Reserpinwirkung in 50 % der Mäuse notwendig ist, T a b e 1 1 e III Vergleich der Wirkung des Racemats und des L-Isomeren von α-Hydrazino-α-methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure auf den L-Dopa-Antagonismus der duch Reserpin induzierten Unterdrückung der Locomotion und Ptosis Dosis Durch Reserpin $Durch Reserpin (mg/kg induzierte Unter- induzierte Unterp.o.) drückung der Loco- drückung der motion Ptosis Anzahl geschützter Anzahl geschützter Mäuse Mäuse Anzahl geprüfter Anzahl geprüfter Mäuse Mäuse Methocel - 7/70 8/70 L-Isomeres 0,07 4/30 5/30 + Methocel 0,22 10/70 16/70 0,67 20/70 23/70 2,0 45/70 44/70 6,0 33/40 34/40 ED b 1,2 mg/kg 1,0 mg/kg (0,5-2,9) (0,5-1,8) Racemat 11/70 10/70 + Methocel 2,0 29/70 30/70 6,0 49/70 50/70 18,0 63/70 62/70 ED50b 2.9 mg/kg 2,8 mg/kg (2,4-3,5) (2,2-3,8) a- 1 Stunde vor dem L-Dopa 150 mg/kg i.p.
  • b- Geschätzte Dosis an α-Hydrazino-α-methyl-ß-(3,4-dihydroxy phenyl)-propionsäure bei Gabe in Konbination mit L-Dopa (150 mg/kg i.p.), die zur Gegenwirkung gegen die Reserpinwirkung in 50 % der Mäuse notwendig ist. Die Werte in Klammern beziehen sich auf die 95 % Zulässigkeitsbereiche.
  • Die Tabellen 11 und III zeigen die Wirkung von 11-Dopa (150 mg/kg i.p.) auf die durch Reserpin induzierte Unterdrückung der Locomotion und Ptosis bei Mäusen, die mit verschiedenen Dosierungen des Racemats, der D- und der I-Isomeren von α-Hydrazino-α-methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl) propionsäure vorbehandelt worden sind. Dieses Dosis von L-Dopa (150 mg/kg i.p.) ist a-ls ein Reserpin-Antagonist bei mit Methocel vorbehandelten Mäusen unwirksam. Die Dosis des Xacemats, der D- und L-Isomeren von «-IIydrazino-amethyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure, die zur Bekämpfung der Bewegungsunterdrückung und Ptosiswirkungen von Reserpin bei 50 % der Mäuse notwendig ist (ED50), wenn sie in Kombination mit EDopa (150 mg/kg) gegeben werden, werden aus den Daten zugehörenden Regressionslinien bewertet.
  • Das Isomere von α-Hydrzino-α-methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure zeigt geringe, falls überhaupt irgendeine Fähigkeit, irgendeine dieser Wirkungen von L-Dopa bei mit Reserpin behandelten Mäusen (ED5032125,0 mg/kg) wirksam zu machen. Ein Vergleich des ED50-Wertes für das Racemat und das Isomere von cc-Iiydrazino-a-methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure zeigt an, dass das L-Isomere (ED50 1,2 mg/kg) etwa 2,4mal so aktiv ist, wie das Racemat (ED50 2,9 mg/kg) hinsichtlich der Wirksammachung der durch EDopa hervorgerufenen Umkehr der durch Reserpin induzierten Unterdrückung der Locomotion. Im Hinblick auf die antagonistische Wirkung bei durch Reserpin induzierter Ptosis wurde fvestgestellt, dass das L-Isomere (ED50 1,0 mg/kg) etwa 2,8mal so aktiv wie das Racemat ist (ED50 2,9 mg/kg).
  • Das durch die Merkmale des Kennzeichnungsteils von Anspruch 2 definierte Verfahren der Erfindung umfasst eine Vielzahl von Ausführungsformen, die im folgenden eingehender erläutert werden.
  • Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein Racemat oder ein anderes Gemisch von D-, L-Isomeren einer α-Hydrazino-ß-phenylpropionsäure-Verbindung der Wiederauflösung unterworfen. Dies kann in üblicher Weise erfolgen.
  • So wurde gefunden, dass es zweckmässig ist, ein Racemat mit einem optisch-aktiven Isomeren eines Acylierungsmittels zu behandeln, das ein diastereomeres Paar ergibt, welches leicht in die Komponenten, vorzugsweise durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden kann. Die isolierte aktive Verbindung wird dann mit einer wässrigen Säure oder einer Base unter Bildung des gewünschten Produktes hydrolysiert.
  • Als Beispiele geeigneter Acylierungsmittel können Säurehalogenide, Anhydride, Säuren und gemischte Anhydride der D- oder L-Form von Kampfersäure, Kampfersulfonsäure, Dibenzoylweinsäure, Ditoluoylweinsäure, Maleinsäure, Pyroglutaminsäure, Nethylchlorformiat, a-Methyl--phenylessig-Säure, Atrolactinsäure und Methoxyessigsäure genannt werden.
  • Die Acylierung kann zweckmässig in einem Lösungsmittel bei einer temperatur zwischen -70° C und +1500 C erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Methanol, Athylacetat, Diäthyläther, Hexan, Chloroform oder Methylenchlorid.
  • In einigen Fällen ist es zu bevorzugen, ein basisches Lösungsmittel, beispielsweise Pyridin, zu verwenden, da bestimmte Säurehalogenide unter derartigen Bedingungen rascher reagieren. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt im Bereich von -15 bis +800 C.
  • Das bei der Acylierung gebildete diastereomere Paar kann leicht durch fraktionierte Kristallisation, mit oder ohne Beimpfung, durch Chromatographie oder durch andere übliche Mittel getrennt werden. Unter Verwendung von Impfkristallen kann eine hohe Ausbeute bei der fraktionierten Kristallisation erhalten werden.
  • Das isolierte Diastereomere wird dann, vorzugsweise in wässriger Säure oder Base unter milden Bedingungen, zur Entfernung der Säuregruppe hydrolysiert. Wenn andere Substituentengruppen, beispielsweise 3,4-Dimethoy- oder 3 ,4-Dibenzyloxyreste, vorliegen, können sie gleichzeitig unter Bildung der freien Hydroxylgruppen hydrolyse rJ werden, was jedoch normalerweise drastischere Xeakt iisbedingungen erfordert. Die bevorzugte Hydrolysetemprsar liegt zwischen 75 und 1650 C.
  • Falls es erwünscht ist, gleichzeitig die 3,4-Dimethoxy- oder 3,4-Dibenzyloxggruppen umzuwandeln, wird die Hydrolyse vorzugsweise mittels konzentrierter Halogenwasserstoffsäuren bei Temperaturen zwischen 100 und 1650 C durchgeführt. Wenn derartige Substituenten nicht vorliegen, können weniger drastische Hydrolysebedingungen angewendet werden.
  • Die racemische Wiederauflösung kann auch durch verschiedene optisch-aktive Basen, z. B. -Phenäthylamin, Brucin, Strychnin, Ephedrin, Chinin, Chinidin, Cinchonin, Cinchonidin und Morphin erfolgen. Derartige Basen reagieren mit der Carboxylgruppe unter Bildung eines diastereomeren Paars, das durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden kann.
  • Es wurde auch gefunden, dass es möglich ist, die racemische Wiederauflösung direkt an a-Hydrazinpropionsäure oder deren Acetyl-, Formyl-, Trifluoracetyl- oder Benzoyl-Derivat auszuführen. Diese fraktionierte Kristallisation kann kontinuierlich durchgeführt werden.
  • So kann eine gesättigte Lösung des racemischen Gemischs bei 60 bis 1000 C in einem Lösungsmittel hergestellt werden, das eine solche Menge einer salzbildenden Säure enthält, dass 0 bis 20 % des racemischen Gemischs in Form von Salz vorliegen. Die gesättigte Lösung wird filtriert und das Filtrat mit der gewunschten enan-tiomorphen Verbindung beimpft und anschliessend auf 5 bis 400 a heruntergekühlt. Wenn dieses Verfahren kontinuierlich durchgeführt wird, kann eine Mutterlauge aus der fraktionierten Kristallisation verwendet werden, in der das racemische Gemisch gelöst wird..
  • Nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist das Ausgangstnaterial ein «-Ureido-Derivat, das mit einem Halogenierungsmittel und einer Base ungesetzt wird. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem wässrigen Reaktionsmedium bei einer Temperatur zwischen 0 und 1250 C. Als Beispiele für Halogenierungsmittel, die sich zu diesem Zweck eignen, können Brom, Jod oder Chlor genannt werden. Andere Beispiele sind Hypochlorsäure, Alkalihypochlorite, N-Halogenamide, wie N-Chloracetamid, N-Chlorsuccinamid, N-Chlorcarpolactam, N-Chlorharnstoff, N-Chlorhydantoin und N-Brom- und N-Jodanaloge dieser Verbindungen. Diese sämtlichen Halogenierungsmittel können mit einer wässrigen Base verwendet werden. Beispiele für Halogenierungsmittel, die im wässrigen Gemisch instabil sind, sind Pyridiniumperbromid, Alkylhypochlorite, wie tert.-Butylhypochlorit, und diese Halogenierungsmittel sollten daher vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dioxan, Hexan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder einem Alkohol, verwendet werden, wonach eine wässrige Base zugegeben werden kann.
  • An geeigneten Basen können Alkali- und Erdalkalihydroxide, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Lithiumhydroxid, Rubidiumhydroxid1 Cäsiumhydroxid und Bariumhydroxid neben Carbonaten und anderen basischen Salzen dieser Verbindungen erwähnt werden. Auch Ammoniumhydroxid und aliphatische Amine, aromatische Amine und heterocyclische Amine können verwendet werden. Beispiele derartiger Amine sind Triäthylamin, N,N-Diäthylanilin, N,N,N',N'-Tetraäthyläthylendiamin, Pyridin, Picoline, Lutidine, Collidine oder andere tertiäre organische Amine. Die genannten Verbindungen können auch durch Photolyse einer «-N-Azidocarbonylalanin-Verbindung erhalten werden. Diese photolytische Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Wasser bei einer Temperatur zwischen -50 und 1000 C, bevorzugt zwischen -20 und +200 C.
  • Es ist auch möglich, eine a-Acylamino-Verbindung zu aminieren. Als Aminierungsmittel können beispielsweise Chloramin, Methoxyamin, 0-Arylhydroxylamin, beispielsweise 0-Phenylhydroxylamin, 0-(2,4-Dinitrophenyl)-hydroxylamin, Hydroxylamin-0-sulfonsäure und deren Ester verwendet werden. Die Reaktion wird normalerweise bei einer Temperatur zwischen -70 und +150° C ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Äthanol, Äthylacetat, Diäthyläther, Hexan, Chloroform oder Methylenchlorid. Die Aminierung erfolgt vorzugsweise durch Umsetzung mit Chloramin oder Methoxyamin bei einer Temperatur zwischen -15 und +70° C.
  • An die Aminierung kann sich gegebenenfalls die Hydrolyse mit einer wässrigen Säure oder Base unter milden Bedingungen anschliessen, um die Acylgruppe zu entfernen. Falls andere Substituenten, beispielsweise 3,4-Dimethoxy- oder 3,4-Dibenzyloxyreste vorliegen, können diese gleichzeitig in die Hydroxylgruppen überführt werden, jedoch erfordert dies normalerweise viel drastischere Hydrolysebindungen. Die genannten Verbindungen können auch durch Hydrolyse eines Ausgangsmaterials erhalten werden, in dem die Hydrazingruppe substituiert ist. Die Hydrolysebedingungen sind abhängig von der Art der Substituenten, jedoch erfolgt die Hydrolyse gewöhnlich bei Temperaturen zwischen -50 und 2000 C, vorzugsweise zwischen 90 und 1650 C.
  • Es können auch verschiedene N-substituierte Hydrazinsäureil oder deren Derivate unter Bildung der geamnschten Hydrazinsäure reduziert werden. Diese Reduktion kann in Gegenwart von Katalysatoren, wie beispielsweise Raney-Nickel, in einem geeigneten Lösungsmittel durehgeführt werden. Nach einer anderen Ausführungsform tçird Hydrazin, ein Acylhydrazin oder ein Alkalisalz eines Hydrazins mit einem Propionsäure-Derivat kondensiert, das in der a-Stellung eine labile Gruppe, beispielsweise Brom, Jod, Chlor, einen Acylsulfonyl-oder Alkylsulfonylrest, aufweist.
  • α-Hydeazino-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure-Verbindungen können auch durch Oxidation einer entsprechenden Monohydroxyphenyl-Verbindunt erhalten werden. Bei einer derartigen Reaktion kann die Hydrazingruppe gegebenenfalls geschützt werden, beispielsweise durch Uberführung in eine Aminogruppe, eine Hydrazongruppe oder durch Einführung eines zweiwertigen Kohlenwasserstoffrestes, z. B. eines Methylen-, Äthylen-, Propylen- oder Benzylidenrestes.
  • Die Oxidation kann biologisch oder mittels eines chemischen Reagenzes ausgeführt werden. Bei einer biologischen Oxidation können in geeigneter Weise verschiedene Pilze verwendet werden, bespielsweise Aspergillus ochraceous, Gliocladium deliquescens oder Fusarium solani.
  • Als Beispiel eines Oxidationsmittels, das zur Einführung einer Hydroxylgruppe geeignet ist, kann Tetranitromethan erwähnt werden.
  • a-Hydrazino-ß-hydroxyphenylpropionsäure kann auch durch Hydrolyse eines entsprechenden Alkoxycarbonyl-, Amido- oder Cyano-Derivates erhalten werden. Diese Hydrolyse kann enzymatisch oder mittels einer Säure oder einer Base durchgeführt werden. Eine enzymatische Hydrolyse kann unter Verwendung eines Mikroorganismus erfolgen, beispielsweise Aspergillus oryzae, Zygosaccharomyces acidifiens, Streptomyces spheroides oder Alcaligenes sp. Die Mikroorganismen werden in Form von Zellsuspensionen bei pH-Werten zwischen 5,0 und 9,0, der mit einem Phosphatpuffer eingestellt wird, verwendet. Die Reaktion kann auch mit Enzymen durchgeführt werden, die aus den Zellen gewonnen werden. Das erfindungsgemässe Verfahren wird im folgenden anhand von Beispielen erläutert.
  • Beisiel 1 A. Herstellung und Trennung aF't Diastereomeren von α-(1-Methoxyacetylhydrazo)-α-thyl-ß-(3,4-dimcthoxyphcbyl)-propionsäure Zu einer eiskalten Läsung aus 10 mMol racemischer α-Hydrazino-α-methyl-ß-(3,4-dimethoxy)-propionsäure in 50 ml einer 2%igen Natriumbicarbonatlösung werden 12 mMol 1-Nenthoxychlorformiat zugegeben, und das Gemisch wird 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wird auf einen pH-Wert von : angesäuert und das Produkt abfiltriert. Das erhaltene Produkt ist ein D- und Gemisch von a-(1-Menthoxyacetylhydrazo)-amethyl-ß-( 3 ,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure.
  • Das Natriumsalz des D- und Gemischs wird durch Auflösen des Gemischs in Äthanol und anschliessende Behandlung mit einer äquivalenten Menge Natriumhydroxid hergestellt. Das Natriumsalz fällt aus der Lösung aus und wird in einem Gemisch aus Methanol und Wasser wiedergelöst. Dann wird Hexan zugegeben, bis die Lösung trüb wird. Das ausgefällte L-Isomere wird abfiltriert und durch Sieden in saurer Lösung hydrolysiert. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser besitzt die reine L-α-Hydrazino-α-methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure die folgenden physikalischen Eigenschaften: Fp 203 bis 2050 (Zers.); [α]D= - 17,3° (C=2, CH3OH).
  • Analyse: ber.: O10H14N2O4H,2O: C 49,17; H 6,60; N 11,47 C 49, 13; H 6,74; N11, 19.
  • B e is p i e l 2 A. Herstellung und Trennung der Diastereomeren von Methyl-α-(d-0-acetylatrolactylhydrazc)-B-phenylpropionat 90,11 g (0,5 Mol) rqacemische α-Hydrazin-ß-phenylpropionsäure wird in 200 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff bei Raumtemperatur (25°) gea sättigt7 und man lässt das Gemisch 40 Stunden stehen, Die Racematlösung wird im Vakuum zur Trockene eingenngt, einmal mit Methanol gespült und in 200 ml Methanol wieder gelöst.
  • Zu der Lösung wird Diäthylamin bis auf pH 8 zugegebene Das Gemisch wird auf O° C abgeschreckt, man lässt es 1 Stunde stehen, es wird filtriert und der Niederschlag wird getrocknet, wobei racemisches Methyl-α-hydrazino-ß-phenylpropionat erhalten wird.
  • Zu 83,09 g (0,5 Mol) d-O-Acetylatrolactinsäure werden unter Kühlen 119,0 g (1.0 Mol) Thionylchlorid zugeben, Das Gemisch wird unter Rilliren auf Rückfluss erhitzt und 2 Stunden dort gebalten, Das Gemisch wird im Vakuum bei 50 ° C konzen triert, um überschüssiges Thionylchlorid und gelöste Gase zu entfernen.
  • Zu 97, 12 g (0,5 Mol) racemischem Methyl-α-hydrazino-ßphenylpropionat werden 300 ml Pyridin unter Kühlen beigemischt, und zu dem Gemisch wird unter Rühren und Kühlen auf 20 bis 250 d-O-Acetyatrolactylchlorid aus der vorhergehen den Stufe zugegeben. Man lässt das Gemisch übernacht bei 25° stehen, es wird im Vekuum eingeengt und der Rückstand aus Methanol/Wasser umkristalisiet, wobei an L-Form angereichertes methyl-α-(d-O-acetylatroalctylhydrazso)-ß-phenylpropionat erhalten wird, B. Herstellung von L-α-Hydrazino-ß-phenylpropionsäure 38,44 zu G (0,1 Mol) des an I,Form angereicherten Methylesters aus dem vorstehenden Verfahren A werden mit 150 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure 2 Stunden am Rückfluss hydrolysiert.
  • Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen mit MgS04 wird die ätherische Lösung zur Gewinnung von d-Atrolactinsäure konzentriert.
  • Die wässrige Phase wird zur Trockene eingeengt, in Methanol aufgenommen, und es wird Diäthylamin bis auf pH 6;0 zugegeben. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird L-α-Hydrazino-B-phenylpropionsäure abfiltriert und aus Wasser, das 0,5 g Natriumbisulfit enthält, umkristallisiert.
  • 3eisiel 3 Herstellung von L-ß(3,4-Dihydrioxyphenyl)-α-hydrazinopro pionsäure Zu 7,50 g (0,05 Mol) L-Weinsäure in 50 ml Methanol werden bei 500 21,22 g (0,1 Mol) l-ß-(3,4-Dihydroxyphenyl)-ahydrazinopropionsäure in 100 ml Methanol zugegeben. Man lässt das Gemisch abkühlen. Ein Teil wird entfernt, konzentariert, mit ether verdünnt, erhitzt und gekühlt und gerieben, bis Impfkristalle erhalten werden. Die Impfkristalle werden verwendet, um das Gemisch anzuimpfen, das man 18 Stunden bei 250 C stehen lässt. Das Gemisch wird auf 0° C gekühlt, filtriert, gewaschen und getrocknet, und man erhält das 11-Weinsäuresalz der L-ß-(3,4-Dihydroxybenzyl)-a-hydrazinopropionsäure.
  • Zu 212,21 g (i,0 Mol) D, L-ß-(3,4-Dihydroxyphenyl)-α-hydrazinopropionsäure werden 200 ml 2,5n-Chlorwasserstoffsäure zugegeben, und das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird in 1,4 1 Methanol bei 600 C aufgenommen, 37,5 g (0,25 Mol) L-Weinsäure werden zugegeben und gelöst, und man lässt das Gemisch auf 250 C abkühlen.
  • Das Gemisch wird mit dem vorher erhaltenen Tartratsalz beimpft, und man lässt es übernacht bei 250 stehen. Das Gemisch wird auf 0 bis 50 gekühlt, filtriert, gewaschen und der Niederschlag getrocknet. Der Rückstand wird zweimal aus Wasser umkristallisiert, wobei das L-Weinsäuresalz von L-ß-3,4-(Dihydroxyphenyl)-α-hydrazinopropionsäure erhalten wird.
  • 57,44 g (0,1 Mol) des Tartrats aus der vorangehenden Stufe wird mit 250 ml Wasser aufgeschlämmt,und und unter Rühren und Kühlen wird 10n-Natriumhydroxid bis auf pH 6,4 zugegeben.
  • Das Gemisch wird filtriert, gewaschen und der Niederschlag getrocknet, wobei L-α-Hydrazion(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure mit den folgenden Eigenschaften erhalten wird: tp 1970 -(wird braun, Zers.) Analyse: ber.: für C9H12NO4.H2O: C 46,95; H 6,13; N 12,17 gef.: C 47,08; K 5,84; N 12,29 max 280 mµ, log (3,44), £ 250 = 140 (C= 1, 0,1n-ECl) B o i s p i e l 4 Herstellung von Methy-D, L-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-α-hydrazinopropionat Zu 212,21 g (1.0 Mol) D,L-ß-(3,4-Dihydroxyphenyl)-α-hydra zinopropionsäure in 1 1 Methanol wird bei 0 bis 0 gasförmiger Chlorwasserstoff zugegeben, bis das Gemisch gesättigt ist. Nachdem das Gemisch 24 Stunden bei 20 bis 250 e gestanden hat, wird es im Vakuum zur Trackene eingeengt. Der Rückstand wird in 2 1 Methanol a-genomnen, 27,01 g (0,5 Mol Natriummethoxid werden Z gegeben, das Gemisch wird filtriert und gewaschen un das Filtrat auf 2 1 konzentriert.
  • Zu dem Konzentrat werden 100,1 g (0,50-Mol) d-Kampfersäure zugegeben. Eine aliquote Menge wird entfernt, Äther wird zugegeben, das Gemisch erwärmt, gekühlt und die Wände gerieben, um Kristallisation einzuleiten. Der Rest der Lösung wird auf das halbe Volumen konzentriert und beimpft. Man lässt das Gemisch 18 Stunden bei 250 C stehen, es wird auf O bis 50 gekühlt, filtriert und der Niederschlag mit kaltem Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen wird der Niederschlag aus Isopropanol umkristallisiert, und man erhält das d-Kampforsalz von Methyl-L-ß-(3,4-Dihydroxyphenyl)-α-hydrazinopropionat.
  • 63,94 g (0,15 Mol) des Estersalzes aus der vorangehenden Stufe wird unter Stickstoff mit 100 ml 2n-Chloiwasserstoffsaure 2 Stunden am Sieden gehalten. Das Gemisch wird auf 10 bis 150 gekühlt, auf pH 6,4 mit 10n-Natriumhydroxid alkalisch gemacht, filtriert, der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, und man erhält 11-ß-(3,4-Dihydroxyphenyl)-ahydrazinopropionsäure, Fp 1970 C.
  • B e i s p i e l 5 A. 45 g DL-α(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure werden in 115 ml 1n-Chlorwasserstoffsäure bei 450 C gelöst.
  • Das Gemisch wird filtriert, und die gesättigte Lösung wird dann bei 450 C mit 5 g L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure beimpft. Die gesättigte Lösung wird dann auf 250 C über 35 Minuten gekühlt, und man lässt es 1 Stunde bei 25° C stehen. Das abgetrennte Material wird dann. abfiltriert, mit zwei 15 ml-Anteilen Wasser (250 C) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 11-a-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure, Fp 208° C (Zers.) erhalten wird.
  • B. Die Mutterlauge aus der vorangehenden Stufe (A) wird mit 5 g DI-a-(3,4-Dihydroxybenzyl)-a-hydrazinopropionsaure vereinigt und auf 450 C erhitzt. Das Gemisch wird auf 450 C erhitzt und filtriert. Die gesättigte Lösung wird dann mit 4 g D-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure behandelt und auf 250 C über 1/2 Stunde gekühlt. Das kristallisierte Material wird dann wie oben isoliert.
  • C. Die Mutterlauge aus der vorangehenden Stufe (B) wird dann mit 5 g DL-α-(3,4-Dhiydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure gemäss dem Verfahren der Stufe (A) rückgeführt, wobei L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure erhalten wird.
  • B e i s p ie l 6 In einen Behälter A werden 195 ml 0,ln-Chlorwasserstoffsäure und 19 g DL-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure gegeben. Diese Aufschlämmung wird auf 450 C mit einem Wasserbad erwärmt und bei dieser Temperatur während ins Vorgangs gehalten. Eine Leitung aus Behälter A führt durch ein Filter und teilt sich in zwei Leitungen, die zu den Behältern B und C führen. In die Behälter B und C werden 12 g DL-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure, gelöst in 230 ml 0, in-Chlorwasserstoffsäure bei 250 C gegeben. Die Lösung wird filtriert, um sicherzustellen, dass keine suspendierten Teilchen vorliegen, und es werden 115 ml Lösung in den Behälter B und die restliche Menge in den Behälter C gegeben. Die Behälter B und C werden während des Vorgangs bei 250 C; gehalten. In den Behälter 3 werden 1,5 g L-a- (3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure gegeben, und in den Behälter C werden 1,35 g D-a-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure zugegeben, Die Lösung des Behälters A wird mit einer Geschwindigkeit von 2 ml je Minute gepumpt, wodurch sich eine Strömung von 1 ml je Minute ergibt, um in die Behälter B und C zu gelangen. Von den Behältern B und C erstrecken sich Uberlaufleitungen, die den leerlauf aus den Behältern B und C vereinigen und zu dem Behälter A zurückführen.
  • In regelmässigen Abständen wird zusätzliches racemisches Gemisch in den Behälter A zugegeben, um eine gesättigte Lösung beizubehalten. Die D- und L-Isomeren werden in regelmässigen Abständen entfernt, und, falls notwendig, werden zusätzliche Impfkristalle zugegeben. Auf diese Weise wird eine kontinuierliche racemische Wiederauflösung herbeigefuhrt, um die D- und L-Isomeren zu isolieren.
  • Beispiel 7 A. Herstellung von L-α-Methyl-α-ueide-ß-(3,4-dimethoxyphenyl )-propionsäure Eine Lösung aus 44 g (0,16 Mol) L-α-Methyl-α-amino-ß-(3,4-dimethoxypheyl)-propionsäure-hydrochlorid wird durch Auflösen des Materials in 440 ml Wasser unter leichtem Erhitzen hergestellt. Die Lösung wird rasch auf 50 C gekühlt, und 77,6 g (0,96 Mol) Kaliumcyanat werden in kleinen Anteilen zugegeben. Die Aufschlämmung wird dann auf 600 C während 4 Stunden erhitzt und filtriert. Das Filtrat wird gekühlt und auf pH 1 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 50° C getrocknet, wobei eine Ausbeute von 34,5 g (76,44) L-a-ithyl-a-ureido-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Äthanol-Wasser wird ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 2070 C erhalten.
  • Analyse für C13H18N2O5: ber.: C 55,51; H 6,43; N 9,92 gef. C 55,56; H 6,52; N 9,99 B. Herstellung von L-α-Methyl-α-hydrazino-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure Zu einer eiskalten Lösung von 2,2 g (7,8 mMol) der L-Methyl-a-ureido-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäure des Verfahrens A in 15,6 ml 2,5n-Kaliumhydroxid wird eine Lösung aus 13,7 ml (0,71n, 9,75 mfiol) Natriumhypochlorit zugegeben.
  • 5 Minuten nach beendeter Zugabe wird die Lösung 1 1/2 Stunden auf 800 erhitzt. Nach diesem Zeitraum werden 45 ml Toluol und 0,8 ml Hydrazinhydrat zugegeben, und das Gemisch wird kräftig gerührt, während 8 ml konzentrierter Chlor wasserstoffsäure zugesetzt werden. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 800 gerührt, dann werden die Phasen getrennt, und die wässrige Schicht wird mit 25 ml Toluol extrahiert.
  • Die wässrige Lösung wird zur Trockene eingedampft und das erhaltene Saligemisch wird mit Äthanol in Lösung gebracht.
  • Die alkoholische Lösung wird mitRDiäthylamin-neutralisiert (pH 6,4), und das ausgefällte Produkt wird filtriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, und man erhält 1,25 g L-α-Methyl-α-hydrazino-ß-(3,4-dimethoxyphanyl)-propionsäure, was eine Ausbeute von 60 % ergibt. Wach Umkristallisation aus Wasser wird ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 2240, (Zers.) erhaiten.
  • [a] AlCl3-Lösung -24 6° Analyse für C12H18O4.N2: ber.: C 52,93; H 7,40; N 19,29 gef.: C 53,01; H 7,46; 10,28, B e i s p i e l 8 A. Herstellung von L-α-Äthyl-α-ureido-ß-(3,4-dimethoxyphenyl )-propionsäure Zu einer Lösung aus 0,47 Mol L-a-thyl--amino-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure und 600 mg Natriumbisulfit in 500 ml Wasser werden 57,6 g Kaliumcyanat zugegeben, und die Lösung wird auf 600 C während 1 Stunde in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Ein weiterer Anteil von 57,6 g Kaliumcyanat wird dann zugegeben, und das Erhitzen wird 2 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird ohne Isolierung wie folgt methyliert; Wasser wird aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, bis kein Ammoniak mehr wahrnehmbar ist. Der Rückstand wird auf das ursprüngliche Volumen verdünnt, 20 ml 8n-Kaliumhydroxidlösung werden zugegeben, und es wird auf 150 C gekühlt. Die Lösung wird gut gerührt, während 566 ml 8n-Ealiumhydroxidlösung unG 376 ml (5,6 Mol) Dimethylsulfat gleichzeitig mit solcher Geschwindigkeit zugegeben werden, dass die Temperatur unterhalb von 200 C gehalten wird. Die Zugabe benötigt etwa 1 Stunde.
  • Die Lösung wird mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert, und das ausgefällte Produkt wird abfiltriert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen wird die L-a-Äthyl-aureido-ß-(3,4-dimethoxyphényl)-propionsäure in einer Ausbeute von 70 % erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol-Wasser ergibt sich ein Schmelzpunkt von 218 bis 2200 0.
  • Analyse für C14H20N205: ber.: 0 56,74; H 6,80; N 9,45 C 56,71; H6,88p; N9.53 B. Herstellung von L-α-Äthyl-α-hydrazino-ß-(3,4-dimethoxy phenyl)-propionsäure Zu einer eiskalten Lösung von 7,8 mMol der L-a-Äthyl-aureido-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure des Verfahrens A in 15,6 ml 2,5n-Kaliumhydroxid wird eine Lösung aus 13,7 ml Natriumhypochlorit (0,71n, 9,75 mMol) zugegeben.
  • 5 Minuten nach beendeter Zugabe wird die Lösung 1 1/2 Stunden auf 800 C erhitzt. Nach Ablauf dieses Zeitraums werden 45 ml Toluol und 0,8 ml Hydrazinhydrat zugegeben, und das Gemisch wird kräftig gerührt, während 8 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben werden. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 800 C gerührt, dann werden die Phasen getrennt, und die wässrige Schicht wird mit 25 ml Toluol extrahiert. Die wässrige Schicht-wird zur Trockene eingedampft, und das erhaltene Salzgemisch wird mit Äthanol in Lösung gebracht. Die alkoholische Lösung wird mit Diäthylamin neutralisiert (pH 6,4) und das ausgefällte Produkte feltriert, mit äthanol gewaschen und getrocknet, wobei die L-a-Äthyl-α-hydrzino-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure in einer Ausbeute von 53 % erhalten wird, Eine Probe wird aus Wasser umkristallisiert und ergibt einen Schmelzpunkt von 215 bis 2200 C.
  • Analyse: für 013R2004.N2: ber.: G 58,19; H 7,51; N 10,44 gef.: C58, 16; lt 7,60; N 10,40 B e i s p i e l 9 L-α-Hydrazino-α-methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-priopionsäure 119,1 g (0,5 Mol) L-α-Methyl-ß,4-dihydrioxyphenylalaninsesquihydrat und Toiuol werden in einen Kolben gebracht und auf Siedetemperatur erhitzt Durch einen Wasserabscheider wird das Wasser azeotrop entfernt, und das Toluol wird in den Kolben zurückgeführt. Wenn die theoretische Menge Wasser abdestilliert ist, wird das Gemisch im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Methanol aufgenommen und das Gemisch bei 0 bis 0 C mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Man lässt das Gemisch 42 Stunden bei 00'C stehen, und es wird dann zur Trockene konzentriert, wobei L-α-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalaninmethylester erhalten wird.
  • Durch 67,58 g (0,3 Mol) des Esters aus der vorangehenden Stufe, aufgeschlämmt in 1 l Tetrahydrofuran bei 55 bis 700 C wird Phosgen mit einer Geschwindigkeit von 0,5 Mol je Stunde durchgeleitet. Nach 2 Stunden wird Stickstoff durch das Gemisch hindurchgeleitet, wobei man es auf Raumtemperatur abkühlen lässt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert, und man erhält L-a-Chlorcarbonyl--a-methyl-fl-(3 ,4-carbonyldioxyphenyl)-alanin-methylester.
  • Der Ester aus der vorangehenden Stufe wird in 500 ml Dimethoxyäthan aufgenommen, 19,5 g (0,3 Mol) pulverförmiges Natriumazid werden zugegeben, und das Gemisch wird unter Rühren 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Aceton-Xexan kristallisiert, wobei L-a-N-Azidocarbonyl-a-methyl-ß- (3 ,4-Carbonyldioxyphenyl )-alaninmethylester erhalten wird.
  • Der so erhaltene Ester (32,03 g, 0,1 Mol) wird 18 Stunden bei 250 C mit 100 ml 1n-Clorwasserstoffsäure gerührt0 Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und man erhält L-α-N-Azidocarbonyl-α-methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-alaninl Zu dem Rückstand werden 300 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird auf 800 C unter Rühren erwärmt, dann Fuf 00 C gekühlt. Das Gemisch wird bei 0o C mit einem Niederdruck-Quecksilberbogen photolysiert. Das Gemisch wird mit Wasser auf 1 1 verdünnt, auf 900 C erwärmt, filtriert und das Filtrat auf Raumtemperatur gekühlt. Das gekühlte Biltrat-wird auf einem Ionenaustauschharz vom typ Amberlite IR-120 in der Säureform absorbiert. Durch Eluierung mit 1n-Ämmoniumhydroxid und Konzentrierung des Eluats im Vakuum zur Trockene ne wird das rohe Produkt erhalten. Nach Umkristallisation erhält man L-α-Hydrazino-α-methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-priopionsäure, Fp. 208° C (Zers.).
  • B e i s p i e l 10 L-α-Äthyl-α-hydrazino-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure 112, 6g (0,5 Mol) "L-α-Äthyl-3,4-dihydroxyphenylalanin werden in 500 ml Methanol aufgenommen, und das Gemisch wird bei 0 bis 50 C mit gasförmigem Chlorwasserstoff -gesättigt. Man lässt das Gemisch bei OQ C 42 Stunden stehen, und es wird dann zur Trockene konzentriert, wobei L-a-Äthyl-3,4-dihydrophenylalanin-methyl ester erhalten wird.
  • Durch den Ester (71,8 &.<j 0,3 Mol) aus der vorangehenden Stufe, aufgeschlämmt mit 1 1 Tetrahydrofuran bei 55 bis 700 C wird Phosgen mit einer Geschwindigkeit von 0,5 Mol je Stunde durchgeleitet. Nach 2 Stunden wird Stickstoff durch das Gemisch durcggeblasen, wobei man es auf Raumtemperatur abkühlen lässt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und man erhält L-α-Chlorcarbonyl-α-äthyl-ß-(3,4-carbonyldioxyphenyl)-alanin-methylester.
  • Der Ester der vorangehenden Stufe wird in 500 ml Dimethoxyäthan aufgenommen, 19,5 g (0,3 Mol) pulverförmiges Natriumazid werden zugegeben, und das Gemisch wird 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Aceton-Hexan kristallisiert, wobei L-α-N-Azidocarbonyl «-ätbtl-B-(3,4-chrbonyldioxyphenyl)-alanin-methylester erhalten wird.
  • 33,43 g (0,1 Mol) des so erhaltenen Esters werden 18 Stunden bei 250 C mit 100 ml 1n-Cholrwaserstoffsäure gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene konzentriert, und man erhält L-a-N-Azidocarbonyl--äthyl-ß-(3X4-dihyiroxyphenyl)- .
  • alanin. Zu dem Rückstand werden 300 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird auf 800 o unter Rühren erwärmt, dann auf 00 C gekühlt. Das Gemisch wird auf 1 1 mit Wasser verdünnt, auf 90°C erwärmt, filtriert und das Filtrat auf Raumtemperatur gekühlt. Das gekühlte Filtrat wird auf einem Ionenaustauschharz vom Typ Amberlite-IR-120R in der Wasserstofform absorbiert. Nach Eluierung mit 1n-Ammoniumhydroxid und Konzentrierung des Eluats im Vakuum zur Trockene erhält man rohes Produkt. Nach Umkristallisation wird L-a-Äthyl-α-hydrazino-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure erhalten, Fp 215 bis 2200 0.
  • B e i s p i e l 11 A. I-a-(1-Acetylhydrasino)-a-methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionitril Natriushydrid (250 mg, 5,2 mNol, 55%ig in Mineralöl) wird mit Hexan gewaschen und in 6 ml Dimethylsulfoxid suspendiert.
  • Zu diesem Gemisch wird eine Lösung aus 1,05 g (4 mMol) L--Acetamino--methyl-B-23,4-dim hoxyphenyl)-propionitril in 10 ml DHSQ zugegeben. Nach Beendigung der Gasenwicklung (15 Minuten) wird die Lösung auf 150 C gekühlt und eine Lösung aus 4,5 mMol Chloramin in 12 ml trockenem Äther über einen Zeitraum von 2 Minuten zugegeben. Nach 12stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden einige Trop@@@ F@2 lgsaure zugegeben, und das Gemisch wird im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Sirup wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt.
  • Die organische Schicht wird getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Äthylacetat und Äther kristallisiert.
  • Nach Umkristallisation aus Methanol liegt der Schmelzpunkt bei 121 bis 1230 C.
  • Analyse für C14H19N3O3: ber.: C 60,63; H 6,91; N 15,15 gef.: C 60,82; H7,10; W 15,21 B. L-α-Hydrazino-α-methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure Eine Lösung von 150 mg des Produktes aus der vorangehenden Stufe in 2,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird in einem geschlossenen Rohr 1 1/2 Stunden bei 1200 C erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und das Produkt mit Äthanol ausgelaugt. Die Hydrazinsäure wird durch Zugabe von Diäthylamin bis auf pH 6,4 abgeschieden, das Gemisch filtriert und der Niederschlag mit äthanol gewaschen und getrocknet, wobei L-a-Hydraz ino- a-methyl-ß- (3,4- dihydroxyphenyl ) -propionsäure erhalten wird. Nach Umkristallisation aus Wassers das eine kleine Menge Natriumbisulfit enthält, ergibt sich das Produkt mit einem Schmelzpunkt von 2080 (Zers.).
  • [alpha;]25C = - 17,3° (C - 2, CH,3OH).
  • B e i s p i e l 12 A. L-α-(1-Benzoylhydrazino)-α-methyl-ß-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-propionamid Natriumhydrid (250 mg, 55%ig in Mineralöl, 5,2 mMol) werden mit Hexan gewaschen und in 6 ml DMSO suspendiert.
  • Zu diesem Gemisch wird eine Lösung aus 4 mMol L--Benzamino-«-methyl-ß-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-propionamid in 10 ml DItSO zugegeben. Nach Abklingen der Gasentwicklung (15 Minuten) wird die Lösung auf 150 C gekühlt und eine Lösung aus 4,5 mMol Chloramin in 12 ml trockenem Äther wird über einem Zeitraum von 2 Minuten zugegeben. Nach l2stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden einige Tropfen Essigsäure zugesetzt, und das Gemisch wird im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Sirup wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die organische Schicht wird getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Äthylacetat und Äther kristallisiert, B. L-a-Hydrazino-a-methyl-ß-( 3 ,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure Eine Lösung des Produktes aus der vorangehenden Stufe in 2,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird in einem geschlossenen Rohr 1 1/2 Stunden bei 1000 C erhitzt. Unter Verwendung des Verfahrens des Beispiels 11 wird das Endprodukt erhalten.
  • B e i s » i e l 13 A. Herstellung von L-α-(3,4-Dimethoxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure Zu einer eiskalten Lösung aus 2,2 g (8 mMol) L-a-Amino-a-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionsäure (R1 = H, R2 - R3 = CII3)-hydrochlorid in 2,5n-Natriumhydroxid werden 1,8 g (16 mMol) Hydroxylamin-O-sulfonsäure zugesetzt, Nach 10 Minuten wird das Gemisch 1 Stunde auf 90° C erhitzt. Die Lösung wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthanol in Lösung gebracht und das rohe Produkt durch Zugabe von Diäthylamin bis auf pH 6,5, ausgefällt. Das Gemisch wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt. Nach Umkristallisation aus Wasser wird L-α-(3,4-Dimethoxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure erhalten, Pp 222 bis 2240 C (Zers.).
  • Analyse für C12H18N2O4.H2O: ber.: C 52,93; R 7,40; N 10,29 gef.: C 53,01; H 7,46; N 10,28.
  • B. Hydrolyse von L-α-(3,4-Dimethoxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure zu L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure Ein Gemisch aus 10,0 g (32,3 mMol) L-a-(3,4-Dimethoxybenzyl) α-hydrazinopropionsäure und 150 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird in einem geschllossenen Rohr 2 Stunden bei 120° erhitzt... Das erhaltene Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft u 1 das Produkt uit Äthanol ausgelaugt.
  • Die Hydrazinsäure wird durch Zugabe von Diäthylamin auf pH 6,4 ausgefällt, das Gemisch filtriert und der Niederschlag mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei 6,5 g L-α-(3,4-Dinydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure (73 %) erhalten werden. Nach Umkristallisation aus Wasser, das eine kleine Menge Natriumbisulfit enthält, erhält man. das Produkt mit einem Schmelzpunkt von 2080 (Zera.) [α]D = - 17,3° (C = 2, CH3 OH) Analyse für C10H14N2O4.H2O: ber.: C49,17; H6.60l; N11,47 gef.: C 49,13; H6,74; N 11,19 B e i s p i e l 14 A. Herstellung von L-α-N'-Acetylhydrazino-α-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionitril Natriumhydrid (250 mg, 55% in Mineralöl, 5,2 mMol) wird mit Hexan gewaschen und in, 6 ml DItSO suspendiert. Zu diesem Gemisch wird die Lösung von 1,p5 g (4 mMol) L-a-Acetamido-α-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionitril in 10 ml DMSO zugegeben. Nach Abklingen der Gasentwicklung (15 Minuten) wird die Lösung auf 150 gekühlt und eine Lösung aus 4,5 mMol Chloramin in 12 ml trockenem Äther wird über einen Zeitraum von 2 Minuten zugegeben. Nach 12stundigem Rühren bei Raumtemperatur werden wenige Tropfen Essigsäure zugegeben, und das Gemisch wird im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Sirup wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die organische Schicht wird getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Äthylacetat und Äther kristallisiert; das NMR-Spektrum zeigt ein Gemisch aus Produkt und Ausgangsmaterial im Verhaltnis 6 : 4 an. Chromatographie auf 30 g Silicagel H (Eluierung mit Chloroform und 3£6igem Methanol) ergibt 570 mg (52 °» a-N1-Acetylhydrazino-a-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionitril und 320 mg Ausgangsmaterial. Dies stellt eine 56%ige, direkte Ausbeute oder 80 %, bezogen auf nicht gewonnenes Ausgangsmaterial dar.
  • Durch Umkristallisation aus Methanol wird eine Probe erhalten, die bei 121 bis 1230 schmilzt.
  • Analyse für C14H19N3O3: ber.: a 60,63; II 6,91; N 15,15 gef.: 0 60,82; H 7,10; N 15,2i.
  • B.Hydrolyse von L-α-N1-Acetylhydrazino-α-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionitri zu L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure Eine Lösung von 150 mg des Produktes aus der vorangehenden Stufe in 2,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird in einem geschlossenen Rohr 1 1/2 Stunden bei 1200 erhitzt.
  • Nach dem üblichen Aufarbeitungsvenfahren werden 50 mg Hydrazinosäure erhalten. Fp. 208° (Zers.).
  • «7D5 = -17,3o (C = zu 2, CH3oR).
  • B e i s p i e l 15 A. Herstellung von L-α-N' -Acetylhydrazino-αp-(3,4-dimethoxy benzyl)-propionsäure Zu einer Aufschlämmung aus 100 ml Wasser, 200 ml Äther, 36 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 70,3 g (0,25 Mol) L-N-Acetyl-α-(3,4-dimethoxybenztylalain bei O bis 100 werden 18 g (0,26 Mol) Natriumnitrat in 36 ml Wasser tropfenweise unter heftigem Rühren zugegeben. Die Temperatur wird während der Zugabe und während stündigem Rühren bei 0 bis 10Q C gehalten. Die Ätherschicht wird abgetrennt, die Wasserschicht mit 100.ml Anteilen Äther extrahiert, die vereinigten, ätherischen Extrakte werden mit gesättigter Salzlösung gewaschen und die ätherischen Extrakte getrocknet (MgS04. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert, und man erhält L-N-Acetyl-N-nitroso-a-(3,4-dimethoxybenzyl)-alanin.
  • Ein Gemisch aus 65,5 g (1,0 Mol) Zinkstaub und 100 ml Wasser wird auf 100 gekühlt. Unter Rühren werden 75 g (0,24 Mol) Nitrosoverbindung in 150 ml Eis essig zugegeben, während die Temperatur bei 10 bis 150 gehalten wird. Nach beendeter Zugabe lässt man das Gemisch über 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen und erwärmt es dann auf 800 auf einem Dampfbad.
  • Das Gemisch wird filtriert, um nichtumgesetztes Zink zu entfernen, und der Niederschlag wird mit drei 25 ml-Antcilen warmer 2n-Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Das voreinigte Filtrat wird auf Raumtemperatur gekühlt und während des Kühlens auf pH 6,5 alkalisch gemacht. Das Gemisch wird filtriert und der Niederschlag getrocknet. Der Rückstand wird mit drei 200 ml-Anteilen Chloroform extrahiert. Der getrocknete (MgSO4) Extrakt wird im Vakuum auf einen Rückstand extrahiert, der aus Methanol umkristallisiert wird, wobei L-α-N1-Acetylhydrazino-α-(3,4-dimetoxybenzyl)~ propionsäure erhalten wird.
  • B. Hydrolyse von L-α-N1-Acetylhydrazino-α-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionsäure zu L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure Diese Verbindung wird wie vorstehend im obigen Beispiel 14 beschrieben zu L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl-α-hydrazinopropionsäure hydrolysiert.
  • B e i s p i e l 16 A. Herstellung von L-3-Chlor-5-(3',4'-dimethoxybenzyl)-5-methyl-4-imidazolidon 56,2 g (0,20 Mol) L-a-N-Acetylamino-a-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionsäure und 19,0 g (0,25 Mol) Ammoniumthiocyanat werden in 100 ml Essigsäureanhydrid und 1,0 ml Essigsäure suspendiert. Das Gemisch wird auf dem Dampfbad erhitzt, gekühlt und in Wasser von'100 gegossen. Das Gemisch wird filtriert, gewaschen und getrocknet, und man erhält das rohe Produkt. Das reine Material I-1-Acetyl,-(3',4'-di methoxybenzyl)-5-methyl-2-thiohydantoin wird aus Methanol-Wasser kristllisiert.
  • Das Acetyl-thiohydantoin wird in 6n-Chorwasserstoffsäure unter Erhitzen auf dem Dampfbad gelöst. Nach Eindampfen erhält man L-5-(3',4'-Dimethoxybenzyl)-5-methyl-2-thichydan toin, das aus Wasser umkristallisiert wird.
  • 28,0 g (0,1 Mol) L-5-(3',4'-Dimethoxybenzyl)-5-methyl-2-thiohydantoin werden in 600 ml siedendem Amylalkohol gelöst, und unter heftigem Rühren werden 23,0 g Natrium zugegeben. Wenn das Natrium gelöst ist, wird das Gemisch konzentriert, Wasser sorgfältig zu dem Rückstand zugegeben,-das Gemisch mit 6n-Chlorwasserstoffsäure auf pH 6,0 neutralisiert und das Gemisch mit Chloroform extrahiert.
  • Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei rohes L-5-(3,4' -Dimethoxybenzyl)-5-methyl-4-imidazolidon erhalten wird. Das rohe Produkt wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert. 12,5 g (0,05 Mol) des Imidazolidons werden in 300 ml 50%igem Methanol-Wasser gelöst, und bei 0 bis O werden 1,25 Äquivalente Natriumhypochlorit zugegeben. Das Gemisch wird dänn 1 Stunde am Rückfluss gehalten und unter Entfernen von Methanol konzentriert. Der Rückstand besteht aus L-3-Chlor-50(3',4'-dimethoxybenzyl)-5-methyl-4-imidazolidon.
  • B. Hydrolyse von L-3-Chlor-5-(3' B. Hydrolyse von L-3-Chlor-5-(3',4'-dimethoxybenzyl)-5- 4 1-di'methoxybenzyl)-5-methyl-4-imidazolidon zu L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure Der Rückstand wird mit 50%igem Natriumhydroxid basisch gemacht, und 30 Stunden unter Stickstoff zum Sieden erhitzte Nach Abkühlung au Haurn-teaperatur wird das Gemisch mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und man erhält L-α-(3,4-Dimethoxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure, Diese Verbindung kann, wie vorstehend beschrieben, hydrolysiert werden, wobei L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl) -α-hydrazinopropion säure erhalten wird.
  • B e i s p i e l 17 A. Herstellung von L-α-(3,4-Dimethoxybenzyl)-α-diaziridonylpropionsäure Zu einer Lösung aus 100 g (0,47 Mol) L-α-Methyul-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin und 600 mg Natriumbisulfit in 500 ml Wasser werden 57,6 g er Stickstof zugegeben, und die Lösung wird auf 60° C in einer Stickstoffatmosphäre während 1 Stunde erhitzt. Ein weiterer Anteil hitzen wird von 57,6 g wird dann zugegeben, und das Erhitzen wird 2 Stunden fortgesetzt. Eine NMX-Untersuchung ergibt, dass bei diesem Punkt etwa 90 % der Aminosäure in L-4-(3,4-Dihydroxybenzyl) 4-methylhydantoinsäure überführt sind.
  • 28,2 g (0.1 Mol) der Hydantoinsäure und 69,7 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 100 ml Wasser. werden unter Stickstoff 18 Stunden am Rückfluse erhitzt. Nach Abkühlen kristallisiert L-α-(3,4-Dimethoxybenzyl)-α-hydroxybenzyl)-α-hydroxyumkristallisiert, Das Produkt wird aus Methanol-Wasser umkri stalli si ert.
  • Zu 14,9 g (0,05 Mol) Hydoxyureidosäure in 50 ml Dimethoxyäthan wird eine äquivalente Menge Dicyclohexylcarbodiimid in bei Dimethoxyäthan zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, wobei L-5-(3',4'-Dimethoxybenzyl-5-Oxidiazin wird in 100 ml 50%igem methan erhalten wird. Das Oxidiazin wird in 100 ml 50%igem methanol-Wasser bei O bis 5° gelöst, und 0,062 Äguivalente Natriumhypochlorit werden, zugegeben. Das Gemisch Methanol konzentr zum Sieden erhitzt und unter Entfernen von Methanol konzentriert. Der und wird mit 50%igem ückfluss erhitz alkalisch gemacht und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Zwischenprodukt L-α-(3,4-Dimethoxybenzyl)-α-diaziridonylpropion nicht isoliert.
  • B. Hydrolyse von L-α-(3,4-Dimethoxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure zu L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydeazino propionsäure Nach Ansäuern wird rohe L-α-(3,4-Dimethoxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure mit Chloroform extrahiert, der, Extrakt getrocknet und über Silicagel chromatographiert. Das gereinigte Material wird wie Vorstehend in Beispiel 13 beschrieben behandelt, wobei L-α-(3,4-Dihydroxbenzyl)-α-hydrazinopropionsäure erhalten wird.
  • B e i s p i e 1 18 A. Herstellung von L-5-(3',4'-Dimethoxybenzyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazin-[4H, 5H]-3,6-dion 52,4 g (0,2 Mol) L-α-N-Acetylamino-α-(3,4-dimethoxybenzyl) propionitril werden in 500 ml Tetrahydrofuran aufgeschlämmt.
  • Unter Erwärmen auf 45 bis 500 wird Phosgen in das Gemisch eingeleitet, bis ein Uberschuss vorliegt. überschüssiges Phosgen wird mit einem Stickstoffstrom entfernt, wonach das Gemisch im Vakuum auf etwa das halbe Volumen konzentriert wird. Zu dem Rückstand werden bei Raumtemperatur 8,25 g (0,25 Mol) Hydroxylamin und 11,2 g (0,2 Mol) Kaliumhydroxid in 70 ml Methanol in solcher Weise zugegeben, dass ein Entfernen von Hydroxylamin als Hydrochloridsalz vermieden wird.
  • Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch während 30 Minuten zum Siedepunkt erhitzt und 30 Minuten dort gehalten. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert, Das NrAcetyliminooxadiazinon wird mit 100 ml 2n-Ohlort"asserstoffsäure während 1 Stunde bei 1000 erwärmt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Oxadiazindion mit Chloroform exextrahiert der Extrakt getrocknet und das rohe Material durch Konzentrierung im Vakuum gewonnen. L-5-(3' ,4'-Dimethoxybenzyl-5-methyl-1,2,4-oxadiazin-[4 wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert.
  • B. Hydrolyse von L-5-(3',4'-Dimethoxybenzin-[4H,5H]-3, 6-dion 1,2,4-oxadiazin-[4H,5H]-3,6 6-dion zu L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl ) -a-hydrazinopropionsäure L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure wird wie in Beispiel 13 erhalten.
  • B e i s p i e 1 19 A. Herstellung von L-1,4-Diamino-3, 6-bis--(3',4'-dimethoxybenzyl)-3,6-dimethylpiperazin-2,5-dion Ein Gemisch aus 23,0 g (0,1 Mol) L-a-Amino-a-(3,4--dimethoxybenzyl)-propionsäure in 23 ml (0,1 Mol) 4n-NaOH wird auf 5° abgeschreckt und eine Gesamtmenge von 30 ml (0,12 Mol) 4n-NaOH und 18,7 g (0,11 Mol) Carbobenzoxychlorid wird abwechselnd in 5 gleichen Anteilen über 30 Minuten unter kräftigem Schütteln und Kühlen in einem Eisbad zugegeben. Das Reaktionsgemisch muss stets schwach alkalisch gehalten werden. Nach beendeter Reaktion wird die Lösung mit Äther extrahiert, um den Überschuss an Säurechlorid zu entfernen und die wässrige Fraktion wird gegenüber Congorot mit 5n-HCl angesäuert und in einem Eisbad gelcu"hlt.
  • Nach weiterem Kühlen während 15 Minuten bei O° wird die kristaline N-Carbobenzoxy-L-α-amino-α-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionsaure abfiltriert und getrocknet. Dieses Zwischenprodukt wird mit dem im folgenden beschriebenen Zwischenprodukt vereinigt.
  • Zu einer Lösung aus 23,9 g (0,1 Mcl) L-a-Amino-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionsaure.i 500 ml Methanol wird Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert. Methyl-L-α-amino-α-(3,4-dihydroxybenzyl)-propionst-hydroxhlorid wird in der nächsten Stufe verwendet.
  • Zu einem Gemisch aus37,3 g N-CarbobenzoxymI-a-amrno--aw (3,4-dimethoxybenzyl)-propionsäure und 25,3 g Methyl-L-aamino-α-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionat und 14,0 ml Triäthylamin in 600 ml Methylenchlorid werden 21,8 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Nach 18stündigem Stehen des Gemischs bei Raumtemperatur wird 1,0 ml Eisessig zugegeben. Der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat aufeinanderfolgend mit Wasser, verdünnter HCl, Wasser, halbgesättigten Natriumbicarbonat, mit Salzlösung gesättigtem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat. im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristallisiert.
  • 6,1 g (0,01 Mol) des Carbobenzoxydipeptid-methylesters in 150 ml Methanol, das 0,35 g 10%gies Palladium-auf-Kohle enthält und 5 Tropfen Essigsäure werden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydrogenolysiert, bis etwa 0,01 Mol Kohlendioxid abgegeben worden sind. Das Gemisch wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert, wobei L-3,6-bis-(3',4'-Dimethylpiperazin-2,5-dion erhalten wird.
  • Zu einer Aufschlämmung aus 100 ml Wasser, 200 ml Äther, 28,8 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 44,25 g (0,1 Mol) des obigen Piperazin-2,5-dions werden bei 0 bis 10° 14,5.g (0,21 Mol) Natriumnitrit in 3Q ml Wasser tropfenweise zugegeben. Die Temperatur wird während der Zugabe und während stündigem Rühren bei 0 bis 100 gehalten. Die Ätherschicht wird abgetrennt, die Wasserschicht mit zwei 100 ml-Anteilen Äther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, und der ätherische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Die ätherische Lösung wird im Vakuum konzentriert, und man erhält 1,4-Dinitrosopiperazin-2,5-dion.
  • Ein Gemisch aus 26,1 g (0,40 Mol) Zinkstaub und 100 ml Wasser wird auf 100 gekühlt. Unter Rühren werden 25,0 g (0,05 Mol) 1,4-Dinitrosopiperazin-2,5-dion in 150 ml Eisessig zugegeben, während die Temperatur bei 10 bis 150 gehalten wird. fach beendeter Zugabe lässt man das Gemisch während 1 Stunde aug Raumtemperatur kommen und erwärmt anschliessend auf dem Dampfbad auf 80°. Das Gemisch wird zum EntSetnen von Zink filtriert, und der Niederschlag wird mit drei 25 ml-Anteilen warmer 2n-Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Das vereinigte Filtrat wird auf Raumtemperatur gekühlt und unter mühlen auf pH 6,5 alkalisch gemacht. Das Gemisch wird filtriert und der Niederschlag getrocknet. Der Rückstand wird mit drei 200 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Der getrocknete (MgSO4) Extrakt wird im Vakuum auf einen Rückstand konzentriert, der aus Methanol umkristallisiert wird und L-1,4-Diamino-3,6-bis-(3',4'-dimethoxybenzyl)-3,6-dimethylpiperazin-2,5-dion ergibt, B. Hydrolyse von L-1,4-Diamino-3,6-bis-(3',4'-dimethoxybenzyl)-3,6-dimethylpiperazin-2,5-dion zu L-α-(3,4-dihydroxybezyl)-α-hydrazinop[ropionsäure 9,45 g (0,09 Mol) des Diaminopiperazindions werden zu L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure wie vorstehend in Beispiel 13 beschrieben, hydrolysiert.
  • B e i s p i e l 20 A. Herstellung von L-1,4-Diamino-3,6-bis-(3',4'-dimethoxybenzyl)-3,6-dimethylpiperazin-2,5-dion 44,25 g (0,1 Mol) des Piperazin-2,5-dions von Beispiel 19 werden in 500 ml trockenem Dimethoxyäthan gelost, und zu der Lösung werden langsam 0,2 Mol Natriumhydrid (vorher durch Waschen mit Hexan von Mineralöl befreit und in 120 ml Dimethoxyäthan suspendiert) zugegeben. Wenn die Gasentwicklung nachlässt, wird das Gemisch auf 500 gekühlt, und es wird eine Lösung aus 0,23 Mol Chloramin in 600 ml Dimethoxyäthan zugegeben, Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden und dann bei 500 2 Stunden gerührt Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit Eisessig schwach sauer gemacht und im Vakuum zu einem Sirup konzentriert.
  • Der Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt.
  • Die Chloroformschicht wird abgetrennt, gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum auf einen Rückstand kontentriert, der aus Methanol wie in Beispiel 19 angegeben, umkristallisiert wird, und man erhält L-1,4-Diamino-3,6-bis-(3',4'-dimethoxybenzyl)-3,6-dimethylpiperazin-2,5-dion.
  • B.Hydrolyse von L-1,4-Diamino-3,6-bis-(3',4'-dimethoxybenzyl)-3,6-dimethylpiperazin-2,5-dion zu L-α(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrzinopropionsäure Das Diaminopiperazindion wird gemäss Beispiel 1 hydrolysiert, une man erhält L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopro pionsäure, Fp 2080 (Zers.?.
  • 3 e i 5 p i e 1 21 A Herstellung von Methyl-L-α-(3,4-dimethoxybenzyl)-(3-phenyl-1-diaziridinyl)-propionat 28,96 g (0.1 Mol) Methyl-L-α-(3,4-dimethoxybenzyl)-pro pionat-hydrochlorid werden in n00 ml Benzol aufgeschlämmt und 10,1 g (0,1 liol) Triäthylamin tropfenweise unter Kühlung auf 10 bis 150 zugegeben. Nach Zugabe von 10,6 g Bcnzaldehyd werden 20,6 G (Q,1 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 25 ml Benzol zugegeben, und das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur unter Ausschluss von Feuchtigkeit gerührt.
  • Das Gemisch wird abfiltriert, gewaschen und das Filtrat im Vakuum konzentriert.
  • Zu der erhaltenen Schiff'schen Base in 100 ml hoher, der 0,1 Mol Ammoniak enthält, werden 0,1 Mol Chloramin ca.
  • 0,35n in Äther zugegeben. Nach kurzer Zeit beginnt sich Ammoniumchlorid abzuscheiden. Man lässt das Gemisch 18 Stunden stehen, filtriert dann, und der Niederschlag wird mit äther gewaschen. Die ätherische Lösung wird teilweise im Vakuum konzentriert, mit Wasser extrahiert, der ätherische Extrakt getrocknet (K2C03), filtriert und im Vakuum konzentriert.
  • B. Hydrolyse von Methyl-L-α-(3,4-dimethoxybenzyl)-α-(3-phenyl-1-diaziridinyl)propionat zu L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure Das Methyl-L-α-(3,4-dimthoxybenzyl)-α-(3-phenyl-1-diaziri dinyl)-propionat wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert.
  • Die Hydrolyse dieser Verbindung wie in Beispiel 13 beschrieben, führt zu L-α(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinoprop0ion säure, 1p 2080 (Zers.).
  • B e i 5 p i e 1 22 A. herstellung von L-3-Amino-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-4-methyl-2-trifluoumethylcxazolid-5-on Zu einer Lösung aus 23,0 G (0,1 Mol) I-a-Amino-«-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionsäure in 100 ml Dimethoxyäthan werden 21 g (0,1 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid tropfenweise unter Kühlen auf 15 bis 200 zugegeben. Das Gemisch wird über jO Minuten unter Rühren zum Siedepunkt erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. 23,8 g (0,2 Mol) Thionylchlorid werden zugegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird auf einen Rückstand im Vakuum konzentriert. 2-Trifluormethyl-4-(3 4'-.
  • dimethoxybenzyl)-4-methyuloxazol-5-on wird aus Toluol kristallisiert.
  • Zu einer Lösung aus 50,33 g (0,1 Mol) Oxazolon und 10,69 g (0,11 Mol) Kaliumthiocyanat in 150 ml Essigsäure werden unter Rühren 17,86 g (0,11 Mol) Jodmonochlorid zugegeben.
  • Das Gemisch wird unter Rühren 2 Stunden auf 85 bis 90° erhitzt. Es wird unter Verwendung von Wasserstoff bei 1 bis 3 Atmosphärendruck und Platin zu Beginn als Oxid als Katalysator in 1 Liter Pyridin hydriert. Das Gemisch wird filtriert, mit 100 ml Pyridin gewaschen und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das Produkt ist L-3-Amino-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-4-methyl-2-trifluormethyloxazolid-5-on.
  • B. Hydrolyse von L-3-Amino-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-4-methyl-2-trfluor-sthyloxazolid-5-on zu L-a-( 3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäures Zu dem obigen Produkt werden 150 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure zugegeben, und das Gemisch wird in einem Autoklaven 2 Stunden auf 1500 C erhitzt. Der Autoklav wird gekühlt, belüftet und das Gemisch im Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird aus Wasser das 1 % Natriumbisulfit enthält, kristallisiert, und man erhält die reine L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure, 3 e i s p i e 1 23 A. Herstellung von I-a-1-Menthoxyacetylhydrazo)-a-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-propionitril Zu einer Lösung aus 92,3 g (0,435 Mol) DL-a-Hydrazino-avanillylproprionitril in 2 Liter Dioxan und 0,5 Liter Tetrahydrofuran werden gleichzeitig 100 g (0,430 Mol) 1-Menthoxyacetylchlorid und 58 ml (0,415 Mol) Triäthylamin zugegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefällten Salze und die Lösungsmittel werden unter Zurücklassung eines öligen Gemischs entfernt.
  • Der Rückstand wird aus Äthylacetat und Hexan kristallisiert, und man erhält 66 g Produkt, das vorwiegend aus dem L1-Diastereoisomeren besteht, Das kristalline Material wird dreimal aus Äthylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei 12 g reines L-a-(1-Menthoxyacetylhydrazo)-α-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-propionitril, Fp 126 bis 126,5°, erhalten wird.
  • Analyse für: C 23H35N304: ber.: C 66,16; H 8,45; N 10,06 gef.: C 66,21; H 8,68; N 10,23 B. Hydrolyse von L-α-(1-Menthoxyacetylhydrazo)-α-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-prooprionitril zu L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure 25 ml Methanol und 30 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsaure werden bei O bis -10 mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Zu dem Gemisch werden bei Oo unter Rühren 3,0 g (0,0072 Mol) des L-α-(1-menthoxyacetylhydrazo)-α-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-proprionitrile unter Rühren zugegeben, und man lasse das gerührte Gemisch während 18 Stunden auf Raumtemperatur kommen. Die Lösung wird zur Tacckene eingedampft und der Rückstand in einem Gemisch aus 45 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 5 ml Essigsäure gelöst. Diese Lösung wird in einem verschlossenen Rohr 90 Minuten bei 1200 erhitzt. Es ergibt sich eine dunkle Lösung, die zur Trockene eingedampft wird. Aus dem Rückstand wird das Produkt mit 25 ml Äthanol ausgelaugt. Die Hydrazinsäure wird nach Zugabe von 5 ml Benzol durch Diäthylamin bei pH 6,5 ausgefällt. 1,1 g des rohen Produktes (56 %) wird mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und aus 50 ml siedendem Wassers das 5 mg Versenes enthält, kristallisiert, wobei L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure, Fp 2080 (Zers.), erhalten wird.
  • = = = -17,3° (C = 2, CE3OH).
  • B e i 5 i e 1 24 Hydrolyse von Methyl-L-α-(3,4-dibenzyloxybenzyl)-α-hydrazinopropionat zu L-α-(3,4-Dibenzyloxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure 9,6 g (0,04 Mol) des Methyl-L-α-(3,4-dibenzyloxybenzyl)-α hydrazinopropionats werden in n-Chlorwasserstoffsäure gelöst und 3 Stun-den um Sieden erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, und man erhält das L-a-(3,4-Dibenzyloxybenzyl)-a-hydrazinopropionsäureWhyirochlorid. Die Verbindung wird unter Verwendung eines Ionenaustauschharzes von ihrem Salz befreit.
  • 3 e i sp i e 1 25 A. herstellung von L1-N2 -Menthoxyacetylhydrazino-α-4-hydroxy-3-methoxybenzylproprionitril Ein Gemisch aus 228,3 g (1,0 Mol) Methyl-1-menthyloxyacetat in 300 ml Methanol und 120 ml 85%iges Hydrazinohydrat wird 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Methanol-wasser umkristallisiert, wobei Menthyloxyacetyl hydrazin erhalten wird.
  • Zu 90,1 g (0,5 Mol) 4-Hydroxy-3-methaxzphenylaceton in 1 Liter Methanol-Wasser (Verhältnis 1 : 1) werden 171,3 g (0,75 Mol) 1-Menthyloxyacetylhydrazin und 32 g (0,54 Mol) Natriumcyanid zugegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum auf etwa die Hälfte des Volumens konzentriert und zur Kristallisation bei 0 bis O 48 Stunden stehengelassen. Das Produkt wird abfiltriert, getrocknet und aus ethylacetat umkristallisiert. Es wird bei 300 gelöst und bei 200 gewonnen. Das Produkt ist L1-N2-Mentoxyacetylhydrazino-α-4-hydroxy-3-methoxybenzylpropionitril, Fp 126 bis 126,5°.
  • B. Hydrolyse von L1-N-menthoxyacetylhydrazino-α-hydroxy-3-methoxybenzylpropionitril Das Produkt wird gemäss Beispiel 13 zu L-a-(3,4-Dihydroxybenzyl )-a-hydrazinopropionsäure hydrolysiert.
  • B e i s p i e l 26 A. Herstellung von Methyl-L-α-N'-acetyl-N-phthaloylhydrazino-4-methoxy- 3-hydroxybenzoylpropionat 97,6 g (0,5 Mol) L--Methyltyrosin, 153,1 g (1,5 Mol) Essigsäureanhydrid und 200 ml Pyridin werden auf einem Wasserbad 3 Stunden bei 90 bis 95° erwärmt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, auf 500 g Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser, verdünnter Säure und gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach Einengung des Gemischs im Vakuum wird der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert.
  • 111,7 g (0,4 Mol) I-O,N-Diacetyl-a-methyltyrosin werden mit 1 1 1n-Chlorwasserstoffsäure 2 Stunden am Rückfluss gehalten. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird in Chloroform-Wasser aufgenommen und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand aus L-N-Acetyl-a-methyltyrosin wird aus Methanol-Wasser umkristallisiert.
  • 71,19 g (0,3 Mol) L-N-Acetyl-a-methyltyrosin werden nitrosiert und mit Zink nach dem Verfahren des Beispiels 15 reduxiet, wobei L-α-N1 -Acetylhydrazino-α-4-hydroxybenzylpropionsäure erhalten wird.
  • Zu 50,45 g (0,2 Mol) der N-Acetylverbindung der vorangehenden Stufe in 200 ml Methanol-Wasser (Verhältnis 1 : 1) werden unter Rückfluss und Stickstoff 25,47 g (0,2 Mol) Benzaldehyd in 50 ml Methanol zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden am Sieden gehalten, im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Aceton-Hexan kristallisiert, wobei L-α-N1 -Acetyl-N2-benzylidenhydrazino-α-4-hydroxybenzylpropionsäure erhalten wird.
  • Zu 50,05 g (0;15 Mol) des obigen Hydrazons in 150 ml Methanol und 50 ml Triäthylamin werden 33,3 g (0,17 Mol) Tetranitromethan in 50 ml Methanol zugegeben. Man rührt das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Konzentrierung des Gemischs im Vakuum zur Trockene wird es in Chloroform aufgenommen und mit verdünnter Essigsäure extrahiert.
  • Der getrocknete Extrakt (Na2S04j wird im Vakuum zur Trockene konzentriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei L-«- Acetyl-N2-benzilidenhydrazino-«-4-hydroxy-3-nitrobenzylproprionsäure erhalten wird.
  • Zu 38,44 g (0,1 Mol) der obigen Verbindung in 100 ml Dimethoxyäthan werden tropfenweise unter Rühren 0,22 Mol ätherisches Diazomethan bei 0 bis 50 zugegeben. Man lässt das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und lässt es 18 Stunden stehen. Das Gemisch wird zur Trockene konzentriert und der Rückstand aus Aceton-Hexan kristallisiert, wobei Methyl-L- a-N1 - ac etyl-N2-b enzylidenhydrazino-4-methoxy- 3-nitrobenzylpropionat erhalten wird.
  • 20,62 g (0,05 Mol) des Esters aus der vorangehenden Stufe in 200 ml Methanol werden über Platin (zu Beginn 0?100g des Oxids) bei Raumtemperatur und 3 Atmosphären hydriert, bis die Aufnahme 5 Mol Wasserstoff je Mol Ausgangsmaterial beträgt. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat konzentriert und der Rückstand aus Methanol-Wasser umkristallisiert, wobei Methyl-L-α-N1-acetylhydrazino-α-3-amino-4-methoxybenzylprop-ionat erhalten wird.
  • Zu einem Gemisch aus 28,13 g (0,1 Mol) des obigen Esters in 300 ml Dimethoxyäthan werden L7ei Raumtemperatur 14,81 g (0,1 Mol) Phthalsäureanhydrid in 100 ml Dimethoxyäthan zugegeben. Nach Zugabe von 4 g 2,4-Dinitrobanzolsulfonsäure wird das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
  • Das Gemisch wird gekühlt und im Vakuum sur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in eiskaltem Chloroform und Wasser aufgenommen und die wässrige Schicht mit Natriumbicarbonat basisch gemacht. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus Methanol-Wasser kristallisiert, und man erhält Methyl-L-α-N1-acetyl-N2-phthaloylhydrazino-4-methoxy-3-aminobenzylpropionenat.
  • Zu 20,57 g (0,05 Mol) des Esters aus der vorangehenden Stufe ion 22 ml 50%iger Schwefelsäure werden bei 0 bis 5° 3,8 g (0,055 Mol) Natriumnitrit in 15 ml Wasser zugegeben. Das gerührte Gemisch wird in einem Eisbad 7 Stunde gealtert, man lässt es auf Raumtemperatur erwärmen, und es wird dann auf dem Dampfbad erwärmt, bis die Entwicklung von Stickstoff beendet ist. Das Gemisch wird gekühlt, mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene konzentriert, Der Rückstand besteht aus Mehtyl-L-α-N1-acetyl-N2-phthaloylhydrazino-4-methoxy-3-hydroxybenzoylpropionat.
  • B. Hydrolyse von Methyl-L-α-N1-acetyl-N2-phthaloylhydrazino-4-methoxy'- 3-hydroxybenzeylpropionat zu L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazionopropionsäure Der Rückstand wird wie vorstehend in Beispiel 13 angegeben, hydrolysiert, wobei L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure, Fp 2080 (Zers.), erhalten wird.
  • 3 e i 5 p i e 1 27 A. Herstellung von L-4-(3',4',Dimethoxybenzyl)-4-mthyldiazetidin-3-on Zu 20,63 g (0,1 Mol) L-α-Amino-α-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl) propionitril in 100 ml Dimethoxyäthan werden 0,15 Mol Diazomethan in ätherischer Lösung bei 5 bis 100 zugegeben.
  • Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, während die Temperatur beibehalten' ird, und dann lässt man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wird im Vakuum etwas konzentriert, um Spuren von Diazomethan zu entfernen und dann mit Dimethoxyäthan auf das anfängliche Volumen verdünnt.
  • Ein halbes Volumen tert.-Butylalkohol wird zugegeben und bei 0 bis 5° werden 130 ml 2,5n-natriumhypochlorit unter kräftigem Rühren zugesetzt. Während das kräftige Rühren beibehalten wird, lässt man das Gemisch auf Raumtemperatur kommen und es'wird eine weitere Stunde gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum bei Raumtemperatur konzentriert und das Konsens trat mit Äther extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 10 bis 200 zur Trockene konzentriert.
  • Der Rückstand wird 1 Stunde bei 80 bis 850 in 100 ml Pyridin erhitzt, gekühlt und im Vakuum eingeengt.' Der aus Diazetidinon und Pyridin-hydrochlorid bestehende Feststoff wird in Chloroform-Wasser aufgenommen, mit verdünnter In-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei L-4-(3',4'-Dimethoxybenyl)-4-methyldiazetidin-3-on erhalten wird. Das analytische Material wird durch Umkristallisation aus Benzol-n-hexan erhalten.
  • B. Hydrolyse von L-4-(3',4'dimethoxybenzyl)-4-methyldiazetidin-3-on zu l-a-(3,4-Dihydroxybenzyl)-ahydrazinopropionsäure 7,09 g (0,03 Mol) des obigen Azetidinons werden mit 25 ml konstant siedender Bromwasserstoffsäure zunächst während 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Rühren und dann während 1 Stunde unter Rückfluss hydrolysiert. Aus dem hydrolysierten Gemisch wird L-α-3,4-Dihydroxybenzyl-α-hydrazinopropionsäure, Fp 208° (Zers.), erhalten.
  • B e i s p i e l 28 A. Herstellung von L-1,3-Diamino-5-(3',4'-dimethoxybenzyl)-5-methyl-hydantoin 28,23 g (0,1 Mol) L-a-(3,4-Dimethoxybenzyl-a-ureido-propionsäure werden 3 Stunden in einem Gemisch aus 150 ml Äthanol-Wasser (Verhältnis 1 : 1) zum Sieden erhitzt, und auf pH 2 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Gemisch wird im Vakuum zum Entfernen von Äthanol auf etwa 1/3 des Volumens konzentriert, und man lässt es abkühlen. Nach Istündigem Stehen bei 0 bis 40 wird das Gemisch filtriert und der Niederschlag gewaschen und getrocknet, und man erhält DL-5-(3' ,4'-Dimethoxybenzyl)-5-methylhydantoin. Das Hydantoin wird aus Methanol-Wasser umkristallisiert.
  • Zu 13,21 g (0,05 Mol) des Hydantions in 100 ml Dimethylsulfoxid werden 2,3 g (0,10 Mol) Natriumhydrid in Mineralöl zugegeben. Das Gemisch wird bei 500 unter Rühren erwärmt, bis sich das Natriumhydrid umgesetzt hat. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, und dazu werden 0,1 Mol Chloramin in Äther zugegeben. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf 800 unter Rühren erwärmt und 1 Stunde bei 75 bis 800 gehalten0 Das Gemisch wird im Vakuum auf etwa 1/4 des Volumens eingeengt, mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt und filtriert. Nach Trocknen an der Luft bei 500 wird der Niederschlag aus Methanol-Wasser umkristallisiert, und man erhält L-1,3-Diamino-5-(3' ,4-d""methoxybenzyl )-5-methylhydantoin.
  • B. Hydrolyse von L ,3-Diamino-5-(3',4'-dimethoxybenzyl)-5-m ethylhydantoin Das Hydantoin ergibt, wenn es mit konstant siedender Bromwasserstoffsäure 3 Stunden zum Sieden erhitzt wird, rohe L-α3,4-Dihydroxybenzyl-α-hydrazinopropionsäure, die gemäss Beispiel 27 gereinigt wird.
  • B e i s p i e 1 29 A. Herstellung von L-1-(N-Phthalimido)-2-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-methylaziridinon 131,15 g (0,5 Mol) D--N-Acetylamino-a-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionitril werden bei 0 bis 5° mit 1 Liter 45%iger Chlorwasserstoffsäure gerührt. Man lässt das Gemisch unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen, und es wird dann 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum auf etwa 100 ml konzentriert, filtriert und der Rückstand mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Das Aminosäure-hydrochloridsalz wird mit 200 ml Wasser aufgeschlämmt, und es wird Diäthylamin bis. auf pH 6,0 zugegeben. Nach Istündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch filtriert, gewaschen und getrocknet, und man erhält D-a-Amino-a-(3,4-dimethoxyb enzyl )-propAonsäure.
  • Zu einem Gemisch aus 23,9 g (0,1 Mol) D-Amino-a-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionsäure in 200 ml Essigsäure, die 10 Gew.% Bromwasserstoff enthält, werden 10,35 g (0,15 Mol) Natriumnitrit in 20 ml Wasser bei 5 bis 100 zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 5 bis 150 gerührt und dann vorsichtig unter Rühren auf 500 erwärmt. Das Gemisch wird durch gesintertes Glas filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Cz oroform aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus Methanol-Wasser kristallisiert, und man erhält D-α-Brom-α-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionsäure.
  • Zu einer Lösung aus 30,3 g (0,1 Mol) D-a-Brom-a-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionsäure in 200 ml Methanol wird unter Kühlen gasförmiger Chlorwasserstoff zugegeben. Man lässt das Gemisch 42 Stunden bei Raumtemperatur stellen. Nach Konzentrierung im Vakuum zur Trockene wird der Rückstand in Äther-Wasser aufgenommen, mit 5%igem Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, und der ätherische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet.
  • Nach Konzentrierung im Vakuum zur Trockne erhält man Methyl-D-α-brom-α-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionat. Deser Eater, 12,1 g (0,09 Mol) N-Aminoisoindolin und 200 ml Benzol werden unter Stickstoff 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, 2,07 g (0,09 Mol) Natriumhydrid werden unter Rühren zugegeben, und das Gemisch wird wiederum 3 Stunden unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, -Wasser tropfenweise zugegeben, und die Wasserschicht wird mit eisessig neutralisiert. Die Schichten werden getrennt, und die Benzolschicht wird mit Wasser, Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Konzentrierung zur Trockene wird ein Rückstand erhalten, der dreimal aus Benzol-Hexan kristallisiert wird, wobei L-1-(N-Phthalimido)-2-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-methylaziridinon erhalten wird.
  • B.Hydrolyse von L-1-(N-Phthalimido)-2-(3',4'-dimcthoxybenzyl)-2-methylaziridinon zu L-α-(3,4-Dihydrozybenzyl-a -hydrazinopropionsäure Das Produkt aus der vorangehenden Stufe wird mit konstant siedender Bronwasserstoffsäure wie vorstehend in Beispiel 27 beschrieben, behandelt, wobei L-a-(3,4-Dihydroxybenzyl)-a-hydrazinopropionsäure erhalten wird.
  • B e i s p i e l 30 A. Herstellung von L-6-(3',4'-Dimethoxybenzyl)-6-methyl-1,2,4-triazin-3,5-dion Zu 97,12 g (0,5 Mol) 3,4-Dimethoxyphenylaceton in 1 Liter Methanol-Wasser (Verhältnis 1 : 1) werden 83,0 g (0,75 Mol) Semicarbazid-hydrochlorid und 32 g (0,54 Mol) Natriumcyanid zugegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt und im Vakuum auf etwa das halbe Volumen konzentriert, Die Kristallisation beginnt und schreitet bei 24-stündiger Lagerung bei 0 bis 5° fort.
  • 83,49 g (O,) Mol) DL-α-(3,4-Dimethoxybenzyl)-α-semicarbazinopropionitril werden in 1 Liter 45Voiger Chlorwasserstoffsäure bei 0 bis 5° gelöst. Das Gemisch wird im Vakuum fast zur Trockene konzentriert, mit 800 ml 1,5n-Chlorwasserstoffsäure verdünnt, 2 Stunden am Rückfluss gehalten, und man erhält D1-a-Semicarbazinopropionsäure. 74,33 g (0,25 Mol) der Semicarbazinsäure in 150 ml Methanol werden bei 600 mit 18,15 g (0,15 Mol) L-Phenäthylamin in 100 ml Methanol vermischt.
  • Das Gemisch wird im Vakuum auf etwa das halbe Volumen konzentriert und zur Kristallisation weggestellt. Das LL-Salz wird abfiltriert, mit Methanol-Lther (Verhältnis 1 : 1) gewaschen und getrocknet. Zu einer Aufschlämmung des Ll-Salzes in 500 ml Wasser werden 50 ml 2,5n-Chlorwasserstoffsäure zugegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde bei 0 bis 50 gerührt. Weitere 65 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure werden zugegeben, und das Gemisch wird bei 0 bis 5° während einer weiteren Stunde gerührt. Das Gemisch wird filtriert und der Niederschlag gewaschen. 1-Phenäthylamin kann aus dem Filtrat gewonnen werden, indem es stark basisch gemacht wird und mit einem mit Wasser nichtmischbaren, organischen Lösungsmittel extrahiert wird.
  • 29,73 g (0,1 Mol) L-α-(3,4-Dimethoxybenzyl)-α-semicarbazinopropionsäure werden mit 200 ml Benzol aufgeschlämmt, und 20 ml davon werden destilliert. Das Gemisch wird auf 250 gekühlt, und es werden dazu 20,63 g (0,1 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml Benzol zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird 18 Stunden bei 250 gerührt. Das Gemisch wird filtriert, der Niederschlag mit Benzol gewaschen und die Benzollösung aufeinanderfolgend mit 520iger Bicarbonatlsöung, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen.
  • Die Benzollösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Konzentrierung wird ein Rückstand aus L-6-(3' ,4'-Dimethoxybenzyl)-6-methyl-1 ,2,4-triaziii-3,5-dion erhalten, der aus Methanol-Wasser kristallisiert wird.
  • B. Hydrolyse von L-6-(3',4'-Dimethoxybenzyl)-6-methyl-1,2,4-triazin-3,5-dion zu L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure Hydrolyse mit konstant siedendem Bromwasserstoff während 3 Stunden am Rückfluss ergibt I-a-(3,4-Dihydroxy'benzyl) «-hydrazinopropionsäure B e i s p i e 1 31 A. Herstellung von L-a-(N1-Acetyl-N2-phthaloylhydrazino) a-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionsäure Zu 101,6 g (0,3 Mol) L-O-N-Diacetyl-a-methylserin in 500 ml Pyridin werden 90,79 g (0,5 Mol) N-Chlorphthalimid zugegeben, und das Gemisch wird 5 Stunden zum Sieden erhitzt.
  • Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, mit Chloroform-Wasser aufgenommen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die Chloroformphase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockene konzentriert und der Rückstand aus Methanol-Wasser umkristallisiert, wobei L-a-N1-Acetyl-N2-phthaloylhydrazino-a-methyl-0-acetoxypropionsäure erhalten wird.
  • 139,3 g (0,4 Mol) der Säure aus der vorangehenden Stufe werden mit 100 ml Essigsäure und 900 ml n-Chlorwasserstoffsäure 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, gewaschen und bei 500 im Vakuum getrocknet, und man erhält L-α-N1-Aoctyl-n2-Phthaloylhydrazino-a-methylhydracrylsäure 92,0 g (0,3 Mol) der Säure aus der vorangehenden Stufe und 66,0 g (0,32 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 500 ml Benzol werden 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert, Wasser wird zu dem Filtrat zugegeben und die Benzolphase wird aufeinanderfolgend mit 5%igem Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen.
  • Die Benzolphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird aus Äthylacetat-n-hexan umkristallisiert, wobei L-a-N1-acetyl-N2-phthaloylhydrazino-α-methylpropiolacton erhalten wird, Zu 57,65 g (0,2 Mol) des Lactons aus der vorangehenden Stufe und 182,3 g (1,32 Mol) Veratrol werden auf einmal 100 g (0,75 Mol) Aluminiumchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden auf 800 erhitzt, über Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird dreimal mit kaltem In-Natriumhydroxid extrahiert. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert.
  • Der Rückstand wird aus lilethanol-Wasser kristallisiert, und man orhält L-α-(N1-Acctyl-N2-phthaloylhydrazino)-α-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionsäure, B. Hydrolyse von L-α-(N1-Acetyl-N2-phthaloylhydrazino)-α (3,4-dimethoxybenzyl)-propionsäure zu L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure Die obige Säure wird wie vostehend in Beispiel 13 beschrieben, hydrolysiert, und man erhält 1ra-(3,4-Dihydroxybenzyl)-a-hydrazinopropionsäure, Fp 2080 (Zers.).
  • B e i 5 p i e 1 2 Eine Lösung aus 8,12 g (0,02 Mol) L-<x-(3,4-Dibenzyloxybenzyl)-a-hydrazinopropionsäure in 200 ml Essigsäure wird über 0,5 t 50/oigen Palladium-auf-Kohle bei Rauntemperatur und 3 AtmosphärenDruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, gewaschen und das Filtrat konzentriert, wobei L-«-(3,4-Dihydroxybenzyl)-a-hydrazinopropionsäure, Bp 2080 C (Zers.), erhalten wird.
  • B e i s p i e~l 33 S,1 g (0,1 Mol) L-α-Amino-α-(3,4-dibenzyloxybenzyl)-propionsäure-hydrochlorid werden in 300 ml Benzol aufgeschlämmt und 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin tropfenweise unter Kühlung auf 10 bis 150 C zugegeben. Nach Zugabe von 10,6 g Benzaldehyd werden 20,6 g (0,1 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 25 ml Benzol zugesetzt, und das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur unter Ausschluss von Feuchtigkeit gerührt.
  • Das Gemisch wird filtriert, gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt.
  • Zu dem Reaktionsprodukt in 100 ml Äther, der 0,1 Mol Ammoniak enthält, werden 0,1 Mol Chloramin, ca. 0,35n in Äther zugegeben. Nach kurzer Zeit beginnt sich Ammoniumchlorid abzuscheiden. Man lässt das Gemisch 18 Stunden stehen, filtriert, und der Niederschlag wird mit Äther gewaschen. Die ätherische Lösung wird im Vakuum teilweise konzentriert, mit Wasser extrahiert, die ätherischen Extrakte werden getrocknet (K2C03), filtriert und im Vakuum konzentriert.
  • Eine Lösung aus 9,8g g (0,02 Mol) I-a-(3,4-Dibenzyloxybenzyl)-a-3-(phenyldiaridinyl)-propionsäure in 200 ml Essigsäure wird über 017 g 5/%igem Palladium-auf-kohle bei Raumtemperatur (250 o) und 3 Atmosphären Druck hydriert. Der Katalysator wird abSiltriert, gewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Wasser kristallisiert, und man erhält L-a-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure, Fp 2080 C (Zers.).
  • B e i s p i e l 34 10,75 g -(0,03 Mol) L-a-(3,4-Dimethoxybenzyl)-a-N1-benzylhydrazinopropionsäure werden 2 Stunden mit 50 ml konstant siedender Bromwasserstoffsäure am Rückfluss gehalten. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, mit tert.-Butanol gespült und getrocknet, wobei rohes l-a-(3,4-Dihydroxybenzyl)-a-N1-benzylhydrazinopropionsäure-hydrobromid erhalten wird.
  • Das Salz wird in 200 ml Essigsäure gelöst und über 1,0 g 5%igem Palladium-auf-Kohle bei Raumtemperatur und 3 Atmosphären Druck hydriert. Das Gemisch wird belüftet, filtriert, der Niederschlag gewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und das Gemisch durch Zugabe von Diäthylamin auf pH 6,5 gebracht.
  • L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure wird abfiltriert und aus Wasser, das 0,5 % Natriumbisulfit enthält, umkristallisiert, Fp 2080 C (Zers.).
  • B e i 5 p i e..l 35 119,1 g (0,5 Mol) L-a-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalaninsesquihydrat [J. Org. Chem. 29, 2503 (1964),', 60,57 g (0,25 Mol) Phenylnitrosomethan-dimeres und 500 ml Toluol werden in einen Kolben gegeben und zum Sieden erhitzt.
  • Mittels eines Wasserabscheiders wird Wasser azeotrop entfernt und Toluol in den Kolben rückgeführt. Wenn die theoretische Menge Wasser (1,25 Mol) abdestilliert sind, wird das Gemisch im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb von 90° C zur Trockene eingeengt, und man erhält L--(Benzylazo)-α-(3,4-dihydroxybenzyl)-propionsäure, 31,4 g (0,1 Mol) der Säure werden in 300 ml Methanol, das 3 g Polyvinylalkohol-20, 1 g Platinoxid und 3 g Vanadium(II)-chlorid enthält, bei 1 Atmosphäre Druck und 800 C hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme Q,3 Mol beträgt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert, der Niederschlag gewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt.
  • Der Rückstand wird einmal aus Wasser und ein zweites Mal aus Wasser, das 0,5 yo Natriumbisulfit enthält, umkristallisiert, und man erhält L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure, Fp 2080 C (Zers.).
  • B e i s p i i e 1 36 110,1 g (0,5 Mol) L-a-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalaninsesquihydrat, 68,57 g (0,5 Mol) Phenylnitromethean und 500 ml Toluol werden in einen Kolben gegeben und zum Sieden erhitzt.
  • Das Kondensat wird durch einen Wasserabscheider geführt, so dass Wasser entfernt wird und Toluol in den Kolben zurückgeführt wird, L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-phenylazoxypropionsäure muss nicht isoliert werden. Zu dem Gemisch werden 1,5 g Platinoxid zugegeben, und das Gemisch wird bei 1 Atmosphäre Wasserstoff und Raumtemperatur hydriert, bis die Aufnahme 1,5 Mol Wasserstoff (ausser der zur Reduktion des Platinoxids notwendigen Monge) beträgt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Wasser, das Alkalibisulfit enthält, kristallisiert, und man erhält L-a-( 3 ,4-Dihydroxybenzyl)-a-hydrazinopropionsäure, Fp 2080 C (Zers.).
  • B e i 5 p i e 1 37 L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure 32,84 g (0,1 Hol) L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-N-(N-isoindolinyl)-alaniii, hergeleitet aus L-0,N-Diacetyl-a-methylserin, werden in 400 ml Methanol gelöst und über 5%igem Palladiumauf-Bariumsulfat bei 3 Atmosphären und 800 C hydriert. Das Gemisch wird gekühlt, filtriert, der Niederschlag mit Methanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum konzentriert.
  • Der Rückstand wird aus Wasser, das 0,5 % Natriumbisulfit enthält, umkristallisiert, und man erhält L-a-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure , Fp 2080 C (Zers.).
  • B e i 5 p i e 1 38 42,25 g (0,1 ol) Hydrazinium-cis-trans-3,4-dibenzyloxya-hydrazinocinnamat in 200 ml Methanol werden bei Raumtemperatur (250 C) und 3 Atmosphären über 1,0 g 25%igem Palladium-auf-Seide /hergestellt nach Akibori et al., Nature 178, 323 (1956j7 hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme 0,3 Mol beträgt. Das Gemisch wird filtriert, gewaschen und im Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen und mit methanolischer Chlorwasserstoffsäure auf p1I 6,4 gebracht. Der Niederschlag wird abfiltriert und an der Luft getrocknet, und man erhält L-α-(3,4-Dihydroxyphenyl)-α-hydrazinopropionsäure. Das Produkt wird nach viermaligem Umkristallisieren aus Wasser, das 0,5 % Natriumbisulfit enthält, erhalten.
  • B e i s p i e l 39 Zu einer Lösung aus 11ZF,52 g (0,50 Mol) 6-Brompiperonal werden 67,5 g (0,90 Mol) Nitroäthan, 4,1 ml n-Butylamin und 4,85 ml Eisessig zugegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss gehalten und Wasser azeotrop entfernt. Nachdem die theoretische Menge Wasser abdestilliert wurde, wird die Destillation fortgesetzt und bei Raumtemperatur im Vakuum beendet. Nach Zerreiben des Rückstands mit Hexan wird B-Methyl-ß-nitrostyrol im kristallinen Zustand erhalten. Im allgemeinen wird der Rückstand jedoch in 90 ml Toluol für die nächste Stufe aufgelöst.
  • Zu einem Gemisch aus 246 g Eisen mit einer Siebkorngrösse von 420 µ (40 mesh), 5 G wasserhaltigem Eisen(II) -chlorid und 310 ml Wasser werden 125 g Nitroolefin in 90 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluss erhitzt und 446 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure werden tropfenweise mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass kräftiger Rückfluss beibehalten wird. Nach beendeter Säurezugabe wird die Rückflussbehandlung 3 Stunden, fortgesetzt. Ein kieselsäureartiges Filterhilfemittel wird zugegeben und das Gemisch- filtriert. Der Ruckstand wird mit vier 160 ml-Portionen Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit vier 180 ml-Portionen Wasser extrahiert. Die Benzolschicht wird 1 Stunde mit 415 ml 10%iger Natriumbisulfitlösung gewaschen.
  • Die Benzolphase wird abgetrennt und mit sieben 180 ml-Anteilen Wasser gewaschen. Der Benzolextrakt wird getrocknet (MgS04) ) und konzentriert, wobei 6-Brompiperonylmethylketon erhalten wird.
  • Zu 106 g (O,4 Mol) Keton werden 228 ml Wasser, 75 ml 85%iges Hydrazinhydrat und 29,5 g Kaliumcyanid gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 18 Stunden kräftig gerührt. Dieses Gemisch wird abfiltriert und aufeinanderfolgend mit drei 60 ml-Portionen Wasser und drei 50 ml-Portionen äther gewaschen. Nach dem Trocknen bei 250 an Luft und im Vakuum wird DL-α-(6-Brom-3,4-methylendioxybenzyl)-α-hydrazinopropioni tril erhalten.
  • 25,18 g (0,1 Mol) L-Menthyloxyacetylchlorid werden zu einem Gemisch aus 29,82 g (0,1 Mol) DL-Hydrazinonitril in 100 ml Pyridin gegeben. Pyridin-hydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert,und man erhält L-α-(6-Brom-3,4 methy'Iendioxybenzyl)-L-a-N2-men'thyloxyacetylhydrazinopro pionitril. 14,83 g (0,02 Mol) der Säure aus der vorangehenden Stufe Wird mit 100 ml starker (45%iger) Chlorwasserstoffsäure bei 0 bis 100 gerührt. Man lässt das Gemisch während 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen, und es wird dann 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum auf etwa 15 ml eingeengt, filtriert und der Rückstand mit. Eiswasser gewaschen und getrocknet. Das Aminosäure-hydrochlorid wird mit 50 ml Wasser gewaschen und Diäthylamin bis auf pH 6,0 zugegeben. Nach 1stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch filtriert, gewaschen und getrocknet, und man erhält I-a-Hydrazinopropionsäure. Die Säure wird mit konstant siedender Bromwasserstoffsäure am Rückfluss gehalten und aufgearbeitet, wobei L-α-6-Brom-3 ,4-dihydroxybenzyl)-a-hydrazinopropionsäure erhalten wird.
  • Zu 3,P5 g (0,01 Mol) L-a-(6-Brom-3,4-dihydroxybenzyl)-ahydrazinopropionsaure in 100 ml Dioxan werden 1 g Palladium-auf-Aktivkohle und 1,51 g (0,015 Mol) Triäthylamin zugegeben. Das Gemisch wird bei 1 Atmosphäre und Raumtemperatur hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme 0,01 Mol beträgt.
  • Das Gemisch wird filtriert, der Katalysator und Triäthylaminhydrobromid werden ausgewaschen und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiett, und man erhält L-a-(3,4-Dihydroxybenzyl)-ahydrazinopropionsäure, Fp 2080 (Zers.).
  • Beisiel 40 31,23 g (0,1 Mol) L-ß-3,4-Benzochinolyl-a-benzylazopropionsäure in 300 ml Methanol, das 3 g Polyvinylalkohol, 1 g Platinoxid und 5 g Vanadium(II)-chlorid enthält, werden bei 1 Atmosphäre Druck und 800 C hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme 0,3 Mol beträgt. Das Gemisch wird auf Rauntemperatur gekühlt, filtriert, der Rückstand gewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird einmal aus Wasser und ein zweites Mal aus Wasser, das 0,5 % Natriumbißulfit enthält, umkristallisiert, und man erhält L-α-(3,4-Dihydroxyphenyl)-α-hydrazinopropionsäure, B e i s p i e l 41 9, 13 g (0,03 Mol) L-ß-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-α-hydrazinocyclopropancarbonsäure werden in 100 ml Methanol gelöst und über 1 g Raney-nickel bei 250 C und bei 1 bis 3 Atmosphären Druck hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme 0,09 Mol beträgt. Das Gemisch wird filtriert, der Niederschlag gewaschen und das Filtrat zur Trockene eingeengt. L-a'-(3,4 Dihydroxbenzyl)-α-hydrazinopropionsäure wird aus Wasser, das 0,5 % Natriumbisulfit enthält, umkristallisiert, und man erhält ein Produkt, das bei 2080 C (Zers.) schmilzt.
  • B e i s p i i e 1 42 Zu einer Lösung aus 27,5 g (0,1 Mol) I-a-Brom-a-(3,4-dihydro-xybenzyl)-pcopionsüure in 200 ml Methanol werden 20 g Kaliumjodid zugegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, 5,0 g 96%eiges Hydrazin wird zugegeben und das Gemisch wiederum 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach abkühlung wird das Gemisch im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand in Chloroform-Wasser aufgenommen, die Chloroformlösung mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen-und der Chloroformextrakt über Nagnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird zur Trockene konzentriert und der Rückstand aus Methanol-Wasser kristallisiert, wobei L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure, ISp 208 (Zers.), erhalten wird.
  • B c i s p i e l 43 Zu einer Lösung aus 27,5 g (0,1 Mol) D-a-Brom-a-(3,4-dihydro»ybenzyl)-propionsaure in 200 ml Methanol werden 5,0 g 96%iges Hydrazin zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden am laickfluss gehalten. Nach Abkühlung wird das Gemisch im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand in Chloroform-Wasser aufgenommen, die Chloroformlösung mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und der Chloroformextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird zur Trockene konzentriert, und man erhält L- a-( 3 ,4-Dihydroxybenzyl)-a-hydrazinopropionsäure, ip 2080 (Zers.).
  • Beisiel 44 L-α-Hydrazino-α-methyl-ß-(3,4-dihydroxyphsnyl)-propionsäure 1,98 g (0,01 Mol) L-α-Hydrazino-α-methyl-ß-p-hydroxyphenylpropionsäure werden gegenüber Aspergillus ochraceus in 65 ml Sojabohnen-Dextrosemedium ausgesetzt. 1,2 g L-Ascerbinsäure werden absatzweise über 44 Stunden in 5 Anteilen zugegeben. Das Gemisch wird mit 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit n-Butanol extrahiert und die wässrige Phase auf Amberlite-IR-120R in der Säureform chromatographiert, Nach Eluierung mit 1n-Ammoniumhydroxid wird etwas unverändertes Ausgangsmaterial und nachfolgend L-a-Hydrazino-amethyl-ß-(3,4-dihydroxypheyl)-propionsäure erhalten. Das Produkt wird aus Wasser, das 0,5 % Natriumbisulfit enthält, umkristallisiert und ergibt ein Produkt, das bei 2080 C (Zers.) schmilzt.
  • B e i s p i e 1 45 Zu 50,06 g (0,15 Mol) L-α-N1-Acetyl-N2-benzilidenhydrazinoa-methyl-ß-4-hydroxyphenylpropionsäure in 150 ml Methanol und 50 ml Triäthylamin werden 33,3 g (0,17 Mol) Tetranitromethan in 50 ml Methanol zugegeben. Man lässt das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren stehen. Nach Ein engung im Vakuum zur Trockene wird das Gemisch in Chloroform aufgenommen und mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Der getrockene Extrakt (Na2SO4) wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und aus Methanol umkristallisiert, wobei L-α-N1-.
  • Acetyl-N2-benzilidenhydrazino-αmethyl-ß-(4-hydroxy-3-nitro phenyl)-propionsäure erhalten wird, Zu 38,44 g (0,1 Mol) der obigen Verbindung in 100 ml Dimethoxyäthan werden tropfenweise unter Rühren 0,22 Mol ätherisches Diazomethan bei 0 bis 5° zugegeben. Man lässt das Gemisch auf Rauntemperatur erwärmen und 18 Stunden stehen.
  • Das Gemisch wird zur Trockene konzentriert und der Rückstand aus Aceton-Hexan kristallisiert, wobei L--N1-Acetyl-N2 benzylidenhydrazino-a-methyl-ß-(4-methoxy-3-nitrophenyl )-propionsäure erhalten wird.
  • 20,62 g (0,05 Mol) des Esters der vorangehenden Stufe in 200 ml Methanol wird über Platin (zu Beginn als 0,100 g Oxid) bei Raumtemperatur und 3 Atmosphären hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme 5 Mol je Mol Ausgangsmaterial beträgt. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat konzentriert und der Rückstand aus Methanol-Wasser umkristallisiert.
  • Zu einem Gemisch aus 28,13 g (0,1 Mol) des -erhaltenen Methyl-L-a-N1 -Ac etylhydrazino-a-methyl-ß- ( 3-amino-4-methoxyphenyl)-propionats in 300 ml Dimethoxyäthan werden bei Raumtemperatur 14,81 g (0,1 Mol) Phthalsäureanhydrid in 100 ml Dimethoxyäthan zugegeben. Nach Zugabe von 1 g 2,4-Dinitrobenzolsulfonsäure wird das Gemisch 5 Stunden zum Siedepunkt erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und im Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird in eiskaltem Chloroform und Wasser aufgenommen und die wässrige Schicht mit Natriumbicarbonat alskalisch gemacht. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol-Wasser kristallisiert und ergibt Methyl-L-α-N1-acetyl-N2-phthaloylhydrazino-«-methyl-B-(4-methoxy-3-aminophenyl)-propionat.
  • Zu 20,57 t (0,05 Mol) des Esters aus der vorangehenden Stufe in 22 ml 50°higer Schwefelsäure werden bei 0 bis 5° C 3,8 g (0,55 Mol)- Natriumnitrit in 15 ml Wasser zugegeben. Das. Gemisch wird auf einem Eisbad 1 Stunde gealtert, man lässt es auf Raumtemperatur erwärmen, und es wird dann auf einem Dampfbad erwärmt, bis die Stickstoffentwicklung beendet ist.
  • Das Gemisch wird gekühlt, mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wirdtwie vorstehend beschrieben, hydrolysiert, und man erhält I-a-Hydrazino-amethyl-ß-)3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure, tp 2080 (Zers.).
  • Beispiel 46 2,10 g (0,01 Mol) L-α-Hydazino-α-methyl-ß-(3-hydroxyphenyl)-propionsäure werten gegenüber Gliocladium deliquescens in 65 ml Sojabohnen-Dextrosemedium ausgesetzt. 1,2 g Ascorbinsäure werden absatzweise über 44 Stunden in 5 Anteilen zugegeben. Das Gemisch wird mit 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit n-Butanol extrahiert und die wässrige Phase auf Amberlite-IR-120R in der Säureform, chromatographiert, Nach Eluierung mit 1n-Ammoniumhydroxid wird etwas Ausgangsmaterial und nachfolgend L-α-Hydrazino-α-methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure erhalten. Das Produkt wird aus Wasser, das 0,5 Vo Natriumbisulfit enthält, umkristallisiert und ergibt ein Produkt, das bei 2080 (Zers.) schmilzt.
  • B e i s p i e l 47 Eine Lösung aus 9,6 g (0,04 Mol) Nethyl-L-a-(3,4-dihydroxy benzyl)-a-hydrazinopropionat in 1 1 0,1 molarem Kaliumchlorid wurde durch Zugabe von Kaliumhydroxid aus einer Mikrobürette auf pH 8,0 gebracht. Etwa 100 Einheiten Schweineleberesterase wurden' zugegeben, und man liess sie bei 370 einwirken. Kaliumhydroxid wurde zur Beibehaltung des pH-Wertes auf 8,0 zugegeben. Nach 4 Stunden wird der pH-Wert mit Chlorwasserstoffsäure auf 6,4 eingestellt und das Gemisch im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Methanol auf genommen, und nach Umkristallisation aus Wasser erhält man L-a-Hydrazinopropionsäure, Fp 2080 (Zers.).
  • B e i s p 1 e 1 48 Das Verfahren des Beispiels 47 wird mit der Modifikation wiederholt, dass anstelle von Schweineleberesterase Enzyme verwendet werden, die sich aus einem der Mikroorganismen Aspergillus oryzae, Zygosaccharomyces acidifiens, Streptomyces spheroides und/oder Alcaligenes sp. ableiten. Die erhaltene Säure wird durch Chromatographie auf einem Ionenaustauschharz von Typ Amberlite-IR-12 OR in der Säureform gereinigt.
  • B'e i s p i e 1 49 Das verwendete Nitrilaseenzym wird aus Gerste mit 0,1molarem Phosphatpuffer, pH 7,5, extrahiert, wobei 50 g des Materials je 100 ml Puffer extrahiert werden.
  • Zu diesem Enzymsubstrat wird L-a-(3,4-Dihydroxybenzyl)-ahydrazinoacetonitril, gelöst in einer Menge Methanol, so dass eine Endkonzentration von 2 % erhalten wird,zugegeben.
  • Die IIydrolyse erfolgt bei 254 bis 370 C während 1 bis 6 Stunden. Der pH-Wert wird durch Zugabe von ver-dünntem Alkali auf 7,0 bis 8,0 gehalten. Am Ende dieses Zeitraums wird das Gemisch mit verdünnter HCl auf pH 1 bis 2 angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die wässrigen Extrakte werden mit Chloroform gewaschen und im Vakuum zur Trockene konzentriert, wonach der Rückstand aus Wasser umkristallisiert wird und L-ß-(3,4-Dihydroxyphenyl)-a-hydrazinopropionsäurehydrochlorid, ip 2080 (Zers.), ergibt.
  • B e i s P i e l 50 A. Herstellung von L-α-(3,4-Dimethoxybenzyl)-α-N-sulfamylalanin-methylester Zu einer Lösung aus 239 g (1,0 Mol) I-a-(3,4-Dimethoxybenzylalanin) in 500 ml Methanol wird gasförmiger Chlorwasserstoff zugegeben, bis die Sättigungspunkt bei 20° erreicht ist. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 42 Stunden gerührt und dann im Vakuum zur Trockene konzentriert. Zu dem in Methanol gelösten Rückstand werden unter Kühlen 101 g (1,0 Mol) Triäthylamin und 96,1 g (1,0 Mol) Sulfamid zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren langsam auf Rückflusstemperatur erhitzt, 18 Stunden beibehalten und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol-Wasser umkristallisiert, und man erhält I-a-(5,4-Dimethoxybenzyl )-a-N-sulfamylalanin-methylester.
  • B. Herstellung von L-α-(3,4-Dimethoxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure Zu einem eiskalten Gemisch aus 160,2 g (0,5 Mol) des Esters in 600 ml 2,5n-Kaliumhydroxid werden 892 ml (0,625 Mol) 0,71n-Natriumhypochlorit zugegeben. Nach 5 Minuten bei 0 bis O wird das Gemisch unter Rühren auf 800 erhitzt und 1,5 Stunden dort gehalten. Nach diesem Zeitraum wird das Gemisch auf .350 gekühlt, 2,0 Liter Toluol werden zugegeben, und das Gemisch wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angeausert. Das Gemisch wird 0,5 Stunden gerührt, die Phasen werden getrennt, und die wässrige Phase wird mit 0,5 Liter Toluol gewaschen. Die wässrige Phase wird im Vakuum zur Trockene konzentriert und der Rückstand mit Äthanol versetzt und getrocknet, wobei L-a-(3,4-Dimethoxybenzyl)-a-hydrazinopropionsäure erhalten wird.
  • C. Herstellung von L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure Die 1-a-(3 ,4-Dimethoxybezyl)-α-hydrazinopropionsäure wird in 150 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst und in einem geschlossenen Glasrohr 2 Stunden bei 1200 erhitzt.
  • Das erhaltene Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Äthanol ausgelaugt. Die Hydrazinsäure wird durch Zugabe von Diäthylamin auf pH 6,4 ausgefällt, das Gemisch wird filtriert und der Rückstand mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Wasser, das eine kleine Menge Natriumbisulfit enthält, erhält man das Endprodukt.
  • Be i s p i e 1 51 A. Herstellung von I-«-(3,4-Dimethoxybenzyl)-a-N-aminomethylalanin-hydrosulfat 116, 65 g (0,5 Mol) L-α-(3,4-Dimethoxybenzyl)-α-alaninmethylester aus Beispiel 50 und 116,65 g (0,805 Mol) Methylendiaminsulfat in 1 1 DimethylsulfoML werden unter Rühren 6 Stunden suf 90 bis 95° erwärmt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit einem gleichen Volumen Dioxan verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wird mit Dioxan gewaschen und getrocknet, und man erhält L-a-(3,4-Dimethoxybenzyl )-a-N-aminomethylalanin-methylester-hydrosulfat.
  • B. Herstellung von L-α-(3,4-Dimethoxybenztyl)-α-hydrazinopropionsäure 70,1 g (0,2 Mol) des Estersalzes der vorangehenden Stufe werden mit 0,5 Liter Benzol aufgeschlämmt und unter Kühlen (O bis 5°3 und Rühren 21,1 g (0,4 Mol) Natriummethoxid langsam zugegeben. Nach 1/2stündigem Rühren bei O bis 5° werden 22,8 g (0,21 Mol) tert.-Butylhypochlorit unter Kühlen (0 bis 5°) zugegeben und das Rühren wird fortgesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren in 300 ml 10%iges Natriumhydroxid bei 00 gegossen. Bei fortgesetztem Rühren lässt man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Das Rühren wird fortgesetzt, bis die beiden, flüssigen Schichten in Lösungen überführt sind. Die Schichten werden getrennt, die wässrige mit Benzol gewaschen und dann unter Kühlen durch Zugabe von 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet und aus Methanol-Wasser umkristallisiert,und man erhält L-a-(7,4-Dimethoxybenzyl)-«-hydrazinopropionsäure.
  • C. Herstellung von L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure Die Säure aus der vorangehenden Stufe wird wie in Beispiel 50 beschrieben, entmethyliert.
  • B e i s p i e 1 52 A. Herstellung von L-4-(3',4'-Dimethoxybenzyl)-4-methylthiohydantoinsäure Zu einer Lösung aus 100 g (0,47 Mol) 1-a-Methyl-(3,4-dihydroxyphenylalanin und 0,6 g Natriumbisulfit in 500 ml Wasser werden 69,0 g (0,71 Mol) Kaliumthiocyanat zugegeben, und die Lösung wird bei 600 inhiner Stickstoffatmosphäre 1 Stunde erhitzt. Ein weiterer Anteil Kaliumthiocyanat von 69,0 g wird zugegeben und das Erwärmen 2 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wird destilliert, bis der Ammoniakgeruch nicht mehr wahrnehmbar ist. Der Rückstand wird auf das ursprüngliche Volumen mit Wasser verdünnt, 20 ml 8n-Kaliumhydroxid werden zugegeben, und das Gemisch wird auf 150 C gelnahlt. bas Gemisch wird gut gerührt, während 566 ml 8n-Kaliumhydroxid und 376 ml (3,6 Mol) Dimethylsulfat gleichzeitig mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt werden, dass die Temperatur unterhalb 200 C gehalten wird. Nach weiterem 0,5stündigem Rühren wird das Gemisch mit Äther extrahiert, um eine kleine Menge Hydantoin zu entfernen.
  • Die wässrige Schicht wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert und das Gemisch filtriert. Der Niederschlag wird gewaschen, an der Luft getrocknet und umkristallisiert, und man erhält L-4-(3' ,4'-Dimethoxybenzyl)-4-methylthiohydantoinsäure.
  • B. Herstellung von L-α-(2,4-Dimethoxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure Zu einem eiskalten Gemisch aus 74,6 g (0,25 Mol) Hydantoinsäure in 500 ml 2,5n-Kaliumhydroxid wird eine Lösung aus 440 ml (0,71n, ,312 Mol) Natriumhypochlorit zugegeben.
  • fünf Minuten nach beendeter Zugabe wird die Lösung während 1,5 Stunden auf 800 erhitzt. Nach diesem Zeitraum wird ein gleiches Volumen Toluol und 24 ml 85%iges Hydrazinhydrat zugegeben und das Gemisch kräftig gerührt, während 257 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben wird. Das Gemisch wird 9,5 Stunden bei 800 gerührt, die Phasen werden getrennt und die wässrige mit 500 ml Toluol gewaschen. Die Toluolschicht enthält 3,4-Dimethoxyphenylaceton und dessen Kondensationsprodukte. Die wässrige Schicht wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit heissem Äthanol versetzt. Die alkoholische Lösung wird mit Diäthylamin auf pH 6,4 neutralisiert und das ausgefällte Produkt abfiltriert, gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Rohmaterial wird aus Methanol-Wasser umkristallisiert,und man erhält L-a-(3,4-Dimethoxybenzyl)-a-hydrazinopropionsäure.
  • C. Herstellung von L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure Die Säure aus der vorangehenden Stufe wird wie vorstehend beschrieben entmethyliert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.
  • B e i e p i e 1 53 A. Herstellung von L-α-(3,4-Dimethoxybenzyl)-α-N-(aminohexafluorisopropyl)-alanin-methylester 126,65 g (0,5 Mol) L-α-(3,4-Dimethoxybenzyl)-α-alanin-methylester aus Beispiel 50 und 82,5 g (0,5 Mol) Hexafluorisopropylidenimin in Dimethoxyäthan werden 0,5 Stunden bei 60 bis 650 erwärmt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Troc»re konzentriert und der Rückstand aus Methanol-Wasser konzentriert, wobei L-a-(3,4-Dimethoxybenzyl)-a-N-(aminohexafluorisopropyl)-alanin-methylester erhalten wird.
  • B. Herstellung von L-α-(3,4-Dimethoxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure Zu einem eiskalten Gemisch aus 83,67 g (0,4 Mol) substituiertem Alanin aus der vorangehenden Stufe in 480 ml 2,5n-Kaliumhydroxid werden 705 ml (0,50 Mol) 0,71n-Natriumhypochlorit zugegeben. Nach 5 Minuten bei 0 bis 50' C wird das Gemisch unter Rühren auf 800 C erhitzt und dort 1,5 Stunden gehalten. Nach diesem Zeitraum wird das Gemisch auf etwa 350 gekühlt, auf pH 2 angesäuert und unter Rühren wahrend 1,5 Stunden wieder auf 800 erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und aufeinanderfolgend mit zwei gleichen Volumen Toluol extrahiert. Die wässrige Phase wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Äthanol beim Siedepunkt ausgelaugt. Der äthanolische Extrakt wird mit Diäthylamin auf pH 6,4 gebracht und der Rückstand abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, und man erhält rohe L-α-(3,4-Dimethoxybenzyl)-α-hydrazinipropionsäure. Daß rohe Material wird aus Methanol-Wasser umkristallisiert.
  • C. Herstellung von L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure Die Säure aus der vorangehenden Stufe wird wie vorstehen beschrieben unter Erzielung der gewünschten Verbindung entmethyliert.
  • B e i s p i e l 54 Herstellung von L-α-(3,4-Dbenzyloxy)-α-methylphenylalanin 238,24 g (1,0 Mol) L-a-Methyldopa-sesquihydrat werden mit 2,5 Liter Toluol behandelt und das Gemisch azeotrop destilliert. Wasser wird abgetrennt und Toluol in das Destillationsgefäss mittels eines Wasserabscheiders zurückgeführt.
  • Wenn sich kein Wasser mehr sammelt, wird das Gemisch im Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird in 2 Liter Methanol aufgenommen und unter Kühlen auf 5 bis 100 wird trockener Chlorwasserstoff in die gesättigte Lösung eingeleitet. Man lässt das Gemisch 42 Stunden bei Raustemperatur stehen, und es wird dann im Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird in 2 Liter Methanol aufgenommen und unter Rühren und Kühlen werden 167,4 g (3,1 Mol) Natriummethylat zugegeben. Unter Rühren werden 233,2 g (2,0 Mol) Benzylchlorid zugegeben, und das Gemisch wird 4 Stunden am Rückfluss gehalten Wasser wird zugegeben, das Gemisch wird mit Natriumhydroxid stark alkalisch gemacht (pH 12) und das ganze 2 Stunden am Rückfluss gehalten. Das Gemisch wird destilliert, bis das Methanol vollständig entferbt ist, Der Rückstand wird auf 35° gekühlt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 angesäuert und filtriert. Das rohe Produkt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol-Wasser umkristallilsiert und man erhält L-a-( 3 ,4-Dibenzyloxy)-amethylphenyialanin.
  • 205,7 g (0,5 Mol) der Aminosäure aus der vorangehenden Stufe werden in 2 Liter Methanol gelöst, und unter Kühlen auf 5 bis 100 wird trockener Chlorwasserstoff in die gesättigte Lösung eingeleitet. Man lässt das Gemisch 42 Stunden bei Raumtemperatur stehen, und es wird dann im Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird mit 5 Liter Äther aufgeschlämmt, und es werden 32,6 g (0,5 Mol) Triäthylamin unter Rühren zur Freisetzung der Aminosäure aus ihrem Hydrochloridsalz zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, mit Äther gewaschen und mit Äther auf 10 Liter für die nächste Stufe verdünnt.
  • Zu 500 ml gutgekühltem (25o) Pyridin werden unter Rühren 131,4 g (1,0 Mol) Chloral zugegeben. 20,8 ml Ammoniak (17,0 g, 1,0 Mol) von -78° werden indas Gemisch destilliert, während die Temperatur bei -25° bis -30° gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, ein Kühler wird angebracht (Wasserlmhlung), das Gemisch wird zum Siedepunkt erhitzt und das Destillat, das durch den Kühler entweicht, wird in die gerührte, ätherische Lösung aus L-a-(3,4-Dibenzyloxy)-αl;-methylphenylalanin-methylester, die in einem Trockeneis-Acetonbad gekühlt ist, destilliert.
  • Man lässt das ätherische Gemisch unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen, und es wird dann durch Destillation zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, und man erhält L-α-(3,4-Dibenzyloxybenzyl)-α-N-(aminotrichloräthyl)-alanin-methylester.
  • Herstellung von L-α-(3,4-Dibenzyloxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure Zu 55,10 g (O,1 Mol) des Esters aus der vorangehenden Stufe in O,5 Liter Benzol werden nach und nach bei 0 bis 5° 11,4 g (0,105 Mol) tert.-Butylhypochlorit zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren auf 250 erwärmt und unter Rühren 2 Stunden dort gehalten. Das Gemisch wird unter Rühren in 150 ml 10%iges Natriumhydroxid bei 0° gegossen. Man lässt das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen, und das Rohren wird fortgesetzt, bis die beiden flüssigen Schichten in LE-sungen überführt sind0 Die Schichten werden getrennt, die wässrige mit Benzol gewaschen und dann unter Zugabe von 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Produkt wird abfiltriert, gewaschen, getrocknet und aus Wasser umkristallisiert, und aman erhält L-α-(3,4-Dbenzyloxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure.
  • Herstellung von L-α-(3,4-Dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionsäure Die Säure aus der vorhergehenden Stufe wird wie vorstehend für die Entmethylierung angegeben, entbenzyliert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird. Die Säure wird auch durch Hydrierung in 200 ml Essigsäurelösung über 1,0 g 5%igem Palladium-auf-kohle bei Raumtemperatur und 1 bis 3 Atmosphären Druck erhalten.

Claims (1)

  1. P a t e n t a n s p r u c h
    Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines L-α-Hydrazino-ß-phenylpropionsäure-Bestandteils der allgemeinen Formel: in der v und R2 Wasserstoffs Hydroxy- oder Alkoxygruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen} Phenyloxy-oder Benzyloxyreste, R3 und R4 Wasserstoff oder Alkylgruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen und R5 Wasserstoff, ein Metallatom oder eine Alkylgruppe mit höchsteins 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
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