DE2061800B2 - Verfahren zur Herstellung einer direkt verpreßbaren, Tricalciumphosphat enthaltenden teilchenförmigen Trägermasse zur Tablettenherstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Description

vermischt werden. Bei einem bevorzugten Verfahren wird jedoch Carubin dem Wasser zugesetzt und das entstandene Gemisch gründlich verrührt, bis eine klare kolloide Lösung des hydratisierten Pflanzenmehls in Wasser entsteht. Dann wird Tricalciumphosphat eingerührt. Da Tricalciumphosphat nur spärlich in Wasser löslich ist, wird es vorzugsweise in feiner Verteilung zugesetzt, um sicherzustellen, daß es gleichmäßig im ganzen Pflanzenmehl dispergiert wird. Im allgemeinen liegt die Teilchengröße unterhalb von 0,15 mm, und TeilchengröOen im Bereich von etwa 0,074 bis 0,044 mm werden bevorzugt.

Die Trocknung der entstandenen Dispersion kann nach verschiedenen Verfahren durchgeführt werden, z. B. Sprühtrocknung, Tabletttrocknung oder Trommeltrocknung.

Das getrocknete Produkt wird zu Teilchen der gewünschten GröGe zerkleinert und gegebenenfalls gesiebt, um die geeignete Größe und Verteilung zu erreichen. Das entstandene zerkleinerte Produkt besteht aus kleinen Tricalciumphosphatpartikeln, die in der Matrix des Pflanzenschleims dispergiert sind. Es unterscheidet sich wesentlich in Aussehen und Eigenschaften von dem Gemisch derselben trockenen Stoffe, die man durch Mischen oder Feuchtgranulierung erhält.

Erfindungsgemäß kann die Trägermasse mit Wirkstoffen, die in der Tablette enthalten sein sollen, und gegebenenfalls mit Füllstoffen, Sprengmitteln und Gleitmitteln vermischt und nach bekannten Verfahren unmittelbar zu Tabletten verpreßt werden. Die Mengenverhältnisse von Trügei nasse, Wirkstoff, Füllstoffen, Sprengmitteln und Gleitmitteln sind nicht entscheidend und hängen natürlich von der Art des Wirkstoffes und der in der Tablette gewünschten Dosis ab. Im allgemeinen enthält das zu tablettierende Gemisch mindestens 10% der Trägermasse, und somit enthält auch die entstandene Tablette die gleiche Menge. Ein Anteil von etwa 70 bis 95% Trägermasse ist am gebräuchlichsten.

Der Ausdruck »Wirkstoff« bedeutet jeden Stoff bzw. jede Verbindung, der (die) für die einnehmende Person eine nützliche oder erwünschte Wirkung zeigt. Zu geeigneten Wirkstoffen gehören Arzneistoffe, wie Anästhetika, Antibiotika, hustenstiüende Mittel, Vitamine, Antipyretika oder Antacida, Nahrungsmittel, wie Kakao, getrocknete Haferflocken oder Obstflocken, eßbare Farbstoffe und andere Nahrungsmittelzusätze. Die Trägermasse ist ein frei fließendes körniges Material und verleiht dem Wirkstoff und anderen Bestandteilen der Mischung verbesserte Fließeigenschaften, wodurch die Tablettierung erleichtert wird.

Das Gemisch aus Trägermasse, Wirkstoff und anderen Zusätzen wird unter Verwendung üblicher Verfahren und Vorrichtungen hergestellt und direkt zu Tabletten verpreßt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Teile und Prozentangaben beziehen sich, wenn nichts anderes angegeben ist, auf das Gewicht.

Beispiel 1

10 g Carubin aus Johannisbrotkernmehl wurden in 11 Wasser gegeben. Das entstandene Gemisch wurde gründlich gerührt. Dann wurden 90 g Tricalciumphosphat eingerührt, bis eine sahnige weiße Suspension entstand. Die Suspension wurde auf einer beheizten Walze getrocknet. Es entstand ein frei fließendes Pulver, das bei einem Druck von 316 kg/cm² zu 0,5 g schweren Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm verpreßt wurd?. Ein Druck von 7 bis 11 kg/cm⁸ war nötig, um die Tabletten aus der Form auszuwerfen.

Die Stokessche Härte der Tabletten lag über 45. Die erhaltenen Tabletten zeigten kein Überkappen.

Bei Verwendung von Dinatriumhydrogenphosphat oder Calciumchlorid an Stelle von Tricalciumphosphat wurden Tabletten mit einer Stokesschen Härte von

ίο nur 18 erhalten.

Vergleichsbeispiel

Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, jedoch mit 10 g Akaziengummi an Stelle von 10 g Carubin. Zum Auswerfen der Tabletten aus der Form sind Drücke von 28 bis 42 kg/cm* erforderlich. Die Stokessche Härte liegt bei 33. Die Farbe der Tabletten ist schmutzig-weiß. Die Tabletten zeigen ein starkes Überkappen.

Beispiel 2

11 Wasser wurde mit 30 g Carubin versetzt und gerührt, bis ein viskoses Gemisch entstand. Dann wurden 70 g Tricalciumphosphat eingerührt und anas schließend 300 ml sowie 200 ml Wasser zugegeben. Es wurde eine homogene, milchige Suspension erhalten. Nach dem Trocknen und Tablettieren gemäß Beispiel 1 betrug der Auswurfdruck 2,8 kg/cm² und die Stokessche Härte 45.

Beispiel 3

Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch wurde die Suspension in einem Ofen bei 60° C getrocknet. Es wurden Massen mit 1 bis 7 Gewichtsprozent Carubin und 93 bis 99 Gewichtsprozent Tricalciumphosphat hergestellt und zu Tabletten verpreßt. Die Stokessche Härte und die Zerfallsgeschwindigkeit wurden gemessen. In der Tabelle sind die Ergebnisse zusammengestellt.

	Calcium-	Produkteieenschaften	7*»rfa1k-
	phosphat		^CI I till" geschwin
Tablettenzusammensetzung	99		digkeit
Gewichtsprozent	99	Härte	Minuten*)
Johannisbrot	95		1
schleim	95	27
1	93	24	3
1	93	43
5	40,5	4V2
5	39
7	37,5
7

*) Zerfallsgesch Bindigkeit in 10 ml Wasser im geschlossenen Reagenzglas, das JOmal pro Minute gekippt wurde.

Alle Trägermassen aus den vorstehenden Beispielen können nach den folgenden Rezepten vermischt werden und zu Tabletten oder Oblaten verpreßt werden.

A. Bonbons oder Oblaten

Bonbons mit Zitronengeschmack
25,0 Teile Trägermasse,
75,0 Teile Puderzucker,

1,0 Teil trockene Zitronensäure,

0,25 Teile Perlen aus Zitronenöl, die mit einem Pflanzenschleim beschichtet sind,

0,10 Teile Tartrazin (Farbstoff),

1,0 Teil Magnesiumstearat.

Bonbons mit Weintraubengeschmack 50,0 Teile Trägermasse,

50,0 Teile Puderzucker (mindestens 92 Gewichts^ prozent passieren ein Sieb der lichten Maschenweite 0,074 mm), 5

2,0 Teile Weinsäure,

0,25 Teile Weintraubenaroma,

0,05 Teile Weintraubenfarbstoff.

0,:i Teile Calciumstearat.

Bonbons mit Kirschgeschmack io

75,0 Teile Trägermasse,
25,0 Teile Puderzucker,

2,0 Teile Fumarsäure,

0,2 Teile Kirscharoma,

0,1 Teil roter Farbstoff, 15

1,0 Teil Magnesiumstearat.

B. Arzneimittel

50,0 Teile Trägermasse, 20

37,5 Teile Aluminiumhydroxid,
1,0 Teil Magnesiumstearat.
100,0 Teile Trägermasse,
25,0 Teile Calciumcarbonat,
5,0 Teile Magnesiumcarbonat. 25

1 Tropfen Pfefferminzöl,
2,0 Teile Magnesiurnstearat.
100,0 Teile Trägermasse,
25,0 Teile Acetylsalicylsäure,
15,0 Teile Maisstärke, 3°

2,0 Teile Magnesiumstearat.
90,0 Teile Trägermasse,
10,0 Teile Vitamin C in trockener Form, 2,0 Teile Magnesiumstearat.

Andere Wirkstoffe, die in Gemischen mit der Trägermasse zur direkten Tablettierung verwendet werden können, sind z. B. Natriumbicarbonat Acetanilid, Phenacetin und Magnesiumtrisilicat,

C, Spezialprodqkte

dreifach konzen-

Invertasetabletten 96,4 Teile Trägermasse,

3,6 Teile flüssige Invertgase, triert (K = 0,9),

1,0 Teile Magnesiumstearat. Kakao-Zucker-Tabletten 35,0 Teile Trägermasse, 55,0 Teile Puderzucker, 10,0 Teile fetter Kakao, 0,2 Teile Kochsalz, 1,0 Teil Magnesiumstearat.

Aus dem Gemisch werden Kakao-Zucker-Tabletten hergestellt.

3. Hochkonzentrierte r*arbtabletten 90,0 Teile Trägermasse,

10,0 Teile Dinatriumsalz von 1-p-Sulfophenylazo-2-naphthol-6-sulfonsäure (Farbstoff).

4. Hefetabletten

34,0 Teile Calciumsulfat ■ 2 H₂O, 23,0 Teile Weizenmehl, 9,0 Teile Ammoniumchlorid,

0,25 Teile Kaliumbromat, 17,75 Teile Natriumdihydrogenphosphat, 16,0 Teile Kochsalz, 900,0 Teile Trägermasse, 10,0 Teile Magnesiumstearat.

Claims (4)

phat und Gummiarabicum als Trägermasse zum Patentansprüche: Direkttablettieren bekannt. Mit diesem Gemisch her gestellte Tabletten erfordern hohe Drücke beim Aus-

1. Verfahren zur Herstellung einer direkt werfen aus der Form, während andererseits die tablettierbaren, Tricalciumphosphat enthaltenden 5 Stokessche Härte der Tabletten relativ niedrig ist.
teilchenförmigen Trägermasse, dadurch ge- Aufgabe der Erfindung war es, ein neues Verfahren kennzeichnet, daß man ein Gemisch aus zur Herstellung einer Trägermasse zu entwickeln, die 0,5 bis 30 Gewichtsprozent Carubin (Johannisbrot- mit einem Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch und gekernmehr) und 70 bis 99,5 Gewichtsprozent fein- gebenenfalls mit Füllstoffen, Sprengrnitteln und Gleitteiligem Tricalciumphosphat bei Raumtemperatur io mitteln vereinigt werden kann und sich unmittelbar in Wasser löst bzw. dispergiert und das wäßrige zu Tabletten verpressen läßt.

Gemisch trocknet. Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- zur Herstellung einer direkt tablettierbaren, Tricalzeichnet, daß man ein Gemisch aus 1 bis 10 Ge- ciumphosphat enthaltenden teilchenförmigen Trägerwichtsprozent Carubin und 90 bis 99 Gewichts- 15 masse, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein prozent Tricalciumphosphat verwendet. Gemisch aus 0,5 bis 30 Gewichtsprorent Carubin

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch (Johannisbrotkernmehl) und 70 bis 99,5 Gewichtsgekennzeichnet, daß man zunächst das Carubin prozent feinteiligem Tricalciumphosphat bei Raumin Wasser löst und dann in die erhaltene Lösung temperatur in Wasser löst bzw. dispergiert und das das Tricalciumphosphat einrührt. 20 wäßrige Gemisch trocknet.

4. Verwendung der gemäß Anspruch 1 bis 3 her- Weder Johannisbrotkernmehl noch das üblichergestellten Trägermasse zur Herstellung von Tablet- weise als Füllstoff verwendete Tricalciumphosphat ten mit einem Wirkstoff. allein sind als Trägermassen zum Direktverpressen

brauchbar. Die daraus hergestellten Tabletten be-35 sitzen keine ausreichende Festigkeit. Es überrascht

deshalb, daß ein gemeinsam getrocknetes Gemisch

dieser Stoffe eine geeignete Trägermasse für das Direktverpressen darstellt.

Es gibt zwei Verfahren zur Herstellung von Tablet- Die Tablettenfestigkeit steigt mit wachsendem

ten. Entweder wird ein trockenes, aus einzelnen 30 Anteil an Carubin. Im allgemeinen sind Mengen von Teilchen bestehendes Material verpreßt, oder eine mehr als etwa 20 oder 30 Gewichtsprozent unnötig, feuchte Masse wird verformt. Das erstere Verfahren Höhere Verhältnisse können angewendet werden, wird am häufigsten verwendet. Das Preßverfahren aber sie bewirken keine entsprechende Verbesserung kann weiter in drei Kategorien unterteilt werden, der Tablettenfestigkeit und sind vom wirtschaftlichen nämlich direktes Verpressen, feuchte Granulierung 35 Standpunkt nicht wünschenswert, da Carubin beträcht- und trockene Granulierung. Das Direktverpressen lieh teurer als Tricalciumphosphat ist. Mengen von ist besonders bevorzugt, weil es die wenigsten Schritte Carubin im Bereich von etwa 1 bis 10 Gewichtsprozent erfordert und bei der Herstellung von Tabletten, die werden bevorzugt, wobei Mengen von etwa 5 Gewichtsempfindliche oder instabile Wirkstoffe enthalten, der prozent besonders bevorzugt werden.
Zutritt von Wasser oder andere Einflüsse, die eine 40 Man erhält das Gemisch, indem man eine wäßrige nachteilige Wirkung auf die Stabilität der aktiven Suspension oder Dispersion von Carubin und Tri-Bestandteile ausüben, auf ein Minimum beschränkt calciumphosphat in den entsprechenden Mengenweiden. Nachteilig ist jedoch, daß das Direktver- Verhältnissen herstellt, das wäßrige Gemisch trocknet pressen nur begrenzt anwendbar ist. und das getrocknete Produkt zu Teilchen der ge-

Erstens lassen sich die meisten Wirkstoffe nur 45 wünschten Größe zerkleinert.

schlecht verpressen und sind also für dieses Verfahren Es wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß zum

ungeeignet. Außerdem sind die für die Einheitsdosis Erreichen der erwünschten günstigen Wirkung eine vieler Wirkstoffe erforderliche Mengen so gering, daß gründlichere Vermischung notwendig ist, als man sie ein Direktverpressen des Wirkstoffs allein unpraktisch, durch trockenes Mischen erreicht. Demgemäß werden wenn nicht unmöglich ist. Deshalb muß der Wirkstoff 5° Carubin und Tricalciumphosphat in einem wäßrigen mit einer Trägersubstanz, d. h. einer inerten Masse, Medium vermischt. Die Wassermenge ist nicht eng die mit dem Wirkstoff verträglich und gut verpreßbar begrenzt, vorausgesetzt, daß die entstandene wäßrige ist, vermischt werden. Außerdem verlangt man von Dispersion so flüssig ist, daß der Mischvorgang vorder Trägermasse gute Fließ- bzw. Schüttfähigkeit, genommen werden kann. Im allgemeinen sind dazu gute Stabilität unter Normalbedingungen, keine nach- 55 mindestens 25 Teile Wasser pro Teil Carubin notteilige Wirkung auf die Tablettenzerfallzeit, die Fähig- wendig, wobei Mengen von mindestens 50 Teilen keit, gute Tablettenoberflächen zu bilden, und geringe Wasser pro Teil Carubin bevorzugt werden. Die maxi-Kosten. male Menge von Wasser ist auf keinen Fall ent-

Bis jetzt konnte jedoch keine Trägermasse gefunden scheidend, aber Mengen von mehr als 200 Teilen werden, die allen diesen Bedingungen entspricht. 6° Wasser pro Teil Carubin sind unnötig und verlängern Zum Beispiel weist eine der gebräuchlichsten Träger- nur die Trocknungszeit und/oder erfordern mehr massen zum Pressen von Tabletten, nämlich sprüh- Wärmezufuhr und schließen einige Trocknungsvergetrocknete Lactose, nur geringe Stabilität auf und fahren aus, wie Trommeltrocknung, zu der eine verfärbt sich bei der Lagerung. Dicalciumphosphat relativ viskose Flüssigkeit nötig ist. Im allgemeinen liefert Tabletten mit geringer Festigkeit, und mikro- 65 werden Mengen von etwa 50 bis etwa 150 Teilen kristalline Cellulose ist teuer. Des weiteren ist aus der Wasser pro Teil Carubin verwendet.
USA.-Patentschrift 3 039 922 die Verwendung eines Wasser, Carubin und Tricalciumphosphat können

Gemisches von feuchtgranuliertem Tricalciumphos- gleichzeitig oder in beliebiger Reihenfolge miteinander