DE2050087A1

DE2050087A1 - Alpha-benzamido-ampicillin-type derivs - with antibacterial activity

Info

Publication number: DE2050087A1
Application number: DE19702050087
Authority: DE
Inventors: Hans-Bodo Dr.; Schröck Wilfried Dr.; Metzger Karl-Georg Dr.; 5600 Wuppertal König
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1970-10-13
Filing date: 1970-10-13
Publication date: 1972-04-20

Description

Neue Penicilline Die vorliegende Erfindung betrifft neue synthetische Verbindungen, die als antibakterielle Mittel, Nahrungsmittelzusätze im Tierfutter und als therapeutische Mittel bei Geflügel und Tieren sowie beim Menschen bei der Behandlung von durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien und insbesondere von durch Klebsiella-, Proteus- und Pseudomonas-Bakterien verursachten Infektionskrankheiten wertvoll sind.
Antibakterielle Mittel, wie Ampicillin /-USA-Patentschrift 2 985 6487 haben sich bei der Therapie von Infektionen durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien als sehr wirksam erwiesen. Sie vermögen Jedoch nicht Pseudomonas-oder Klebsiella- oder Proteus-Infektionen wirksam zu bekämpfen. Carbenicillin /flSA-Patentschriften 3 1 142 673 und 3 282 9267 ist beim Menschen bei Pseudomonas-Infektionen nur wirksam, wenn es in hoher Dosierung gegeben wird. Bei Infektionen dadurch Klebsiella-Bakterien muß Carbenicillin so hoch dosiert werden, daß praktisch nur die Infusion als Applikationsart infrage kommt.
Die vorliegende Erfindung betrifft solche in der «-Stellung zusätzlich substituierte 6-(a-Benzoylamino)-acetamidopenicillansäuren, die in der 3- oder 4-Stellung des Benzoylrestes einen sich von der Kohlensäure ableitenden Substituenten der allgemeinen Form R1-X-CO-X- (X = 0, N) tragen, worin R die unten genannte Bedeutung hat und die bei der Behandlung von Infektionen durch Pseudomonas aeruginosa und Stämme der Klebsiella-Aerobacter-Gruppe wertvolle Hilfe zu leisten vermögen.
Die Herstellung von 6-(α-Benzoylamido)-acetamidopenicillansäuren, die in der 2-Stellung des Benzoylrestes durch eine Aminogruppe substituiert sind und in den Stellungen 3 bis 6 durch Wasserstoff, Alkyl, Nitro-, Sulfo-, Halogen- und Hydroxy-Gruppen substituiert sein können, wird in den USA-Patentschriften 3 268 513 und 3 340 252 beansprucht. Diese Penicilline sollen gegen Gram-positive und Gram-negative Keime wirksam sein. Von den Gram-negativen Baterien ist nur E. coli genannt. Quantitative Angaben über die Wirksamkeit fehlen.
6-(«-Benzoylamido)-acetamidopenicillansäuren, die in der 3- oder jI-Stellung des Benzoylrestes einen Substituenten R1-X-CO-X- (X = 0, N) tragen, worin R1 die unten genannte Bedeutung hat, wurden bisher nicht beschrieben.
Gegenstand~der Erfindung sind nun Verbindungen der allgemeinen Formel I worin Rr Alkyl mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, Halogenniedrigalkyl, Niedrigalkoxyniedrigalkyl, Niedrigalkyl-thio-niedrigalykl, Cycloalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Bicycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, 2-, 3- und 4-Niedrigalkyl-cyclohexyl, Decahydronaphthyl, Menthyl, 4-Oxocyclohexyl, Cyclopentyl, 2- und 3-Niedrigalkyl-cyclopentyl, Aralkyl, Benzyl, Phenyläthyl, 3-Phenylpropyl, Aryl, Thienyl, Furyl, eine Gruppe Ra Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Nitro, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Nitril, R3 Phenyl, Thienyl, eine Gruppe und die Gruppe sowohl als auch bedeutet, wobei RX und R5 Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet und die bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen (vgl. Experentia 12, 8 (1956) und Angew. Chem. 78, 413 (1966)) und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können und deren nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze. Sie werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II worin R3 und C die oben genannte Bedeutung haben, oder Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV worin R, und C die oben genannte Bedeutung haben und worin R6, R7 und Re Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, a) mit Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R1 R2, X1 und X2 die oben angegebene Bedeutung haben und W Halogen bedeutet, oder b) mit an der Carboxylgruppe aktivierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel VI worin R1, R2, X und X2 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und dass man die Aktivierung der Carboxylgruppe entweder in einer aus der Peptidchemie bekannten Weise (vgl. N.F. Albertson: Organic Reactions 12, S. 157-352 und E. Schröder, K. Lübke, The Peptides, Methods of Peptide Synthesis, Vol. I, S. 76-128), bewirkt oder dasa man die Aktivierung durch Umsetzung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel VI mit etwa einem Moläquivalent der Verbindu'ngen der allgemeinen Formeln VII, VIII oder IX worin R9 Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R1O entweder dieselbe Bedeutung wie R, hat, oder Phenyl bedeutet, R einen divalenten organischen Rest -(CH2)*-, -(CH2)r oder -(CH;)2-O-(CH2)a- darstellt und W Halogen ist, vornimmt, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel II in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV in wasserfreien und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln mit oder ohne Zusatz einer Base bei einer Temperatur im Bereich von etwa -200C bis +50°C.
Die Reaktion der Carbonsäuren der allgemeinen Formel VI mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln VII, VIII oder IX wird in einem wasserfreien indifferenten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von etwa einem Moläquivalent einer Base bei einer Temperatur von etwa -600C bis +30°C ausgeführt.
Zu den oben erwähnten nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören Salze der sauren Carboxylgruppe, wie die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminiui-und Ammoniumsalze, und nicht-toxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen, wie Di- und Triniedrigalkylaminen, Procain, Dibenzylamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, N-Benzyl-ß-phenyläthylamin, N-Methyl- und N-Aethylmorpholin, l-Ephenamin, Debydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen von Penicillinen verwendet worden sind.
Plit dem Ausdruck "Niedrigalkyl" wird in der volliegenden Erfindung sowohl eine geradkettige als auch eir.e verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Im Zusammenhang mit anderen Gruppen, wie in "Diniedrigalkylamino" bezieht sich der Ausdruckiiedrigalkyl-n nur auf den Alkylteil der betreffenden Gruppe.
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung der an der Carboxylgruppe aktivierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel VI -einschliesslich der Verbindungen der allgemeinen Formel V-mit den Verbindungen der allgemeinen Formel II werden die an der Carboxylgruppe aktivierten Carbonsäuren in brd einer Lösung in einem wasserfreien, indifferenten organischen Lösungsmittel mit einer durch Zugabe einer Base erzielten Lösung der Verbindungen der allgemeinen Formel II in Wasser, Mischungen von Wasser und mit Wasser mischbaren Lösurgsmitteln wie Tetrahydrofuran, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Isopropanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Pyridin, oder in einem wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid oder Chloroform zusammengebracht.
Verwendet man dabei für die Lösung der Verbindungen II Wasser oder wasserhaltige Lösungsmittelgemische, so werden für die Lösung der an der Carboxylgruppe aktivierten Carbonsäuren mit Wasser mischbare, indifferente organische Lösungamittel verwendet.
Zur Herstellung einer Lösung der Verbindungen der allgemeinen Formel II in Wasser oder in Mischungen von Wasser und mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln geeignete Basen sind beispielsweise anorganische Basen wie Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd, Natriumbicarbonat, die entsprechenden Kalium- und Calciumverbindungen, Magnesiumoxid, Magnesiumcarbonat oder Puffergemische, oder organische Basen wie Triäthylamin, Diäthylamin, Pyridin, N-Aethylpiperidin oder N-Aethylmorpholin. Benutzt man jedoch zur Lösung der Verbindungen II ein wasserfreies Reaktionsmedium, so werden vorzugsweise die genannten organischen Basen verwendet.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der an der Carboxylgruppe aktivierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel VI -einschliesslich der Verbindungen der allgemeinen Formel V-mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV wird in Lösungsmitteln wie Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol oder Diäthyläther ausgeführt.
Die erfindungsgemässe Reaktion der an der Carboxylgruppe aktivierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel VI und der Carbonsäurederivate V mit den Verbindungen der allgemeinen Formel II in wässrigem oder wasserhaltigez Milieu kann bei einem pH von vorzugsweise 6,5 bis 8,0 oder auch bei einem pH von etwa 2-3 durchgeführt werden.
Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können höhere oder niedrigere Temperaturen als die in den Beispielen angegebenen verwendet werden. Geht man jedoch beträchtlich über die dort angegebenen Werte hinaus, werden in zunehmenden Masse Nebenreaktionen stattfinden, die die Ausbeute vermindern oder die Reinheit der Produkte nachteilig beeinflussen. Andererseits vermindern übermässig erniedrigte Reaktionstemperaturen die Reaktionsgeschwindigkeit so stark, dass Ausbeuteminderungen auftreten können. Es sind daher bei der erfindungsgemässen Umsetzung der an der Carboxylgruppe aktivierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel VI -einschliesslich der Verbindungen der allgemeinen Formel V- mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III und IV Reaktionstemperaturen von -200C bis +300C bevorzugt. Nur in den Fällen, wo die an der Carboxylgruppe aktivierten Carbonsäuren nicht genügend stabil sind oder die Gefahr besteht, dass ein in Nachbarschaft zum Reaktionsort befindliches optisch aktives Zentrum Racemisierung erleidet, kann es zweckmässig sein, die erfindungsgemässe Reaktion vorzugsweise bei unter -200C liegenden Temperaturen durchzuführen.
Die Reaktionspartner der erfindungsgemässen Reaktion: die Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III und IV auf der einen Seite und die an der Carboxylgruppe aktivierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel VI, sowie die Verbindungen der allgemeinen Formel V, auf der anderen Seite können in äquimolekularen Mengen zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmässig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Ueberschuss zu verwenden, um sich die Reinigung oder Reindarstellung des gewünschten Penicillins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen. So kann man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III und IV mit einem Ueberschuss von etwa bis zu 0,4 Moläquivalenten einsetzen und dadurch die Gefahr einer Verunreinigung der Penicilline durch die Carbonsäuren der allgemeinen Formel VI vermindern. Bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und Isolierung des Penicillins lässt sich die überschüssig vorhandene Verbindung der allgemeinen Formel II(die Verbindungen III und IV werden durch das beim Aufarbeiten verwendete Wasser sofort in die Verbindungen II umgewandelt) wegen ihrer im Gegensatz zu den erfindungsgemässen Penicillinen guten Löslichkeit in wässrige Mineralsäuren leicht entfernen.
Die Menge der bei der erfindungsgemässen Reaktion zugesetzten Basen ist beispielsweise durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH-Wertes festgelegt. Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht möglich oder sinnvoll ist, werden im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln III oder IV gar keine Base oder etwa bis zu 2,0 Moläquivalente Base, im Falle der Verwendung der Verbindung II und eines wasserfreien Reaktionsmediums etwa 1,3 bis 2,1 Moläquivalente Base zugesetzt.
Die Aufarbeitung der Reaktionsgemische zur Herstellung der erfindungsgemässen Penicilline und ihrer Salze erfolgt durchweg in der bei den Penicillinen allgemein bekannten Art.
Die chemotherapeutische Wirksamkeit der neuen Penicilline wurde in vivo und in vitro geprüft. In der folgenden Tabelle sind die in vitro Hemmwerte (minimale Hemmkonzentration, MHO in E/ml Nährmedium angegeben. Die Bestimmung erfolgte im flüssigen Medium im Röhrchenreihenverdünnungstest, wobei die Ablesung nach 24 stündiger Bebrütung bei 370C erfolgte. Die MHK ist durch das trübungsfreie röhrchen in der Verdünnungsreihe gegeben. Als Wuchsmedium wurde ein Vollmedium der folgenden Zusammensetzung benutzt: Lab Lemco (Oxoid) 10 g Pepton (Difco) 10 g NaCl 3g D(+)Dextrose (Merck) 10 g Puffer pH 7,4 1000 ml Das Wirkungsspektrum erfasst sowohl Gram-negative als auch Gram-positive Bakterien. Der besondere Vorteil der erfindungsgemässen Penicilline liegt darin, dass sie sowohl in vitro als auch im Tierversuch (Tabelle I) gegen Ampicillin-und Carbenicillin-resistente Klebsiella-Bakterien und gegen Ampicillin-resistente Proteus-Bakterien wirksam sind. Einige der erfindungsgemässen Penicilline sind auch gegen Ampicillin-resistente Pseudomonas-Bakterien wirksamer als Carbenicillin (Tabelle I, letzte Spalte). Die zur Abtötung nötigen Konzentrationen werden im Serum nach parenteraler Gabe erreicht. Die ausgezeichnete Wirkung wird sowohl bei einmaliger Gabe der Gesamtdosis als auch bei mehrmaliger Gabe kleinerer Dosen erreicht.
Tabelle I gibt die antibiotische Wirksamkeit als minimale Hemmkonzentration (MHK) der Penicilline 1-35 (die den Penicillinen hier zugeordneten Nummern stimmen mit den laufenden Nummern der Penicilline im experimentellen Teil überein) in vitro gegen einige pathogene Bakterienarten an.

Bei den Angaben der letzten Spalte von Tabelle I "Wirksamkeit im Tierversuch" bedeutet "A", dass das betreffende Penicillin an der Maus bei subcutaner Anwendung gegen Klebsiella aerobacter 63 wirksamer als Ampicillin und Carbenicillin ist, B", dass es gegen Pseudomonas aeruginosa Walter wirksamer als Carbenicillin und Ampicillin ist und "C", dass es gegen Proteus vulgaris 1017 wirksamer als Ampicillin ist. Tabelle 1 Bakterienstämme [MHK in vitro in E/ml]

Peni-

cillin E. coli Prot. vulg. Pseudom.aerug. Klebsiella Staph.aureus Wirksamkeit

im Tierver-

Nr. 183/58 C 165 3400 1017 Bonn Walter K 10 63 7705

such

Ampi-

200 6-12 >400 200-400 > 400 > 400 200-400 > 400 200-400

cillin

1 12 50 50 12 25 50 50 6-12 A, C

2 50 200 400 50 200 400 200 A

3 50 50 200 200 50 50 400 400 50

4 25 100 >400 400 50 200 >400 200 200

5 1,5 6 25 25 12,5 25 100 100 100 A, C

6 1,5 6 12,5 12,5 6 50 50 50 50 A, B, C

7 6 12,5 50 50 12,5 50 100 200 200 A, B, C

8 6 25 25 12,5 25 100 100 200 100 A, C

9 3 12,5 50 25 25 200 25 100

10 3 12,5 50 12,5 12,5 200 200 50 A, C

11 3 12,5 50 25 12,5 25 100 50

12 6 50 >400 25 12,5 50 50 >400

13 1,5 12,5 50 12,5 12,5 12,5 200 25 100 A, (B), C

14 3 12,5 200 12,5 12,5 400 50 50 A, (B), C

16 25 50 25 25 25 50 50 12-25 A

17 25 200 100 25 200-400 100 200 25

18 12 25-50 12-25 12 50-100 50 25-50 25 A

Fortsetzung Tabelle I Bakterienstämme [MHK in vitro in E/m]

Peni-

cillin E. coli Prot. vulg. Pseudom.aerug. Klebsiella Staph.aureus Wirksamkeit

im Tierver-

Nr. 183/58 C 165 3400 1017 Bonn Walter K 10 63 7705

such

19 100 > 400 > 400 25 > 400 400 200

20 25 25 50 200 50 50 200 100 A, C

21 100 200 100 100 200 200 25

22 100 > 400 400 100 400 400 50

23 25 100 100 50 100 6 C

24 6 > 400 > 400 400 400 200

25 25 > 400 200 100 200 25

26 100 > 400 400 100 200 50

27 50 200 100 100 200 50

28 3 25 > 400 25 12,5 25 > 400 > 400 3

29 1,5 6 25 12,5 6 12,5 50 25 6 A, C

30 12,5 12,5 25 12,5 3 6 50 50 25

31 6 25 > 400 25 6 100 12,5 3 50

32 6 50 50 25 12,5 25 100 100 50

33 3 12,5 6 6 12,5 25 50 100 50 C

34 6 25 50 25 12,5 25 100 100 50 A, C

35 6 > 400 > 400 > 400 > 400 > 400 > 400 >400 > 400

Die erfindungsgemässen Penicilline sind auch dadurch gekennzeichnet, dass die im Serum der Versuchstiere messbaren aktiven Konzentrationen (Serumspiegel) sehr hoch liegen und über einen bei Penicillinen ungewöhnlich langen Zeitraum in dieser Höhe gefunden werden (Tabelle II).

Tabelle II

Peni- Anwen- Konzentrationen im Serum der Messkeim

Maus

in E/ml.

lin (3000 E Zeit nach Gabe

Nr. pro Maus) 15 M. 30 M. 60 M. 120 M.

Beispiel intra- 1000 750 420 80 E.coli

2/5 venös C 165

Beispiel subcu- 500 500 160 25 Bacillus

1 tan subtilis

Beispiel subcu- 180 130 120 E. coli

2/10 tan BE

Ampicil- subcu- 40 10 2 Bacillus

lin tan subtilis

Tabelle II macht die gegenüber Ampicillin erheblich höheren und länger anhaltenden Serumspiegel einiger der erfindungsgemässen Penicilline augenscheinlich.

Die verfahrensgemässen Penicilline können alleine oder in Kombination mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Trägersubstanz nach üblicher pharmazeuticher Verfahrensweise formuliert und als Arzneimittel verabreicht werden. Für die orale Verabreichung können sie in Form von Tabletten, die zum Beispiel zusätzlich Stärke, Milchzucker, gewisse Typen von Tonerde u.s.w. enthalten können, oder in Form von Kapseln, Tropfen oder Granulaten, alleine oder zusammen mit denselben oder äquivalenten Zusätzen gegeben werden. Sie können ausserdem oral in Form von Säften oder Suspensionen, die für solche Zwecke übliche Geschmackskorrigentien oder Farbstoffe enthalten können, gegeben werden.
Ferner können die verfahrensgemässen Penicilline durch parenterale Applikation, z.B. intramuskulär, subcutan oder intravenös, eventuell als Dauertropfinfusion, verabreicht werden.
Im Falle der parenteralen Verabreichung geschieht dieses am besten als sterile Lösung, die noch andere Lösungsbestandteile, wie Natriumchlorid oder Glucose enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu machen. Um solche Lösungen zu bereiten, kann man zweckmässigerweise diese Penicilline in Form von Trockenampullen verwenden. Bei oraler und parenteraler Verabreichung ist eine Dosierung von 25 000 bis 1 Mill. E/kg Körpergewicht/Tag zweckmässig. Man kann sie als Einzelgabe, oder als Dauertropfinfusion oder auch verteilt auf mehrere Dosen geben. Für eine lokale Behandlung kann man die verfahrensgemässen Penicilline als Salben oder Puder zubereiten und anwenden.
Experimenteller Teil Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern ohne sie zu begrenzen.
Das in den Beispielen verwendete a-Aminobenzylpenicillin enthielt etwa 14 % Wasser, man kann aber auch ebensogut wasserfreies a-Aminobenzylpenicillin g vgl. USA-Patent 3 144 445 7 einsetzen.
Wo nicht ausdrücklich anders angegeben, ist mit "Ampicillin" dasJenige oc-Aminobenzylpenicillin mit der D(-)- Konfiguration = R-Konfiguration in der Acylseitenkette gemeint.
Der ß-Lactamgehalt der Penicilline wurde jodometrisch bestimmt. Alle hier beschriebenen Substanzen zeigten ein ihrer Konstitution entsprechendes IR-Spektrum. Die Aufnahme der NMR-Spektren der Penicilline erfolgte in CD5OD-Lösung; die bei den Beispielen angegebenen Signale entsprechen der t-Skala; sie stimmen mit der jeweiligen Konstitution überein.
Die bei den Wirksamkeiten gegen bestimmte Bakterien angegebenen Zahlen (E/ml) sind minimale Hemmkonzentrationen (MHK) im Röhrchenreihenverdünnungstest nach 24-stündiger Bebrütung.
Bei der Angabe: "Wirksamkeit im Tierversuch" bedeutet nA", dass das betreffende Penicillin an der Maus bei subcutaner Anwendung gegen Klebsiella aerobacter 63 wirksamer als Ampicillin und Carbenicillin ist, "B", dass es gegen Pseudomonas aeruginosa Walter wirksamer als Carbenicillin und Ampicillin ist und "C", dass es gegen Proteus vulgaris 1017 wirksamer als Ampicillin ist.
Bei der Berechnung der Analysenwerte wurde ein Wassergehalt der Penicilline von 1,5-2,5 Mol zugrunde gelegt.
Beispiel 1 D--(4-n-Propyloxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin-Natrium: Die Suspension von 20 Gew. Tln. D-«-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin) in 200 Vol. Tln. 60 %igem wässrigen Tetrahydrofuran versetzte man unter Rühren bei Raumtemperatur mit soviel Triäthylamin (ca. 10 Vol. Tle.), dass eben eine klare Lösung entstand und der pH-Wert (Glaselektrode) sich zwischen 7,5 und 8,2 befand. Bei OOC wurde nun die Lösung von 10,5 Gew.
Tln. 4-n-Propyloxyearbonylaminobenzoylchlorid in 35 Vol.Tln.
absolutem Tetrahydrofuran innerhalb von 30 Min. zugetropft, wobei durch gleichzeitige Zugabe von Triäthylamin der pH-Wert zwischen 7,5 und 8,0 gehalten wurde. Man rührte 30 Min.
bei OOC und anschliessend so lange bei Raumtemperatur nach, bis keine Zugabe von Triäthylamin zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes von 7,5 mehr erforderlich war. Man fügte nun 200 Vol.Tle. Wasser und etwas verdünnte Schwefelsäure bis zu einem pH-Wert von 6,5 zu, wonach das Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur im Vakuum weitgehend entfernt wurde. Die so erhaltene wässrige Lösung schüttelte man einmal mit Aether aus, überschichtete anschliessend mit 500 Vol.Tln. einer Mischung aus Aethylacetat und Aether und versetzte unter Rühren und Eiskühlung mit soviel verdünnter Schwefelsäure, dass ein pH-Wert von 1,5-2,0 eingestellt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt,zweimal mit Wasser gewaschen (je 100 Vol.Tle.) bei OOC etwa eine Stunde über MgSOX getrocknet und nach dem Filtrieren mit 50-60 Vol. Tln. einer ca. l-molaren Lösung von Natrium-2-äthyl-hexanoat in methanolhaltigem Aether unter kräftigem Schütteln versetzt. Silan liess einige Zeit bei OOC stehen, dekantierte dann das Lösungsmittel vom Niederschlag ab, verrieb diesen mit Aether und saugte ab. Nach dem Trocknen über P2°5 im Vakuumexsiccator wurde das Natriumsalz des Penicillins erhalten.
Ausbeute bezogen auf eingesetztes Säurechlorid: 87 % ß-Lactamgehalt: 94 % berechnet: C 55,5 H 5,2 N 9,6 S 5,5 gefunden: C 54,9 H 6,3 N 9,1 S Wirksamkeit gegen E. coli 183/58: 3 E/ml Wirksamkeit gegen Proteus vulg. 101: 50 E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas aerug. Bonn: 12,5E/ml Wirksamkeit gegen Klebsiella 63: 100 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch "A" und "C".
Beispiel 2 a) Die folgenden Penicilline wurden in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise in Form ihrer Natriumsalze aus je 0,05 Mol: Lfd.
Nr.
1 4-Methoxycarbonylamino-benzoylchlorid, 2 4-Aethoxycarbonylamino-benzoylchlorid, 3 2-Chlor-4-methoxycarbonylamino-benzoylchlorid, 4 3-Methyl-4-methoxycarbonylamino-benzoylchlorid, 5 4-Cyclohexyloxycarbonylamino-benzoylchlorid, 6 4-Benzyloxycarbonylamino-benzoylchlorid, 7 4-i-Propyloxycarbonylamino-benzoylchlorid, 8 4-Cyclohexyloxycarbonyl-N-methylamino-benzoylchlorid, 9 4- (4-Methylcyclohexyl-oxycarbonylamino )-benzoylchlorid, 10 4-Cyclopentyloxycarbonylamino-benzoylchlorid, 11 4-Sec .-Butoxycarbonylamino-benzoylchlorid, 12 4- (4-t-Butylcyclohexyloxycarbonylamino )-benzoylchlorid, 13 4- ( 3-Methylcyclohexyloxycarbonylamino ) -benzoylchlorid, 14 4-(2-Methylcyclohexyloxycarbonylamino)-benzoylchlorid, 15 4- w - ([2,2-Dimethyl]-1,3-dioxolan-4-yl)-methoxycarbonylamino-benzoylchlorid, 16 4-ß-Chloräthoxycarbonylamino-benzoylchlorid, 17 4-ß-Methoxyäthoxycarbonylamino-benzoylchlorid, 18 4-n-Butoxycarbonylamino-benzoylchlorid, 19 4-Phenoxycarbonylamino-benzoylchlorid, 20 4-(1,3-Dioxan-5-yl-oxycarbonylamino)-benzoylchlorid, 21 3-Aethoxycarbonylamino-4-methoxy-benzoylchlorid, 22 3-Aethoxycarbonylamino-4-methyl-benzoylchlorid, 23 3-Aethoxycarbonylamino-4-nitro-benzoylchlorid, 24 4-Phenoxycarbonylaminobenzoylchlorid, 25 3-Sec.-Butoxycarbonylamino-benzoylchlorid, 26 2-Chlor-5-äthoxycarbonylamino-benzoylchlorid, 27 3-Aethoxycarbonylamino-benzoylchlorid und Je 0,055 Mol Ampicillin dargestellt: Lfd.
Nr. Penicillin 1 D-α-(4-Methoxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin 2 D-a-(4-Aethoxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin 3 D-a- (2-Chlor-4-methoxycarbonylamino-benzoylamino )-benzylpenicillin 4 D-«-(3-Methyl-4-methoxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin 5 D-«-(4-Cyclohexyloxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin 6 D-α-(4-Benzyloxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin 7 D-«-(4-i-Propyloxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin 8 D-«-(4-Cyclohexyloxycarbonyl-N-methylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin 9 D-α-(4-[4-Methylcyclohexyloxycarbonylamino]-benzoylamino)-benzylpenicillin 10 D-α-(4-Cyclopentyloxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicilllin 11 D-«-(4-Sec.-Butoxywarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin 12 D-α-(4-[4-t-Butylcyclohexyloxycarbonylamino-]-benzoylamino )-benzylpenicillin 13 D-«-(4- E 3-Methylcyclohexyloxycarbonylamino- 7-benzoylamino)-benzylpenicillin 14 D-α-(4-[2-Methylcyclohexyloxycarbonylamino-]-benzoylamino )- enzylpenicillin 15 D-α-(4-#- [ {2,2-Dimethyl }-1,3-dixolan-4-yl]-methoxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin 16 D-«-(4-ß-ChlorEthoxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin 17 D-α-(4-ß-Methoxyäthoxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin 18 D-a-(4-n-Butoxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin 19 D-a-(4-Phenoxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin 20 D-α-(4-[1,3-Dioxan-5-yl]-oxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin 21 D--(3-Aethoxycarbonylamino-4-methoxy-benzoylamino)-benzylpenicillin 22 D-a- ( 3-Aethoxycarbonylamino-4-methyl-benzoylamino )-benzylpenicillin 23 D-a-(3-Aethoxycarbonylamino-5-nitro-benzoylamino)-benzyS penicillin 24 D-a-(3-Phenoxywarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin 25 D-«-(3-Sec.-Butoxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin 26 D-a-(2-Chlor-5-äthoxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin 27 D-a-(3-Aethoxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin.
Ausbeute und Reinheit der Penicilline 1 - 27 sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Tabelle III

Nr. P-Lac- Analyse ober. 7 nach Papier- Ausb.

tamge- [ gef.] chromatographie

halt mit antibioti-

ffi~7 C H N 5 Cl scher Entwicklung

1 91 52,8 5,1 9,8 5,5 einheitlich 66

53,0 5,9 9,2 5,6

2 75 50,5 5,4 9,1 5,2 einheitlich 43

50,8 6,2 8,0 5,2

3 78 49,2 4,4 9,2 5,2 5,8 einheitlich 15

49,3 5,6 8,2 4,3 5,3

4 67 50,4 5,4 9,0 5,2 einheitlich 48

50,8 6,9 8,4 4,6

5 92 55,9 5,6 8,7 5,0 einheitlich 83

55,8 6,6 8,4 4,8

6 71 einheitlich 100

7 93 53,7 5,3 9,3 5,3 einheitlich 75

54,0 6,6 8,9 5,1

8 98 57,3 5,8 8,6 4,9 - 85

57,3 6,o 8,4 4,8

9 92 54,3 6,0 8,2 4,7 mit Neben- 67

54,7 6,8 7,7 5,1 produkt

10 90 53,8 5,6 8,7 4,9 ~ 88

54,4 6,2 8,1 4,5

11 81 52,1 5,8 8,7 4,9 mit Neben- 86

53,0 6,5 7,7 4,4 produkt

12 87 54,7 6,6 7,5 4,3 mit Neben- 51

54,6 7,1 7,0 4,2 produkt

13 84 56,0 5,9 8,5 4,8 mit Neben- 92

55,5 6,7 7,5 4,5 ~ produkt

bezogen auf eingesetztes Säurechlorid Fortsetzung Tabelle III

Nr. B-Lac- Analyse geber. 7 nach Papier- Ausb.
tamge- \| [ gef.] \| chromatographie
halt mit antibioti-
[%] C H N S Cl scher Entwickl.
14 93 57,4 5,8 8,6 4,9 - 73
56,8 7,6 8,0 4,9
15 100 mit Neben- 10
produkt
16 92 50,8 4,6 9,1 5,2 5,8 einheitlich 61
51,0 5,6 8,6 5,0 5,6
17 86 53,8 5,0 9,3 5,3 78
53,8 6,6 7,6 4,6
18 84 54,4 5,5 9,0 5,2 einheitlich 42
54,5 6,5 7,6 4,5
19 ca. 52,7 5,1 8,2 4,7 einheitlich 80
100 52,6 6,0 8,4 4,6
20 89 51,9 4,9 8,5 5,0 weitgehend ein- 83
52,2 5,3 8,1 5,2 heitlich
21 92 50,9 5,2 8,8 5,0 einheitlich
50,8 6,0 8,7 4,9
22 77 53,0 5,2 9,2 5,2 - 50
53,5 6,1 8,6 4,8
23 92 49,2 4,6 11,0 4,9 einheitlich 51
49,3 5,3 10,7 5,2
24 ca. 54,8 4,9 8,5 4,9 einheitlich 47
100 55,0 5,9 8,5 5,0
25 72 53,6 5,6 8,9 5,1 einheitlich 68
54,0 6,8 7,4 4,2
26 93 50,7 4,6 9,1 5,2 einheitlich 66
50,7 6,3 8,4 5,2
27 95 53,8 5,0 9,6 5,5 einheitlich 73
~ 54,0 6,2 9,5 5,7

bezogen auf eingesetztes Säurechlorid b) Die verwendeten substituierten Benzoylchloride wurden in der üblichen Weise aus den entsprechenden Benzoesäuren durch Erwärmen mit überschüssigem Thionylchlorid in Benzol bis zum Ende der Gasentwicklung dargestellt. Notfalls gab man noch einige Tropfen Dimethylformamid zur Reaktionsbeschleunigung zu. Benzol, überschüssiges Thionylchlorid und Dimethylformamid zog man dann im Vakuum bei Raumtemperatur, schliesslich unter gelinder Erwärmung bei etwa 0,1 Torr ab. In einigen Fällen wurde anschliessend umkristallisiert.

Tabelle IV gibt einige spektrale Daten und Analysenwerte der so erhaltenen Carbonsäurechloride an:

Säurechlorid IR-Banden Analyse Fp.
(lfd.Nr. der [cm-1] #berechnet:#
Beispiele
2a und 4a) C H Cl N
4-n-Propyl- 1740, 54,7 5,0 14,7 5,8 161
oxycarbonyl- 1718 55,1 5,2 15,6 6,4
amino-benzoyl-
chlorid
1 3365, 50,5 3,8 16,6 6,6 152-154
3095,
50,6 4,3 17,1 6,6
3050,
1743,
1603,
3 1770, 43,7 2,8 5,6
1740,
44,8 2,8 5,9
1700
4 1755, 101
1735,
1695
5 3#57, 59,7 5,7 12,6 5,0 110
3099,
60,5 5,7 12,4 5,2
1742,
1708,
1202,
1169
6 3352,3060 62,2 4,1 12,3 4,8 131
3028,1734
62,3 4,2 12,2 4,8
1173,1709,1204

Säurechlorid IR-Banden Analyse Fp.
(lfd. Nr. der [cm-1] [berechnet:
gefunden:]
Beispiele 2 a gefunden: 7
und 4 a) C H Cl N
7 54,7 5,0 14,7 5,8 78
54,6 5,4 14,7 5,3
8 1764, 1725, 60,9 6,1 12,0 4,7 70
1705, 1598 61,4 6,2 12,3 4,7
9 1750, 1645 118-120
10 3346, 3100, 58,5 5,3 13,3 5,2 118-120
1729, 1600,j9,5 5,5 12,9 5,2
158G, 1214,
1166
11 1755, 1700 121-124
12 3372,3095, 64,1 7,2 10,5 4,1 140-142
1736, 1708,64,5 7,2 10,1 3,8
1217, 1172
13 3368, 3096, 61,1 6,2 12,0 4,7 89-90
1768, 1740, 59,6 5,8 12,6 4,7
1714, 1204,
1172
16 1748, 1720 104-110
20 1780, 1750 50,4 4,2 12,4 4,9 170-171
49,8 4,8 12,9 4,8
28 NMR-Signale
bei # =
0,15(1 H)
2,05 (2 H),
2,3 (2 H),
5,4 (1 H),
7,7-9,6 (18 H)

Säurechloride IR-Banden Analyse Fp.
berechnet:
(lfd.Nr. der [cm-1]
gefunden:
Beispiele 2 a
und 4 a) C H Cl N N
29 3435, 3100, 3065,
3030, 2968, 2938,
2900, 2875, 2860,
1774, 1744, 1600,
1588
30 3420, 3098, 3030,
2953, 2895, 2868,
1763, 1736, 1602,
1588
32 57,4 6,6 3,9
57,8 6,6 4,0
33 11,2 4,4
12,1 4,5
34 3421, 3020, 2980,
2932, 2864, 2855,
1770, 1730, 1603,
1586
35 64,6 6,5 10,6 4,2
64,6 6,4 11,0 4,0

c) Die Darstellung der in den Beispielen als Ausgangsmaterialien benötigten in 3- und 4-Stellung durch eine Urethangruppierung substituierten Benzoesäuren führte man ganz allgemein in der gleichen Weise aus, wie sie im Follgenden amBeispiel der 4-n-Propyloxycarbonylamino-benzoesäure näher erläutert ist: 54,8 Gew. Tle. p-Aminobenzoesäure wurden durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge bis pH = 10 in 400 Vol. rl1fl.

80 %igem wässrigen Tetrahydrofuran gelöst, anschliessend auf OOC gekühlt und tropfenweise im Verlauf von 30 Min . mit der Lösung von 49 Gew. Tln. n-Propylchlorformiat in 70 Vol. Tln.
trockenen Tetrahydrofuran versetzt, wobei man durch gleichzeitige Zugabe von Natronlauge den pH-Wert bei etwa 10 konstant hielt. Man liess nun bei etwa 200C bis zur pH-Konstanz nachrühren (pH#10).Anschliessend wurden 250 Vol. Tle. Wasser zugefügt, das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen und die wassrige Lösung auf pH = 2 mit 5 n Salzsäure eingestellt. Man liess 60 Min. im Kühlschrank stehen, filtrierte und wusch gut mit Eiswasser nach. Die Substanz wurde über P20 im Vakuumexsiccator getrocknet.
Ausbeute: 57 p Fp. = 18100 berechnet: C 59,3 H 5,8 N 6,3 gefunden: C 59,1 H 5,5 N 6,3 IR-Banden bei 3340,3100, 3045, 2968, 2932, 2892, 2885, 1700 und 1685 cm 1.
NMR-Signale bei= -2,2 (1 H), +0,1 (1 H), 2,1 (2 H), 2,4 (2 H), 5,9 (2 H), 8,3 (2 H) und 9,05 ppm (3 H).
Aus der wässrigen Lösung fielen über Nacht weitere 7,6 Gew.
Tle. entsprechend 14 % Ausb., Fp. = 178-810C. Nach IR- und NMR-Spektren identisch mit der Hauptmenge.

Tabelle V gibt einige spektrale Daten und Analysenwerte für einige auf entsprechende Weise erhaltene Carbonsäuren an:

Carbon- NMR- IR-Baden Analyse Fp.
säure Sig- [cm-1] berechnet:
[entsp. nale # gefunden: # [°C]
d.Säure- [#-
chloriden C H N Cl
Skala]
der Beisp.
2a und 4a]
1 3235,2955, 55,4 4,7 7,2
2870, 1700, 54,5 4,7 7,1
1673,1608,
1591,1228
3 1705,1670 47,1 3,5 6,1 15,5 225
46,9 3,6 6,7 16,6
4 \| \|3292,3090, 57,4 5,3 6,7 180
2952,1703, 58,2 5,3 6,7
1688,1612,
1589
5 \| \|3420,1705, 63,9 6,5 5,3 204
1670, 1610, 63,2 6,5 5,3
1590
6 3320,3080, 66,4 4,8 5,2 210
3055,3025, 66,6 5,1 5,2 (Zers.)
1702,1675,
1609,1591,
1228
7 1705,1685 199-200
8 3080,2943, 65,0 6,9 5,0 158
2921,2852, 65,1 6,8 5,2
1702-1675,
1605
9 1700,1675 216-219
10 1700,1665 5,6 220-222
5,6

Carbon- NMR-Signale IR-Banden Analyse Fp.
säure
[#-Skala] [cm-1] #berechnet#: [°C]
[entsp.
gefunden:
d.Säure-
chloriden C H N Cl
d.Beis
2a u. 4a]
11 1700,1675 239-241
12 3405,3090, 67,7 7,9 4,4 250-251
3065,2950, 66,8 7,5 4,2
2860,1734,
1680,1609
13 1700,1675
14 3320,2927, 65,0 6,9 5,1 191
2852,1700- 64,5 7,0 4,-9
1675,1600,
1226,1210
15 3340,3065, 56,9 5,8 4,7 180
2980,2960, 56,0 5,8 4,8
2930,2880,
1716,1682,
1616,1600,
1223
16 3319,3100, 49,3 4,1 5,7 192-198
2942,1720, 49,3 4,1 5,4
1683,1600,
1220
17 -\| 3270,3100, 55,5 5,5 5,9 146
3065,3032,\|55 4\|5 6\|5 8\|
2952,2935,
2880,1745,
1680,1218
20 -0,35 (1 H), 3300,1740, 53,9 4,9 5,2 254
+2,0 (2 H), 1670,1220
54,7 5,0 5,7 (Zers.)
2,25 (2 H),
5,1 (2 H),
5,3 (1 H),
5,95 (4 H)
28 0,4 (1 H), 3295,2958, 67,6 7,8 4,4 201-203
1,95 (2 H), \|2948,2870, 67,2 7,9 4,2
2,2 (2 H) 1690,1598,
5,35 (1 H), 1225
7,7-9,5(18H)

Carbon NMR-Signale IR-Banden Analyse Fp.[°C]

säure

[#-Skala] [cm-1] #berechtet:#

gefunden:

den Säure-

chloriden C H N

der Beisp.

2a u. 4a

29 1,1 (1 H), 3378,3060, 63,5 7,2 5,3 145-147

2,0 (2H), 2953,2930,

64,4 7,7 5,3

2,3 (2 H), 2872,1718,

6,1 (2 H), 1680,1213

8,5-9,4 (11 H)

30 0,3 (1 H), 3332,3098, 67,3 6,9 4,6 173-174

1,1 (1 H), 3060,2948, 67,7 7,0 4,8

2,0 (2 H), 2890,2875,

2,25(2 H), 1710-1675,

5,95 (2 H), 1605,1590,

7,6-9,4 1215

(13 H)

31 1,95 (2 H), 3310,3105, 68,1 7,3 4,4 174-176

2,25 (2 H), 3060,2978,

67,6 7,3 4,3

5,0 (1 H), 2950,2874,

8,0-9,5 1692,1224

(16 H)

32 2,0 (2 H), 3310,3105, 68,2 7,3 4,4 222-226

2,3 (2 H), 3060,2950,

69,1 7,8 4,4

5,3 (1 H),

2873,1692,

1228

(16 H)

33 1,1 (1 H), 3333,3100, 68,2 5,7 4,7 162-165

1,95 (2 H), 3080, 3055, 68,6 5,6 4,8

2,25 (2 H), 2954, 2938,

2,75 (5 H), 2890, 2862,

5,8 (2 H), 1700, 1674,

7,3 (2 H), 1227

8,0 (3 H)

34 3340,3100, 65,9 7,2 4,8 146-150

3060, 2930,

65,1 6,6 4,7

2850, 1710-

1680, 1607,

1590, 1220

35 3340,3100- 68,2 7,2 4,4 230-235

3040,2920

68,2 6,9 4,2 (zers.)

2853, 1700,

1680, 1608,

1591, 1230

d) Die Darstellung der verschiedenen benötigten Chlorameisensäureester erfolgte in der üblichen Weise durch Umsetzung der entsprechenden Alkohole mit überschüssigem Phosgen 16 Stdn.

bei Raumtemperatur und anschliessender Destillation.
e) Ersetzt man das im Beispiel 1 verwendete 4-n-Propyloxycarbonylamino-benzoylchlorid durch je 0,05 Mol 4-(4-Oxocyclohexyl)-oxycarbonylamino-benzoylchlorid, 4-ß-Methylsulfonylaminoäthoxycarbonylamino-benzoylchlorid, 4-ß-Dimethylaminocarbonyl-methoxycarbonylamino-benzoylchlorid, 4-Methoxycarbonyl-N-methylamino-benzoylchlorid, bzw. 4-Oxazolidin-2-onyl(3)-benzoylchlorid so erhält man die folgenden Penicilline in Form ihrer Natrium} salze: D-α(4-[4-Oxocyclohexyl]-oxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin, D-α-(4-ß-Methylsulfonylamino-äthoxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin, D-α-(4-ß-Dimethylaminocarbonyl-methoxycarbonylamino-benzoylamino )-benzylpenicillin, D-a- (4-Methoxycarbonyl-N-methylamino-benzoylamino ) -benzylpenicillin, bzw. D-«-(4-Oxazolidin-2-onyl(3)-benzoylamino)-benzylpenicillin.
Beispiel 3 a) 3-Nitro-4-n-propyloxycarbonylamino-benzoesäure: Zu 140 Gew. Tln. 88 %iger Schwefelsäure werden innerhalb von 10 Minuten bei OOC 50 Gew. Tle. 4-n-Propyloxycarbonylaminobenzoesäure gegeben, anschliessend wird auf -10°C gekuhlt und im Verlauf von 2 1/2 Stunden tropfenweise mit 44 Gew. Tln.
einer Mischung aus 67 Gew. Tln. 100 %iger Schwefelsäure und 33 Gew. Tln. 100 % Salpetersäure versetzt (-5 bis -100C). Bei +8 bis +12°C lasst man noch 2 Stunden nachrühren, giesst darin langsam in 600 Vol. Tle. kaltes Wasser unter heftigem Rühren ein, rührt die Mischung eine weitere Stunde, filtriert,wäscht mit 600 Vol. Tln. Wasser und trocknet einige Zeit im Vakuumexsiccator über P205.
Rohausbeute: 98 % Fp. = 1650C Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aethanol/Nitromethan wurde das Produkt in dünnschichtchromatographischer Reinheit in 45 % Ausbeute erhalten.
berechnet: C 49,2 H 4,5 N 10,5 gefunden: C 49,0 H 4,7 N 10,5 NMR-Signale bei t =-2,8 (1 H), 0,1 (1 H), 1,5 (1 H), 1,85 (2H), 5,9 (2 H), 8,3 (2 H) und 9,0 ppm (3 H).
IR-Banden bei 3378, 3110, 3085, 3070, 2968, 2938, 2892, 2880, 1740 und 1690 cm 1.
b) 3-Nitro-4-n-propyloxycarbonylamino-benzoylchlorid: Dieses Säurechlorid wurde aus 26,8 Gew. Tln. 3-Nitro-4-npropyloxycarbonylamino-benzoesäure und überschüssigem Thionylchlorid in Benzol unter Zusatz einiger Tropfen Dimethylformamid in 95 zeiger Ausbeute hergestellt.
Fp. = 87 - 880C berechnet:C 45,8 H 4,5 C1 12,3 N 9,7 gefunden: C 45,5 H 4,2 C1 12,1 N 9,7 IR-Banden bei 3330, 3108, 3082, 2967, 2932, 2890, 2875, 1752, 1728 und 1205 cm1 c) D--(3Nitro-4-n-propyloxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin-Natrium: Zu einer Suspension von 11,0 Gew. Tln. Ampicillin in 160 Vol.
Tln. 80 igem wässrigen Tetrahydrofuran gab man bei OOC soviel 2 n Natronlauge, dass Lösung eintrat. Im Verlauf von 30 Min. wurde nun die Lösung von 8,7 Gew. Tln. 3-Nitro-4-npropyloxycarbonylamino-benzoylchlorid in 20 Vol.Tln. absolutem Tetrahydrofuran zugetropft und gleichzeitig durch Zugabe von 2 n Natronlauge der pH-Wert zwischen 7,5 und 8,0 gehalten. Man rührte noch 30 Min. bei OOC und solange (~60 Min.) bei Raumtemperatur nach, dass der pH-Wert auch ohne Zugabe von Natronlauge bei 7,5 - 8,0 bestehen blieb. Nun wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum bei Raumtemperatur entfernt, 70 Vol.
Tle. Wasser zugegeben und die Mischung mit 70 Vol. Tln.
Aether extrahiert. Die wässrige Phase überschichtete man mit 200 Vol. Tln. Essigester, worauf mit verdünnter Salzsäure unter Rühren und Eiskhlung auf pH = 2 angesäuert wurde. Nach Abtrennen des Essigesters extrahierte man noch zweimal mit Je 50 Vol. Tln. Methylisobutylketon, wusch die vereinigten organischen Phasen mit 20 Vol . Tln. Wasser und trocknete über MgSO4. Anschliessend wurde filtriert und die Lösung mit 30 Vol. Tln. einer 1 molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in methanolhaltigem Aether versetzt. Das Lösungsmittelgemisch wurde auf 1/4 des Volumens im Vakuum eingeengt, dann mit Aether wieder auf das ursprüngliche Volumen aufgefüllt, wobei heftig gerührt wurde. Man liess 90 Min.
im Eisschrank absitzen, dekantierte die überstehende Lösung ab, verrieb den Rückstand mit trockenem Aether und filtrierte ab. Man trocknete 48 Stunden im Vakuumexsiccator über P2 °5 Ausbeute: 82 ffi P-Lactamgehalt: 90 % berechnet: C 49,3 H 4,9 N 10,6 S 4,9 gefunden: C 49,4 H 6,2 N 10,1 S 4,8 Wirksamkeit gegen E. coli 183/58: 1,5 E/ml Wirksamkeit gegen Prot. 1017: 12,5 E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas aerug. Bonn: 12,5 E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas aerug. Walter: 25 E/ml Wirksamkeit gegen Staph. aur. 7705: 12,5 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch "A" und "C" Beispiel 4 Die folgenden Penicilline wurden in der im Beispiel 3 beschriF benen Weise in Form ihrer Natriumsalze aus be 0,03 Mol lfd.
Nr.
28 4-(- )-Menthyloxycarbonylamino-benzoylchlorid, 29 4-R,-Dimethyl-n-butyloxycarbonylamino-benzoylchlorid, 30 4- X (3-Methyl-bicyclo F2.2.1~7heptan-2-yl )-metyloxycarbonylamino-benzoylchlorid, Lfd.
Nr.
31 4-([1R:2S]-1,7,7-Trimethyl-norbornan-2-yl-oxycarbonylamino ) -benzoylchlorid, 32 4-([1R:2R]-1,7,7-Trimethyl-norboran-2-yl-oxycarbonylamino )-benzoylchlorid, 33 4-Y-Phenyl-n-propyloxycarbonylamino-benzoylchlorid, 34 4-(2-Aethylcyclohexyloxycarbonylamino)-benzoylchlorid, 35 4-Decahydronaphthyl-(l)-oxyearbonylamino-benzoylchlorid und Je 0,033 Mol Ampicillin dargestellt: Lfd.
Nr. Penicillin 28 D-a-(4-Menthyloxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin, 29 D-«-(4-ß,-Dimethyl-n-butyloxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin, 30 D-α-(4-# [3-Methyl-bicyclo[2.2.2]heptan-2-yl)-methoxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin, 31 D-α-(4-[{1R:2S}-1,7,7-Trimethyl-norbornan-2-yloxycarbonylamino]-benzoylamino)-benzylpenicillin, 32 D-α-(4-[{1R:2R}-1,7,7-Trimethyl-norboran-2-yloxycarbonylamiro~7-benzoylamino )-benzylpenicillin, 33 D-«-(4-y-Phenyl-n-propyloxywarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin, 34 D-α-(4[2-Aethylcyclohexyloxycarbonylamino]-benzoylamino ) -benzylpenicillin, 35 D-«-(4-Decahydronaphthyl-(l)-oxycarbonylamino-benzoylamino ) -benzylpenicillin.
Ausbeute und Reinheit der Penicilline 28 - 35 sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Tabelle VI

Nr. ß-Lac- Analyse ber. nach Papier- Ausb.

tamge- [ gef.] chromatographie

[%]

halt mit antibioti-

C H N S

[%] scher Entwickl.

28 88 - - - - 65

29 82 58,2 5,7 9,0 5,2 mit Nebenprodukt 89

57,9 6,8 7,9 4,2

30 82 57,2 5,8 8,1 4,6 praktisch einhei 1.88

57,1 6,1 8,1 4,4

31 87 56,9 6,2 7,8 4,5 mit Nebenprodukt 83

57,1 6,4 7,8 4,5

32 | 77 57,8 6,1 7,9 4,5 mit Nebenprodukt 29

(64)+ 58,0 6,0 6,5 3,7 (18)+

33 86 59,8 5,1 8,4 4,8 mit Nebenprodukt 78

59,8 6,4 8,1 4,6

34 68 55,0 6,2 8,0 4,6 praktisch einheitl. 61

54,5 7,4 8,0 4,8

35 84 59,2 6,0 8,1 4,6 mit Nebenprodukt 70

59,8 6,5 7,5 4,4

* 2. Fraktion bezogen auf eingesetztes Säurechlorid Beispiel 5 a) D-«-(4-Cyclohexylaminocarbonyloxy-benzoylamino)-benzylpenicillin-Natrium: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 13,0 Gew. Tln. Ampicillin und 8,0 Gew. Tln.

4-Cyclohexylaminocarbonyloxy-benzoylchlorid hergestellt.
Ausbeute: 61 ffi ß-Lactamgehalt: ca. 100 % berechnet: C 55,1 H 5,7 N 8,6 S 4,9 gefunden: C 55,4 H 7,1 N 7,8 S 3,8 NMR-Signale bei #= 2,2 (2 H), 2,5-3,0 (7 H), 4,2 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,65 (1 H) und 7,9-9,1 ppm (16 H).
(CD3OD/ D20-Gemisch als Lösungsmittel).
Wirksamkeit gegen E. coli 183/58: 12,5 E/ml Wirksamkeit gegen Prot. 1017: 50 E/ml Wirksamkeit gegen Psdm. aerug. Bonn: 50 E/ml Wirksamkeit gegen Klebsiella K 10: 200 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch "A" und "C".
b) 4-Cyclohexylaminocarbonyloxy-benzoylchlorid: Dieses Carbonsäurechlorid wurde aus 4-Cyclohexylaminocarbonyloxy-benzoesäure durch Erwärmen mit überschüssigem Thionylchlorid in Benzol in Gegenwart einiger Tropfen Dimethylformamid hergestellt.
c) 4-Cyclohexylaminocarbonyloxy-benzoesäure: Diese Carbonsäure wurde aus 4-Cyclohexylaminocarbonyloxybenzoesäurebenzylester durch Hydrieren in äthanolischer Lösung mit Palladium-Mohr in quantitativer Ausbeute hergestellt. Fp. = 210°.
berechnet: C 63,8 H 6,5 N 5,3 gefunden: C 63,2 H 6,1 N 4,6 IR-Banden bei 3315, 3062, 2930, 2850, 1710-1680, 1605, 1590, 1213 cm-1.
d) 4-Cyclohexylaminocarbonyloxy-benzoesäurebenzylester.
22,8 Gew. Tle. 4-Hydroxybenzoesäurebenzylester wurden mit 13,8 Gew. Tln. Cyclohexylisocyanat in 200 Vol. Tln.
Dichlormethan 60 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend destillierte man das Dichlormethan ab und entfernte Reste von Cyclohexylisocyanat im Vakuum bei 0,1 Torr unter leichtem Erwärmen. Die zurückbleibende Festsubstanz besass charakteristische Banden im IR-Spektrum bei 3300, 3060, 3030, 2920, 2855, 1705, 1600, 1270 und 1220 cml Beispiel 6 a) D-a-(ll Allylaminocarbonyloxy-benzoylamino)-benzy»«ns in Natrium: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise aus 19,2 Gew. Tln. Ampicillin und 12,0 Gew. Tln.
4-Allylaminocarbonyloxy-benzoylchlorid hergestellt.
Ausbeute: 52 % p- Lactamgehalt: 93 % berechnet: C 52,3 H 5,2 N 9,0 S 5,2 gefunden: C 52,2 H 6,4 N 7,6 S 5,5 Wirksamkeit gegen E. coli 183/58: 25 E/ml Wirksamkeit gegen Proteus 1017: 50 E/ml Wirksamkeit gegen Psdm. aerug. Bonn: 50 E/ml Wirksamkeit gegen Klebsiella K 10: 200 E/ml b) 4-Allylaminocarbonyloxy-benzoylchlorid: Dieses Carbonsäurechlorid wurde aus 4-Allylaminocarbonyloxybenzoesäure mit überschüssigem Thionylchlorid in Benzol in Gegenwart geringer katalytischer Mengen Dimethylformamid hergestellt.
c) 4-Allylaminocarbonyloxy-benzoesäure: Die Lösung von 13,8 Gew. Tln. 4-Hydroxybenzoesäure und 8,3 Gew. Tln. Allylisocyanat in 50 Vol. Tln. Chloroform wurde 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Der Fortschritt der Reaktion wurde dabei mittels IR-Spektroskopie verfolgt. Anschliessend fügte man 150 Vol. Tle. Wasser zu, stellte mit 2 n Natronlauge einen pH-Wert von 6,5 ein, trennte das Chloroform gab und extrahierte die wässrige Phase nochmals mit 50 Vol. Tln.
Chloroform. Anschliessend wurde mit 5 n Salzsäure diewässrige Lösung auf pH 1-2 eingestellt und das ausgefallene Produkt nach einstündigem Stehen im Eisschrank abfiltriert und mit Eiswasser ausgewaschen. Man kristallisierte aus Nitromethan um.
Fp. = 181-184°C (Zers.) Ausbeute: 47 % NMR-Signale bei t= -0,3 (1 H), 2,0 (2 H), 2,7 (2 H), 3,7-4,5 (1 H), 4,5-5,1 (2 H) und 6,25 ppm (2 H).
IR-Banden bei 3322, 30, 010, 2982, 2921, 2890, 2850, 1690, 1604, 1591 und 1217 cm 1.
Beispiel 7 Ersetzt man bei der Arbeitsweise des Beispiels 1 das dort verwendete 4-n-Propyloxycarbonylamino-benzoylchlorid durch je 0,05 Mol: 4-ethylaminocarbonyloxy-benzoylchlorid, 4-Aethylaminocarbonyloxy-benzoylchlorid, 4-n-Propylaminocarbonyloxy-benzoylchlorid, 4-n-Butylaminocarbonyloxy-benzoylchlorid, 4-i-Butylaminocarbonyloxy-benzoylchlorid, 4-i-Propylaminocarbonyloxy-benzoylchlorid, 4-Cyclopentylaminocarbonyloxy-benzoylchlorid, 4-(Methylcyclohexyl)-aminocarbonyloxy-benzoylchlorid, 4-Benzylaminocarbonyloxy-benzoylchlorid, 4-Y-Chlorpropylaminocarbonyloxy-benzoylchlorid, 4-n-Propylaminocarbonyloxy-3-nitro-benzoylchlorid, 4-i-Propylaminocarbonyloxy-2-methyl-benzoylchlorid, 4-i-Propylaminocarbonyloxy-3-chlor-benzoylchlorid, 4-i-Propylaminocarbonyloxy-3-methoxy-benzoylchlorid, 4-Dimethylaminocarbonyloxy-benzoylchlorid, 4-Diäthylaminocarbonyloxy-benzoylchlorid, 4-Pyrolidyl-(1)-carbonyloxy-benzoylchlorid, 4-Piperidyl- (1 )-carbonyloxy-benzoylchlorid, bzw. 4-Phenylamino-carbonyloxy-benzoylchlorid so erhält man die folgenden Penicilline in Form ihrer Natriumsalze: D-a-(4-Methylaminocarbonyloxy-benzoylamino)-benzylpenicillin, D-a-(4-Aethylaminocarbonyloxy-benzoylamino)-benzylpenicillin, D-a-(4-n-Propylaminocarbonyloxy-benzoylamino)-benzylpeniciLin, D-α-(4-n-Butylaminocarbonyloxy-benzoylamino)-benzylpenicillin, D-a-(4-i-Butylaminocarbonyloxy-benzoylamino)-benzylpenicillin, D-α-(4-i-Propylaminocarbonyloxy-benzoylamino)-benzylpenicillin, D-a-(4-Cyclopentylaminocarbonyloxy-benzoylamino)-benzylpenicillin, D-α-(4-[Methylcyclohexyl]-aminocarbonyloxy-benzoylamino)-benzylpenicillin D-«-(4-Benzylaminocarbonyloxy-benzoylamino)-benzylpenicillin, D-oc- (4-y-Chlorpropylaminocarbonyloxy-benzoylamino )-benzylpenicillin, D-as(4-n-Propylaminocarbonyloxy-3-nitro-benzoylamino-benzylpenicillin, D-a-(4-i-Propylaminocarbonyloxy-2-methyl-benzoylamino)-benzylpenicillin, D-oc- (4-i-Propylaminocarbonyloxy-3-chlor-benzoylamino ) -benzylpenicillin, D-oc- (4-i-Propylaminocarbony1oxy-3-methoxybenzoylamino )-benzylpenicillin, D-α-(4-Dimethylaminocarbonyloxy-benzoylamino)-benzylpenicillin, D-α-(4-Diäthylaminocarbonyloxy-benzoylamino)-benzylpenicillin, D-α-(4-Pyrrolidyl-(1)-carbonyloxy-benzoylamino)-benzylpenicillin, D-α-(4-Piperidyl-(1)-carbonyloxy-benzoylamino)-benzylpenicillin, bzw. D-a-(4-Phenylaminocarbonyloxy-benzoylamino)-benzylpenicillin.
Beispiel 8 D-a-(4-n-Propyloxycarbonyloxy-benzoylamino )-benzylpenicillin-Natrium: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise aus 17,5 Gew. Tln. Ampicillin und 10,7 Gew. Tln.
4-n-Propyloxycarbonyloxy-benzoylchlorid hergestellt.
Ausbeute: 76 % ß-Lactamgehalt: 86 ojO berechnet: C 54,5 H 5,0 N 7,1 S 5,4 gefunden: C 54,9 H 5,8 N 7,3 S 5,6 NMR-Signale bei L= 1,75 (2 H), 2,4 (5 H), 2,5 (2 H), 3,9 (1 H), 4,45 (2 H), 5,7 (2 H), 5,9 (1 H), 8,35 (2 H), 8,4 (6 H) und 9,0 ppm (3 H).
Einheitlich nach Papierchromatogramm mit folgender antibiotischer Entwicklung.
Wirksamkeit gegen E. coli 183/58: 6 E/ml Wirksamkeit gegen Proteus 1017: 50 E/ml Wirksamkeit gegen Psdm. aerug. Bonn: 25 E/ml Wirksamkeit gegen Psdm. aerug. Walter: 50 E/ml Wirksamkeit gegen Klebsiella K 10: 50 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch: "A" Beispiel 9 a) D--(4-Y-Phenyl-n-propyloxycarbonyloxy-benzoylamino)-benzylpenicillin-Natrium: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise aus 17,5 Gew. Tln. Ampicillin und 13,7 Gew. Tln.
4-y-Phenyl-n-propyloxycarbonyloxybenzoylchlorid dargestellt.
Ausbeute: 75 % ß-Lactamgehalt: 81 ffi berechnet: C 60,7 H 4,9 N 6,4 S 4,9 gefunden: C 61,8 H 5,5 N 6,1 S 4,5 NMR-Signale bei r= 0,9 (1 H), 1,5 (1 H),1,75 (2 H), 2,1-2,7 (12 H), 3,85 (1 H), 4,4 (2 H), 5,65 (2 H), 5,9 (1 H), 7,2 (2 H), 7,9 (2H), 8,4 (3 H) und 8,5 ppm (3 H).
(Dimethylsulfoxid-d6 als Lösungsmittel) Wirksamkeit gegen E. coli 183/58: 6 E/ml Wirksamkeit gegen Proteus 1017: 50 E/ml Wirksamkeit gegen Psdm. aerug. Bonn: 25 E/ml Wirksamkeit gegen Psdm. aerug. Walter: 50 E/ml Wirksamkeit im Tierversuch "A" b) 4-n-Propyloxycarbonyloxy-benzoylchlorid und 4-Y-Phenyl-npropyloxycarbonyloxy-benzoylchlorid: Diese Carbonsäurechloride wurden aus 4-n-Propyloxycarbonyloxybenzoesäure bzw. 4-y-Phenyl-n-propyloxy-carbonyloxy-benzoesäure durch Erwärmen mit überschüssigem Thionylchlorid in Benzol in Gegenwart katalytischer Mengen Dimethylformamid dargestellt.
c) 4-n-Propyloxycarbonyloxy-benzoesäure: Zur eisgekühlten Lösung von 14 Gew. Tln. 4-Hydroxybenzoesäure in 150 Vol. Tln. 70 aAigem wässrigem Tetrahydrofuran bei pH = 9 wurden 12,3 Gew. Tle. n-Propyl-chlorformiat in 30 Vol.
Tln. Tetrahydrofuran rasch zugetropft. Man führte 4 Stdn. bei Raumtemperatur wobei der pH-Wert mit 2 n Natronlauge bei 9-10 konstant gehalten wurde. Anschliessend fügte man 50 Vol.
Tle. Wasser zu, stellte einen pH-Wert von 6,5 ein und extrahierte zweimal mit Essigester. Die wässrige Phase wurde auf pH 1-2 eingestellt und das ausgefallene Produkt in Essigester aufgenommen. Nach Trocknen der organischen Lösung über MgSOs filtrierte man, dampfte das Lösungsmittel ab und kristallisierte das Produkt aus Aethanol/Nitromethan um.
Ausbeute: 75 % Fp. = 152-1560C berechnet: C 58,9 H 5,4 gefunden: C 59,7 H 5,3 NMR-Signae bei t= 1,75 (2 H), 2,4 (2 H), 5,7 (2 H), 8,2 (2 H) und 9,0 ppm (3 H).
IR-Banden bei 3098, 3070, 3055, 2957, 2937, 2892, 1753, 1682, 1600 und 1590 cm 1.
d) 4-y-Phenyl-n-propyloxycarbonyloxy-benzoesäure: Diese Carbonsäure wurde in der im Beispiel 9 c beschriebenen Weise aus 14 Gew. Tln. 4-Hydroxybenzoesäure und 20 Gew. Tln.
y-Phenyl-n-propyl-chlorformiat hergestellt.
Ausbeute: 75 % berechnet: C 67,9 H 5,3 gefunden: C 67,3 H 5,6 NMR-Signale bei S= -0,7 (1 H), 1,75 (2 Hj, 2,45 (2 t 2,6 (5 H), ,69 (2 H), 7,2 (2 H) und 7,9 ppm (2 H).
IR-Banden bei 3100, 3070, 3054, 2957, 2937, 2892, 1753, 1682, 1600 und 1590 -1 Beispiel 10 Ersetzt man bei der Arbeitsweise des Beispiels 3 das dort verwendete 3-Nitro-4-n-propyloxycarbonylamino-benzoylchlorid durch je 0,03 Mol 4-Methyloxycarbonyloxy-benzoylchlorid, 4-Aethoxycarbonyloxy-benzoylchlorid, 4-n-Butoxycarbonyloxy-benzoylchlorid, 4-Sec.-Butoxycarbonyloxy-benzoylchlorid, 4-i-Propyloxycarbonyloxy-benzoylchlorid, 4-Cyclopentyloxycarbonyloxy-benzoylchlorid, 4-Cyclohexyloxycarbonyloxy-benzoylchlorid, 4-(Methylcyclohexyl)-oxycarbonyloxy-benzoylchlorid, 4-Benzyloxycarbonyloxy-benzoylchlorid, 4-Phenyloxycarbonyloxy-benzoylchlorid, 4-ß-Chloräthoxycarbonyloxy-benzoylchlorid, 4-n-Propyloxycarbonyloxy-3-nitro-benzoylchlorid, 4-i-Propyloxycarbonyloxy-2-methyl-benzoylchlorid, 4-i-Propyloxycarbonyloxy-3-chlor-benzoylchlorid, bzw. 4-i-Propyloxycarbonyloxy-3-methoxy-benzoylchlorid so erhält man die folgenden Penicilline in Form ihrer Natriumsalze: D--(4-Methoxycarbonyloxy-benzoylamino)-benzylpenicillin, D-«-(4-Aethoxycarbonyloxy-benzoylamino)-benzylpenicillin, D--(4-n-Butoxycarbonyloxy-benzoylamino)-benzylpenicillin, D--(4-Sec.-Butoxycarbonyloxy-benzoylamino)-benzylpenicillin, D-α-(4-i-Propyloxycarbonyloxy-benzoylamino)-benzylpenicillin, D-a- (4-Cyclopentyloxycarbonyloxy-benzoylamino )-benzylpenicillin, D-«-(4-Cyclohexyloxywarbonyloxy-benzoylamino)-benzylpenicillin, D-- ( T-oxycarbonyloxy-benzoylamino)-benzylpenicillin, D-α-(4-Benzyloxycarbonyloxy-benzoylamino)-benzylpenicillin, D-«-(4-Phenoxycarbonyloxy-benzoylamino)-benzylpenicillin, D-alpha;-(4-ß-Chloräthoxycarbonyloxy-benzoylamino)-benzylpenicillin, D-«-(4-n-Propyloxycarbonyloxy-3-nitro-benzoylamino)-benzylpenicillin, D-α-(4-i-Propyloxycarbonyloxy-2-methyl-benzoylamino)-benzylpenicillin, D-«-(4-i-Propyloxycarbonyloxy-3-chlor-benzoylamino)-benzylpenicillin, bzw.D-«-(4-i-Propyloxycarbonyloxy-3-methoxy-benzoylamino)-benzylpenicillin.
Beispiel 11 Ersetzt man bei der Arbeitsweise des Beispiels 1 das dort verwendete Ampicillin durch je 0,057 Mol: α-Amino-α-2-thienylmethylpenicillin, a-Amino-p-methylbenzylpenicillin, a-Amino-m-methylbenzylpenicillin, a-Amino-p-Chlorbenzylpeni cillin, a-Amino-o-Chlorbenzylpenicillin, bzw. a-Amino-m-methoxybenzylpenicillin und verwendet man als Acylierungskomponente Jeweils 0,05 Mol 4-Methoxycarbonylamino-benzoylchlorid, 4-n-Propyloxycarbonylamino-benzoylchlorid, 4-i-Propyloxycarbonylamino-benzoylchlorid, 4-Cyclohexyloxycarbonylamino-benzoylchlorid, 4-Cyclopentyloxycarbonylamino-benzoylchlorid, 4-Benzyloxycarbonylamino-benzoylchlorid, bzw. 4-Cyclohexylaminocarbonyloxy-benzoylchlorid so erhält man die folgenden Penicilline in Form ihrer Natriumsalze: a-(4-Methoxyearbonylamino-benzoylamino)-«-2-thienyl-methylpenicillin, α-(4-n-Propyloxycarbonylamino-benzoylamino)-α-2-thienyl-methylpenicillin, α-(4-i-Propyloxycarbonylamino-benzoylamino)-α-2-thienyl-methylpenicillin, «-(4-Cyclohexyloxycarbonylamino-benzoylamino)-«-2-thienylmethylpenicillin, «-(4-Cyclopentyloxycarbonylamino-benzoylamino)-«-2-thienylmethylpenicillin, α-(4-Benzyloxycarbonylamino-benzoylamino)-α-2-thienyl-methylpenicillin, «-(4-CycloheXylaminocarbonyloxy-benzoylamino)-a-2-thienylmethylpenicillin, a- (4-Methoxycarbonylamino-benzoylamino ) -p-methyl-benzylpenicillin, a-(4-n-Propyloxycarbonylamino-benzoylamino)-p-methyl-benzylpenicillin, «-(4-i-Propyloxycarbonylamino-benzoylamino)-p-methyl-benzylpenicillin, α-(4-Cyclohexyloxycarbonylamino-benzoylamino)-p-methyl-benzylpenicillin, a- (4-Cyclopentyloxycarbonylamino-benzoylamino ) -p-methylbenzylpenicillin, «-(4-Benzyloxycarbonylamino-benzoylamino)-p-methyl-benzylpenicillin, a- (4-Cyclohexylaminocarbonyloxy-benzoylamino ) -p-methyl-benlpenicillin, «-(4-Methoxycarbonylamino-benzoylamino)-m-methyl-benzylpenicillin, «-(4-n-Propyloxycarbonylamino-benzoylamino)-m-methyl-benzylpenicillin, a-(4-i-Propyloxycarbonylamino-benzoylamino)-m-methyl-benzylpenicillin, «-(4-Cyclohexyloxycarbonylamino-benzoylamino)-m-methyl-benzyS penicillin, «-(4-Cyclopentyloxywarbonylamino-benzoylamino)-m-methylbenzylpenicillin, «-(4-Benzyloxycarbonylamino-benzoylamino)-m-methyl-benzylpenicillin, «-(4-Cyclohexylaminocarbonyloxy-benzoylamino)-m-methylbenzylpenic illin, a- (4-Methoxycarbonylamino-benzoylamino )-p-chlorbenzylpenicillin, cc- ( 4-n-Propyloxycarbonylamino-benzoylamino )-p-chlorbenzylpenicillin, a-(4-i-Propyloxywarbonylamino-benzoylamino)-p-chlorbenzylpenicillin, cc- (4-Cyclohexyloxycarbonylamino-benzoylamino )-p-chlorbenzylpenicillin, «-(4-Cyclopentyloxycarbonylamino-benzoylamino)-p-chlorbenzylpenicillin, a-(4-Benzyloxycarbonylamino-benzoylamino)-p-chlorbenzylpenicillin, cc- (4-Cyclohexylaminocarbonyloxy-benzoylamino )-p-chlorbenzylpenicillin, cc- ( 4-Methoxycarbonylamino-benzoylamino )-o-chlorbenzylpenicillin, «-(4-n-PropylOxycarbonylamino-benzoylamino)-o-chlor-benzylpenicillin, «-(4-i-Propyloxycarbonylamino-benzoylamino)-o-chlorbenzylpenicillin, cc- (4-Cyclohexyloxycarbonylamino-benzoylamino )-o-chlor-benzylpenicillin, «-(4-Cyclopentyloxycarbonylamino-benzoylamino)-o-chlor-benzylpenicillin, «-(4-BenzylOxycarbonylamino-benzoylamino)-o-chlor-benzylpenicillin, a-(4-CycloheXylaminocarbonyloxy-benzoylamino)-o-chlorbenzylpenicillin, a-(4-Methoxycarbonylamino-benzoylamino)-m-methoxybenzylpenicillin, a-(4-n-Propyloxyearbonylamino-benzoylamino)-m-methoxybenzylpenicillin, a-(4-i-Propyloxycarbonylamino-benzoylamino)-m-methoxybenzylpenicillin, a- ( 4-Cyclohexyloxycarbonylamino-benzoylamino )-rn-methoxybenzylpenicillin, a- ( 4-Cyclopentyloxycarbonylaiaino-benzoylamino )-n-methoxybenzylpenicillin, α-(4-Benzyloxycarbonylamino-benzoylamino)-m-methoxybenzylpenicillin, bzw. a-(4-Cyclohexylaminocarbonyloxy-benzoylamino)-m-methoxybenzylpenicillin.

Claims

PatentansprUche:

1) Penicilline der allgemeinen Formel I: worin R1 Alkyl mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, Halogenniedrigalkyl, Niedrigalkoxyniedrigalkyl, Niedrigalkyl-thio-niedrigalkyl, Cycloalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Bicycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, 2-, 3- und 4-Niedrigalkyl-cyclohexyl, Decahydronaphthyl, Menthyl, 4-Oxocyclohexyl, Cyclopentyl, 2-und 3-Niedrigalkylcyclopentyl, Aralkyl, Benzyl, Phenyläthyl, 3-Phenylpropyl, Aryl, Thienyl, Furyl, eine Gruppe R2 Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Nitro, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Nitril R3 Phenyl, Thienyl, eine Gruppe bedeutet, und worin sowohl als auch bedeutet, wobei RX und R5 Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet und die bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Diasteromeren vorliegen können und deren nichttoxische pharmazeutisch verträgliche Salze.

2. Ver Endungen nach Anspruch 1, in denen

3. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen

4. Verbindungen nach Anspruch i, in denen

5. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R3 Phenyl ist.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen C * in der R-Konfiguration vorliegt.

7. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R Alkyl mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und Aralkyl bedeutet.

8. D-a-(4-n-Propyloxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

9. D-a-(4-Methoxyearbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

10.D-«-(4-Aethoxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

11. D-a-(2-Chlor-4-methoxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

12.D-α-(3-Methyl-4-methoxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

13. D-a- (4-Cyclohexyloxyearbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

14. D-a- (4-Benzyloxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

15. D-«-(4-i-Propyloxywarbonylamino-benzoylaminopbenzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

16. D-oc- (4-Cyclohexyloxycarbonyl-N-methylamino-benzoylaminobenzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

17. D-α-(4-[4-Methylcyclohexyloxycarbonylamino]-benzoylaminobenzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

18. D-«-(4-Cyclopentyloxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

19. D-a-(4-Sec. Butoxycarbonylamino-benzoylamino )-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

20. D-α-(4-[4-t-Butylcyclohexyloxycarbonylamino]-benzoylamino)-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

21. D-α-(4-[3-Methylcyclohexyloxycarbonylamino]-benzoylamino)-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

22. D-α-(4-[2-Methylcyclohexyloxycarbonylamino]-benzoylamino)-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

23. D-α-(4-#-[{2,2-Dimethyl}-1,3-dioxolan-4-yl]-methoxycarbonylamino-benzoylamino )-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

24. D «~(4-p-Chloräthoxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

25. D-α-(4-ß-Methoxyäthoxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin und seine nichttoxsichen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

26. D-«-(4-n-Butoxywarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

27. D-a-(4-Phenoxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

28# D-α-(4-[1,3-Dioxan-5-yl]-oxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

29. D-«- (3-Aethoxycarbonylamino-4-methoxy-benzoylamino)-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

30. D-a-(3-Aethoxycarbonylamino-5-nitro-benzoylamino)-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

31. D-«-(3-Phenoxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

32. D-a- (3-sec. -Butoxycarbonylamino-benzoylamino )-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

33. D-oc- (2-Chlor-5-äthoxycarbonylamino-benzoylamino )-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

34. D-cc-(3-Aethoxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpeni dllin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

35. D--(3-Nitro-4-n-propyloxyzarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

36. D-a-(4-Menthyl-oxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

37. D-«-(4-ß,ß-Dimethyl-n-butoxycarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

38. D-α(4-[{1R:2 S}-1,7,7-Trimethyl-norbornanyl(2)-oxycarbonylamino 7-benzoylamino)-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

39. D-α-(4[{1 R : 2 R7-1,7,7-Trimethyl-norbornany1(2)-oxycarbonylamino-benzoylamino )-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

40. D-a-(4-Y-Phenyl-n-propyloxywarbonylamino-benzoylamino)-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

41. D-α-(4-[2-Aethylcyclohexyloxycarbonylamino]-benzoylamino )-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

42. D-a-(4-Decahydronaphthyl(l)-oxywarbonylamino-benzoylaminoF benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

43. D-«-(4-Cyclohexylaminocarbonyloxy-benzoylamlno)-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

44. D-a-(4-Allylaminocarbonyloxy-benzoylamino)-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

45. D-a-(4-n-Propyloxywarbonyloxy-benzoylamino)-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

46. D-a-(4-y-Phenyl-n-propyloxycarbonyloxy-benzoylamino)-benzylpenicillin und seine nichttoxischen, pharmazeutisch weF träglichen Salze.

47. Verwendung der Penicilline nach Anspruch 1-46 als antibakterielle Mittel.

48. Verwendung der Penicilline nach Anspruch 1-46 als Arzneimittel in der Humanmedizin.

49. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1, R2, R3, X1, Xa und CX die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II worin R5 und C die oben genannte Bedeutung haben, oder Verbindungen der allgemeinen FormelnIII und IV worin R3 und CM die oben genannte Bedeutung haben und worin R6, R7 und R8 Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, a) mit Verbindunßen der allbemeinen Formel V, worin R1, R2, X1 und Xa die oben angegebene Bedeutung haben und W Halogen bedeutet, oder b) mit an der Carboxylgruppe aktivierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel VI worin Rr, Ra, X1 und Xa die oben angegebene Bedeutung haben, und wobei die Aktivierung an der Carboxylgruppe in einer aus der Peptidchemie bekannten Weise erfolgt, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel II in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV in wasserfreien und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln mit oder ohne Zusatz einer Base bei einer Temperatur im Bereich von etwa -200C bis +500C zur Umsetzung bringt.

50. Verfahren nach Anspruch 49 b, dadurch gekennzeichnet, dass man die Carbonsäuren der allgemeinen Formel VI dadurch in aktivierte Carbonsäuren überfhhrt, dass man sie lit etwa einem Moläquivalent der Verbindungen der allgemeinen Formeln VII, VIII oder IX worin Rg Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R1O entweder dieselbe Bedeutung wie R9 hat, oder Phenyl bedeutet, R11 einen divalenten organischen Rest -(OH2)-4, -(CH2)5 oder -(CH2)2-O-(CH2)2- darstellt und W Halogen ist, in einem wasserfreien indifferenten organischell Lösungsmittel in Gegenwart von etwa einem Moläquivalent einer Base bei einer Temperatur von etwa -600C bis +30°C zur Umsetzung bringt.