DE2039426A1 - Indenylessigsaeure und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Indenylessigsaeure und Verfahren zu deren Herstellung

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Description

Dr. Ing. Waiter Abitz Dr. Dieter F. Morf Dr. Hans-A. Brauna 8 München 86, Pitnzmutntr.24
7. August 1970 Oase 13999
MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.
Indenylessigsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
Die Entwicklung entzündungshemmender Verbindungen ergab in den letzten beiden Jahrzehnten das Anwachsen einer großen Vielzahl neuer Arzneimittel. Die meisten dieser Arzneimittel waren Steroide der 11-oxygenierten Pregnanreihe. Obgleich diese als entzündungshemmende Mittel sehr wirksam sind, be- * sitzen sie viele Nebenwirkungen. In jüngster Zeit wurden nicht-steroide entzündungshemmende Verbindungen, z.B. die Indenyl-, Indolyl- und Salicylsäuren, mit viel einfacherer i Struktur als die steroiden entzündungshemmenden Verbindungen entwickelt.
EJ.ne Aufgabe der Erfindung besteht in der Entwicklung neuer wirksame!} entzündungshemmender Verbindungen. Eine weitere .Aufgabe der Erfindung besteht in der Entwicklung entzündungs hemmender Verbindungen mit gesteigertem therapeutisohem Index.
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Ferner werden nach der Erfindung entzündungshemmende Verbindungen entwickelt, die hocherwünschte therapeutische Mittel darstellen, indem der Stoffwechsel des Arneimitteis im Körper nicht zur Bildung unerwünschter unlöslicher Produkte führt, welche die Wirkung des Renalsystems verschlechtern. Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Entwicklung wirksamer analgetischer Verbindungen.
Allgemein betrifft die Erfindung neue substituierte Indenylessigsäureverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Indenylessigsäureverbindungen als aktiven Bestandteil enthalten sowie Verfahren zur Behandlung von Schmerzen, Fieber oder Entzündungen durch Verabreichung dieser speziellen Zubereitungen an Patienten.
Die Erfindung betrifft neue substituierte Indenylessigsäuren und Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung substituierte Indenylessigsäuren, Amide, Ester und deren nicht-toxische pharmazeutisch annehmbare Salze. Genauer betrifft die Erfindung Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
GHCO-M
(D
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worin ;
einen Aryl- oder Heteroarylrest,
Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder halogenieren niederen Alkylrest,
R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest, ·
R-, R^, Rc und Rg jeweils Wasserstoff, einen Alkyl-, Acyloxy-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkyl-, SuIfamyl-, Alkylthio-, Mercapto-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Alkylsulfonyl-, Halogen-, Cyano-, j Carboxyl-, Carbalkoxy-, Carbamido-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl^ oder Cycloalkoxyreet, "
R™ einen Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylrest,
Rg Wasserstoff, einen Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy-.oder Halogenalkyl re st bedeuten können und
M einen Hydroxy-, niederen Alkoxy-, substituierten niederen Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, N-Morpholino-, Hydroxyalkylamino-, Polyhydroxyalkylamino-, Dialkylaminoalkylamino-, Aminoalkylaminorest und die Gruppierung OMe .bedeuten kann, wobei Me ein Kation darstellt·
Der Indenkern kann in der 1-Steilung durch ein Arylringsys.tem, z.B. Benzol, Naphthalin oder Biphenyl oder ein Heteroarylringsystem, wie beispielsweise ein Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyridin, Imidazol, Pyrazin, Thiazol und dergleichen, welches einen Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylsubstituenten enthält und ferner mit einem Halogenrest (Chlor, Fluor oder Brom) Hydroxy-, Alkoxyrest (Methoxy-, Äthoxy-, Propoxyrest und dergleichen) oder einemHalogenalkylrest (Fluormethyl-, Chlormethyl-, iDrifluormethylrest und dergleichen) substituiert sein kann, sub-' stituiert sein.
In den am stärksten bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung; können die Reste R^, R^, R5 und Rg jeweils Halogenreste (Fluor,
- 5 - ■
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Chlor -oder Brom), niedere Altfoxyreste (Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxyreste und dergleichen), niedere Alkylreste (Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropylreste und dergleichen), Nitro-, Aminoreste oder substituierte Aminoreste, wie beispielsweise Dialkylamino-, Acylamino-, Alkylaminoreste und dergleichen, darstellen. R,, R., R5 und Rg sind jedoch nicht auf diese Klasse begrenzt und können gegebenenfalls Substituenten darstellen, wie beispielsweise Wasserstoff, Aryl-, Aryloxy-, Hydroxy-, Mercapto-, Halogenalkyl-, SuIfamyl-, Carboxy-, Carboalkoxy-, Carbamidoreste und irgendwelche anderen Gruppen.
Typische Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen sind folgende:
S-Hydroxy^-methyl-l-p-methylsulfinylbenzyliden-J-indenessig- ! säure,.
S-Methoxy^-methyl-l-p-methylsulfinylbenzyliden^-indenessig-
säure,
5-I'luor-2-methyl-l-p-methylsulfinylbenzyliden-3-indenessig-
säure,.
α-(5-Pluor-2-methyl-l-p-methylsulfinylbenzyliden-3-inden)-propionsäure,
5,6-Difluor-2-methyl-l~p-methylsulfinylbenzyliden-3-inden-
essigsäure,
S-Chlor^-metTiyl-l-p-methylsulfinylbenzyliden-S-indenessig-
säure,
5-Trifluormethyl-2-methyl-l-p-methylsulfinylbenzyliden-3-inden-
essigsäure,
5-Methyl-2-methyl-l-p-methylsulfinylbenzyliden-3-i■ndenessig-
säure,
5,7-Difluor-2-methyl-l-p-methylsulfίnylbenzyliden-3-indenessig-
säure,
Ϊ a-(577-Difluor-2-methyl-l-p-methyleulfinylbenzyliden-3-inden)-
propionsäure,
109808/2279
5-Dimethyiamiiio-6-fluqir-2-iBethyl-l-p-methylsiilf inyllDenzyliden-3-indenessigsäure,
5-Methoxy-6-fluor-2-methyl-1-p-methylsulfinylbenzyliden-3-indenessigsäure,
α-(5-Methoxy-6-:£luor-2-methyl-l-p-methylsulfinylbenzyliden-3-inden)-propionsäure,
α-(5,6-Difluor-2-methyl-1-p-methylsulfinylbenzyliden-3-inden)-propionsäure,
5-Methoxy-2-methyl-l-p-methylsulfonylbenzyliden-3-inden-
essigsäure, '
5-Fluor-2-methyl-1-p-methylsulfonylbenzyliden-3-indenessig~
säure, ·
5,6-Difluor-2-methyl-l-p-methylsulfonylbenzyliden-^-inden-
essigsäure, ·
j 5,7-Difluor-2-methyl-l-p-methylsulfonyllienzyliden-3-indenj essigsäure,
j 5-Diπlethylamino-6-fluor72-methyl-l-p-methylsulfonyl■benzyli- ! den-3-indenessigsäure,
5-Methoxy-6-fluor-2-methyl-l-p-methylsulfonyl■benzyliden-3-
indenessigsäure, -
α-(2-Methyl-5,6-difluor-l-p-methylsulfonylbeiizyliden-3-inden)-propionsäure
und die entsprechenden Amide, Ester und Salze.
Es sei darauf hingewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zu ihren eis- und trans-Isomeren durch bekannte Verfahren isomerisiert werden können. Ferner sei vermerkt, daß die cis-Isomerverbindung der Erfindung, wesentlich aktiver als das trane-Isomere ist. Folglich ist klar, daß die'Bezugnahme auf die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die gesamte Beschreibung und Ansprüche nicht nur die Verbindungen an sich umfassen soll, sondern auch.deren geometrische Isomere (eis, trans) einschließen soll.
Eb ist für den Paohmann ferner klar, daß die Alkylsulfinyl- derivate der Erfindung raoemisohe Gemische von optieoh äkti-
109808/2279
13999
ven Enantiomorphen sind, die in ihre ■ (+) und (-)-Formen durch "bekannte Verfahren aufgelöst werden können. Ferner ergibt sich, wenn R, ein niederer Alkylrest ist, ein zusätzliches asymmetrisches Atom, das zu zwei weiteren Enantiomorphen führt, die ebenfalls vom Rahmen der Erfindung umfaßt sind.
Dem Fachmann ergibt sich ferner, daß einige Verbindungen der Erfindung polymorph sind und verschiedene Kristallstrukturen, Schmelzpunkte und Löslichkeitseigenschaften aufweisen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von Schmerzen, Fieber oder Entzündungen bei Patienten unter Anwendung einer Verbindung der Formel I, insbesondere einer besonders bevorzugten Verbindung als aktiven Bestandteil.
Die Verbindungen der Erfindung können zur Behandlang von Entzündungen verwendet werden, wobei Entzündungen herabgesetzt und Schmerzen bei solchen Krankheiten beseitigt werden, wie beispielsweise rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Gelenkrheumatismus, infektiöser Arthritis und rheumatischem Fieber. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen bei gleichen Dosierungshöhen gegenüber bekannten Verbindungen ähnli- j chen Typs bessere Wirksamkeit.und zeigen ein geringeres Vor- j kommen an ulcerogenen Nebenwirkungen. Ferner sind die erfin- j dungBgemäßen Verbindungen wesentlich wasserlöslicher ale ! ähnliche Verbindungen nach dem Stand dar Technik,
Die Verbindungen der Formel I besitzen auch, antipyretische und anaigetische Wirksamkeit und werden in der gleichen Weise und in den gleichen Dosierungsbereichen verabreicht'und angewendet, wie sie zur Behandlung tob Entzündungen, wie vorstehend ausgeführt, angewendet werden.
Die Behandlung von Entzündungen iiaüli dem erfinduugugemäßen Verfahren erfolgt duroh topisoiie» orale* rektale o;:|:er paa:../a-
~1098ΟΪ/2~27Τ ! "
terale Verabreichung einer Zubereitung eine Verbindung der Formel I, insbesondere der besonders bevorzugten Verbindungen, in einem nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Träger an Patienten.
'Der nichttoxische pharmazeutische Träger kann beispielsweise entweder ein Peststoff oder eine Flüssigkeit sein· Beispiele ■ für feste Träger sind Lactose, Maisstärke, Gelatine, Talk, Sterotix, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Kaolin, Saccharose, Agar, Pectin, Oab-Q-Sil und Akaziengummi. Beispiele für flüssige Träger sind Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. In ähnlicher .Weise können die Träger oder Verdünnungsmittel ein Zeitverzögerungsmaterial, z.B. Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein, oder zusammen mit einem Wachs enthalten.
Es können verschiedene pharmazeutische Formen der therapeutisch brauchbaren Zubereitungen verwendet werden. Wenn beispielsweise ein fester Träger verwendet wird, können die Zubereitungen die Form von Tabletten, Kapseln, Puder, Pillen oder Pastillen annehmen, die durch pharmazeutische Standardmethoden hergestellt werden. Wird ein flüssiger Träger verwendet, so kann die Zubereitung in Form einer weichen Gelatinekapsel, eines Sirups, einer wässerigen Lösung oder einer flüssigen Suspension vorliegen. Suppositorien können in üblicher Weise durch Vermischen der Verbindungen der Erfindung mit einem geeigneten nicht-reizenden Bindemittel, das bei Raumtemperatur fest ist, jedoch bei der Rektaltemperatur flüssig ist, hergestellt werden. Derartige Materialien sind Kakaobutter und Polyäthylenglykol. Gele und Lotionen für topische Anwendungen können in üblicher Weise hergestellt werden.
Die wirksamen Verbindungen der Formel I und der erfindungsgemäßen Zubereitungen werden in einer ausreichenden Menge zur Behandlung von Entzündungen, d.h. zur Herabsetzung von Entzündungen, verabreicht, in vorteilhafter Weise enthalten die Zu-
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bereitungen den wirksamen Bestandteil, nämlich die Verbindungen der Formel I in einer Menge von etwa 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht je Tag (5 mg bis 3,5 g je Patient je Tag), vorzugsweise etwa 1 mg bis 15 mg/kg Körpergewicht je Tag (50 mg bis 1 g je Patient je Tag).
Das Verfahren zur Behandlung gemäß der Erfindung umfaßt die Verabreichung einer Verbindung der Formel I, insbesondere' einer speziell bevorzugten Verbindung im Gemisch mit einem nicht-toxischen pharmazeutischen Träger, wie vorstehend erläutert, an einen Patienten (Tier oder Mensch). Die Verbindungen der Formel I und insbesondere die speziell bevorzugten Verbindungen werden in einer Menge von 0,1 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht je Tag, vorzugsweise.von etwa 1 mg bis etwa 15 mg/kg Körpergewicht je Tag verabreicht. Der rascheste und wirksamste entzündungshemmende Effekt wird durch orale Verabreichung einer täglichen Dosis von etwa 1 bis 15 mg/kg/Tag erhalten. Es ist jedoch klar, daß, obgleich bevorzugte Dosierungsbereiche angegeben sind, die Dosierungshöhe für jeden speziellen Patienten von der Wirksamkeit der angewendeten spezifischen Verbindung abhängt. Auch werden vom Fachmann auf diesem Gebiet viele andere Faktoren, welche die Wirksamkeit der Arzneimittel modifizieren, bei der therapeutischen Anwendung medizinischer Mittel, insbesondere solcher der Verbindung I, in Betracht gezogen, beispielsweise Alter,;Körpergewicht, Geschlecht, Ernährung, Zeit der Verabreichung, Verabreichungsweg, Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneimittelkombination, Reaktionsempfindlichkeiten und Schwere der speziellen Krankheit.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist d&s Ausgangsmaterial eine ß-Arylpropionsäure. Diese Verbindung wird nach dem in dem Fließschema I gezeigten Verfahren hergestellt, welches verschiedene Alternativwege erläutert. So kann beispielsweise ein substituierter Benzaldehyd mit
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einem substituierten Essigester in einer Glaisen-Reaktion oder mit einem halogenierten Propionsäureester in einer Reformatsky-Reaktion umgesetzt werden. Der erhaltene ungesättigte Ester wird reduziert und hydrolysiert und ergibt das Benzylpropionsäureausgangsmaterial.
Andererseits ergibt auch ein substituierter Malonester in einer typischen Malonestersynthese und Säurehydrolyse des erhaltenen substituierten Esters die Benzylpropionsäure direkt oder der Benzaldehyd kann mit Propionsäureanhydrid in einem reduzierenden Medium unter Bildung der Benzylpropionsäure umgesetzt werden.
Äquivalente: '
X s Halogen, gewöhnlich Chlor oder Brom, ·
E β Veresterungsgruppe, gewöhnlich Methyl-, Ithyl- oder Benzylrest,
R2 = Wasserstoff oder ein Alkylrest,
R-, R., Rc und Rg sind jeweils Wasserstoff, ein Alkyl-, Acyloxy-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkyl-, Sulfamyl-, Halogen-, Alkylthio-, Mercapto-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Alkylsulfonyl-, Cyano-, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Carbamido-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkoxyrest.
Reagentien:
1) Zn-Staub in wasserfreiem inertem Lösungsmittel, z.B. Benzol und Äther«
2) KHSO. oder p-Toluolsulfoneäure. .
3) VaOO^Hc In wasserfreiem Äthanol-bei Raumtemperatur«
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4) H2, Palladium-auf-Kohle, 2,8 kg/cm2 (40 psi), Raumtemperatür.
5) NaOH in wässerigem Alkohol bei 20 bis 100°.
6) NaOC2H^ oder irgendeine andere starke Base, wie beispiels- j weise NaOH oder Kalium-tert.-butoxyd. j
7) Säure.
-IQ-
ORIGINAL INSPECTED
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(I) Herstellung pionsäureauBgODgematerials
CHO
ι*
* X-CH-COOB
CH-CH-COOE
I a
OH
CH2-CH-COOH
CH2-C(COOE)2
.. P
CH-C-COOE
CH2-CH-COOE
^H(COOE), 4 ν "/Sn'.. R-
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Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist wiederum eine Anzahl von Wegen, wie im Fließschema II gezeigt, möglich. Die erste Stufe besteht im Ringschluß der ß-Arylpropionsäure unter Bildung eines Indanons, der durch eine Friedel-Crafts-Reaktion unter Anwendung eines Lewis-Säure-Katalysators oder durch Erwärmen mit Polyphosphorsäure durchgeführt werden kann. Das Indanon kann mit einem α-Halogenester durch Reformatsky-Reaktion kondensiert werden, um die aliphatische Seitenkette unter Ersatz der Oarbonylgruppe einzuführen. Die Einführung kann andererseits auch unter Anwendung einer Wittig-Reaktion durchgeführt werden, wobei das Reagens ein1 a-Triphenylphosphinylester ist, ein Reagens, welches die Oarbonylgruppe durch eine Doppelbindung an einem Kohlenstoffatom ersetzt. Dann erfolgt augenblicklich Umlagerung zum Inden. Wenn der Weg über die Reformatsky-Reaktion angewendet wird, muß das als Zwischenprodukt auftretende 3-Hydroxy-3-aliphatische Säurederivat zu dem Inden dehydriert werden. Die Einführung des 1-Substituenten erfolgt auf einem von zwei Wegen. Der erste besteht in der direkten Reaktion des Indens mit dem Aldehyd der angegebenen Struktüreigenschaften unter Anwendung einer starken Base als Katalysator und ialls notwendig, unter Erwärmen zur Bildung des Carbanions. Die Reaktion kann in einer Reihe von lösungsmitteln durchgeführt werden, z.B. polare Lösungsmittel, wie Dirnethoxy#than, wässeriges Methanol, Pyridin, flüssiges Ammoniak, Dimethylformamid und dergleichen oder sogar in nicht-polaren Lösungsmitteln, wie Benzol und dergleichen. Es kann auch ein Indanon bromiert werden und dann zu einem Indenon dehydrogen-bromiert werden und das Indenoncarbonyl durch den Substituenten unter Verwendung der cx-Triphenylphosphinylverbindungen der gewünschten Struktur ersetzt werden. Die Bezeichnung E in der dritten Stufe und • in der fünften Stufe bedeutet eine niedere Alkoxygruppe und bildet somit einen niederen Alkylester der gewünschten Verbindung* Dieser Ester kann dann unter Erhalt der freien Säuren hydrolysiert und unter Bildung dar Sulfoxyde und Sulfone oxydiert werden, aus denen die Salze, andere Ester und die
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Amide hergestellt werden können. Stufe 6 kann ebenfalls durchgeführt werden wenn E Wasserstoff ist.
Äquivalente: .
X, E1 R2, R~, E., Re und Rg sind die gleichen wie in Fließschema I,
R1 - Wasserstoff, ein niederer Alkyl- oder halogenierter niederer Alkylrest,
R = Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest,
Rg = Wasserstoff, ein Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Halogenniedrigalkylrest.
Reagentien:
1) Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung eines Lewis-Säure-Katalysators.
2) Erwärmung zusammen mit Phosphorsäure.
3) Reformatsky-Reaktion: Zn in inertem Lösungsmittel, Wärme.
4) p-Toluolsulfonsäure und OaOl2 oder J2 bei 200°.
5) Wittig-Reaktion unter Verwendung von (OgH5),P=CHOOOE bei 20 "bis 120° in Äther, Benzol, loluol, Xylol und dergleichen.
6) Reaktion mit Aldehyd oder Keton unter Verwendung starker Basen als Katalysator (Kalium-tert.-butoxyd oder irgendein. Alkoxyd, NaOH, KOH, NaNH2 und dergleichen), gegebenenfalls Erwärmung unter Bildung des Carbanions in Lösungsmitteln, wie flüssiges Ammoniak, Dimethylformamid, 1,2-Dimethoxy-
- äthan, Pyridin, wässeriger Alkohol und dergleichen·
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1 (II) Herstellung von »-(l-substituierten Methylenyl-3-indenyl)-alipha-
yp tischen ^äuren
R.
41
CH2-CH-COOH or (g
- 14- ·■
13999 /> .
Obgleich durch die vorstehend beschriebene Synthese Ester der erfindungsgemäßen Säuren hergestellt werden, werden einige erwünschte Ester leichter erhalten, indem ein einfacher Ester der endgültigen Säure hergestellt wird, die freie Säure hydrolysiert und erneut verestert wird. Die einfachen niederen Alkyl- oder Benzylester sind gewöhnlich diejenigen, welche zur Herstellung der Verbindungen verwendet werden. Andere Ester sind vom Standpunkt der therapeutischen Brauchbarkeit der Verbindungen erwünschter, wie beispielsweise der Methoxymethyl-, Diäthylaminoäthyl-, Dirnethylaminoäthyl-, Dimethylaminopropyl-, Diäthylaminopropyl-, N-Pyrrolidinyläthyl-, N-Piperidinyläthylr, N-Morpholinyläthyl-, N-A'thyl-2-piperidinyläthyl-, N-Pyrrolidinylmethyl-, N-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl-, 4-Methyl-l-piperazinyläthyl-, Methoxyäthyl-, Ä'thoxyäthylester und dergleichen. Diese werden am häufigsten aus dem entsprechenden Alkohol und der Indenylsäure hergestellt.
Die Amide, sowohl das einfache Amid und die substitiierten Amide werden in ähnlicher Weise aus den Indenylsäuren und den entsprechenden Aminen hergestellt, therapeutisch insbesondere geeignet sind das Morpholid, das Bis-(hydroxyäthyl)-amid und dergleichen. ·
In ähnlicher Weise werden ,Salze durch Neutralisation der Indenylsäuren mit Basen oder durch doppelte Umsetzung anderer Salze erhalten. Besonders geeignet sind die Metallsalze, z.B. die Alkali- oder Erdalkalisalze und die Amin- und quaternären Ammoniumsalze, welche in Wasser löslich sind, jedoch sind die Schwermetallsalze, z.B. Eisen oder auch Aluminium und dergleichen ebenfalls für bestimmte Zwecke geeignet.
j .Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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T Ö 9~8 OB\T22W~:
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Beispiel 1
(A) g-Me thvl-ß-(p-me thvlthiophenvl)-propionsäure
Zu einer Lösung aus 2,3 g (0,1 Mol) Natrium in 100 ml absolutem Alkohol werden 17,4 g (0,1 Mol) Diäthylmethylmalonat und 17,3 g (0,1 Mol) p-Methylthiobenzylchlorid gegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluß in einem Wasserbad 3 Stunden er- . hitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, und die wässerige Lösung wird 6-mal mit Äther extrahiert und getrocknet. Sie wird dann eingedampft, und man erhält Diäthylmethylp-methylthiobenzylmäbnat. Das Rohprodukt wird dann durch Erhitzen mit überschüssigem 4 #igem Natriumhydroxyd in wässeriger äthanolischer Lösung verseift. Die so hergestellte Lösung wird konzentriert, mit Äther extrahiert, um irgendein neutrales Material zu entfernen, und mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Das saure Gemisch wird auf einem Dampfbad eine Stunde erhitzt, gekühlt und dann mit Äther extrahiert. Nach Eindampfen der Ätherlösung wird a-Methyl-ß-(p-mettiylthiophenylJ propionsäure erhalten.
In ähnlicher Weise werden unter Anwendung anderer substituier-j ter Malonsäureester anstelle von Diäthylmethylmalonat und anderer substituierter Benzylhalogenide anstelle von p-Methylthiobenzylchlorid die entsprechenden substituierten Propion-
! säureester erhalten, z.B.
a-Methyl-ß-(p-methoxyphenyl)-propionsäure, a-Allyl-ß-(p-nitrophenyl)-propionsäure.
(B) 6-Methoxy-2-methylindanon .
15 g a-Methyl-ß-(p-methoxyphenyl)-propions8ure werden zu 170 g Polyphosphorsäure bei 50° zugegeben und das Gemisch wird 2 Stunden bei 83 bis 90° erhitzt. Der Sirup wird auf Eiswasser gegossen, eine halbe Stunde gerührt und dann drei-
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mal mit Äther extrahiert. Sie Ätherlösung wird zweimal mit Wasser und fünfmal mit 5 tigern NaHCO5 gewaschen, bis das gesamte saure Material entfernt worden ist. Die verbleibende neutrale Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen der Lösung erhält man das Indanon als ein blaßgelbes öl.
In ähnlicher Weise werden andere ß-Arylpropionsäureverbindungen in das entsprechende Indanon durch das Verfahren dieses Beispiels überführt. - !
(C) Methyl-5~methoxy-2-methyl-5-indenylacetat
Eine Lösung aus 13,4 g 6-Methoxy-2-methylindanon und 19,3. g Methylbromacetat in 45 ml Benzol wird während eines Zeitraums von 5 Minuten zu 21 g Zinkamalgam (hergestellt gemäß Org. Syn. Coil«., Band 3) in 110 ml Benzol und 40 ml trockenem Äther zugegeben. Einige Jodkristalle1 werden zugefügt, um die Reaktion zu starten, und das Reaktionsgemisch wird bei Rückflußtemperatur (etwa 65°) unter äußerem Erwärmen gehalten. In 3-stündigen Intervallen werden zwei Ansätze von 10 g Zinkamalgam und 10 g Bromester zugegeben, und das Gemisch wird dann 8 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach Zugabe von 30 ml Äthanol und 150 ml Essigsäure wird das Gemisch in 700 ml wässerige Essigsäure (Verhältnis 1:1) gegossen. Die organische Schicht wird getrennt und die wässerige Schicht wird zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden gründlich mit Wasser, Ammoniumhydroxyd und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat, Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum und anschließend bei Pumpvakuum (1 bis 2 mm) bei 80° (Badtemperatur) wird rohes Methyl-(L-hydroxy-2-methyl-6-meth- oxy-indenyl)-moetat erhalten·
Ein Gemisch aus dem obigen rohen Hydroxyester, 20 g p-Toluol-■ulfoneäure-monohydrat und 20 g wasserfreiem (Xalaiumohlorid in
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250 ml Toluol wird über Nacht am Rückfluß gehalten. Die Lösung wird filtriert und der feste Rückstand wird mit Benzol gewa-Bchen. Die vereinigte Benzollösung wird mit Wasser, Natriumbicarbonat, Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat ge-, trocknet· Nach dem Eindampfen wird das rohe Methyl-5-methoxy-2-methyl-3-indenylaeetat auf mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert, und das Produkt wird mit Petroläther-Ither (V/V 50 bis 100 f) eluiert.
Methyl-2.6-dimethyl-3-indenylacetat
Die obigen Reaktionen des Beispiels 1 (C) werden mit der Ausnahme wiederholt, daß die Ausgangsmaterialien 2,5-Dimethylindanon und Methylbromacetat sind« Unter Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Verfahren wird Methyl-2,6-dimethyl-3-indenylacetat erhalten. ' ■
Die vorstehenden Reaktionen des Beispiels 1 (C) werden mit der Ausnahme wiederholt, daß die Ausgangsmaterialien 6-Methylthioindanon und Methylbromacetat sind. Unter Verwendung der glei» chen Reaktionsbedingungen und Verfahren wird Methyl-5-methylthio-2-methyl-3-indenylacetat erhalten. . '
Wenn irgendeines der anderen in den anderen Beispielen der Beschreibung angeführten Indanone in dem obigen Verfahren anstelle von 6-Methoxy-2-methylindanon verwendet wird, wird der entsprechende Methylester erhalten.
(D) 5-Me thoxy-2-me thyl-1- ( p-me thyl thi obenzyliden ) -3-indenylessigsäure - .
Zu einer Lösung aus 8,7 g (0,037 Hol) Methyl-5-methoxy-2-methyl-3-indenylacetat und 6,3 g (1,1 Äquivalente) p-Methylthiobenzaldehyd werden 16* ml (2,O+ Äquivalente) 25 Jtiges me than ο-lisohes Natriummethoxyd zugegeben. Das Gemisoh wird 2 Stunden
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ι ■ .
ap Rückfluß unter Stickstoff gerührt. Ein gleiches Volumen < Wasser wird tropfenweise zugegeben, und die Rückflußbehandlung wird 30 Minuten fortgesetzt. Die Lösung wird gekühlt,
mit Wasser verdünnt und mit Äther dreimal extrahiert. Restli- ! eher Äther wird mit Stickstoff abgeblasen, und dann wird die j wässerige Lösung mit 50 tigern Eisessig angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird gesammelt und sorgfältig mit Wasser gewasehen. Bas Rohprodukt wird aus Methanol kristallisiert, und man erhält reines 5-Methoxy-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure, Fp = 195 bis 196°.
5-Methoxy-2-methyl-l-(p-äthylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure · mmm^_mmm_m0mmmmmmmmmamm^m
Die obige Reaktion des Beispiels 1 (D) wird unter Verwendung von p-Äthylthiobenzaldehyd anstelle von p-Methylthiobenzaldehyd wiederholt. Unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Maßnahmen wird 5-Methpxy-2-methyl-l-(p-äthylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure erhalten.
5-Hydroxy-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyliden)-3-indenyles sigsäure
Die Reaktion des Beispiels 1 (D)- wird mit der Ausnahme wiederholt, daß die AusgangsmatenSalien Methyl-5-hydroxy-2-methyl-3-indenylacetat und p-Methylthiobenzaldehyd sind. Unter Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Maßnahmen wird 5-Hydroxy-2-methyl-1-(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure erhalten. j
Die anderen Methylester des Beispiels 1 (C) werden mit p-Methyl-, thiobenzaldehyd nach dem obigen Verfahren unter Herstellung der entsprechenden Indenylessigsäure umgesetzt.
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13999 fr
(E) 5-Methoxy-2-methyl-l-(p~methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure
Eine Lösung aus 0,214 g (0,001 Mol) Natriumperjodat in 3 ml Wasser wird tropfenweise zu 0,352 g (0,001 Mol) 5-Methoxy-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure in 25 ml Methanol und genügend Aceton zur Herbeiführung der'Lösung zugegeben. Diese Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt j und filtriert. Das Piltrat wird bei 30° auf ein kleines Volumen ' eingedampft, wodurch das Produkt ausfällt. Die Suspension wird : mit mehreren Volumen Wasser verdünnt, gekühlt und gesammelt. : Das Produkt wird im Vakuum über Kaliumhydroxydkügelchen und dann im Vakuumofen bei 70° getrocknet, wobei 5-Methoxy-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure erhalten wird, Pp = 200,5 bis 203,5°.
5-Methoxy-2-methyl-l-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3-indenyl- : essigsäure wird durch Zugabe von 1,0 Mol m-Chlorperbenzoesäure ι je Mol 5-Methoxy-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure in einer Acetonlösung hergestellt,
Beispiel 2
(A) .6-Methoxy-2-methylindanon
In einen 500 ml Dreihalskolben werden 36,2 g (0,55 MoI^ Zinkstaub und in einen 250 ml Zugabetrichter wird eine Lösung aus 80 ml wasserfreiem Benzol, 20 ml wasserfreiem Äther, 80 g (0,58 Mol) p-Anisaldehyd und 98 g (0,55 Mol) Äthyl-2-brompropionat gegeben. Etwa 10 ml der Lösung wird zu dem Zinkstaub unter heftigem Rühren zugefügt, und das Gemisch wird langsam erwärmt, bis eine exotherme Reaktion einsetzt. Die verbleibenden Reaktionsteilnehmer werden tropfenweise mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß das Reaktionsgemisch leicht von sich aus unter Rückfluß bleibt (etwa 30 bis 35 Minuten). Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch in ein Wasserbad gebraoht und 30 Minuten
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am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen auf O werden 250 ml 10 #ige Schwefelsäure unter heftigem Rühren zugegeben. Sie Benzolschicht wird zweimal mit 50 ml Anteilen 5 jfcLger Schwefeisäure extrahiert und zweimal mit 50 ml Anteilen Wasser gewaschen. Die wässerigen sauren Schichten werden vereinigt und mit zweimal 50 ml A'ther extrahiert. Die vereinigten ätherischen und Benzolextrakte werden Über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfung des Lösungsmittels und Fraktionierung des Restes durch eine Vigreux-Kolonne von etwa 15 cm (.6 inch) erhält man das Produkt Äthyl-2-hydroxy-(p-methoxyphenyl)-lmethylpropionat, Kp 1,5 mm, 155 bis 160°.
Nach der in Vander Zanden, Rec. trav. chim., 68, 413 (1949) beschriebenen Methode wird die obige Verbindung in 6-Methoxy-2-methylindanon überführt.
5-A'thyl-2-methvlindanon
Die obigen Reaktionen des Beispiels 2 (A) werden mit der Ausnahme wiederholt, daß die Ausgangsmaterialien o-Äthylbenzaldehyd und Äthyl-2-brompropionat sind· unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Maßnahmen wird 5-A"thyl-2-methylindanon erhalten.
Wenn die folgenden Benzaldehyde in dem Verfahren nach Beispiel 2 (A) verwendet werden, wird das entsprechende Indanon erhalten:
Aldehyd
p-, o- oder m-Tolualdehyd
p-, o- oder m-Hydroxybenzaldehyd
o- oder m-Nitrobenzalde-
Indanon
2,6-Dimethyl-, 2,5-*Dimethyl-'oder 2,4-Dimethylindanön
4,5- oder 6-Bördroxy-2-methylindanon
2-Methyl-(4,5 oder 6)-nitroindanon
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Aldehyd
ρ-, ο- oder m-Chlorbenzaldehyd
p-, o- oder m-Cyanobenzaldehyd
Vanillin
■p-, o- oder m-Sulfamylbenzaldehyd
3-Chlor-4-methylbenzaldehyd
4-Carbamido-5-methylbenzaldehyd
3»4-Difluorbenzaldehyd
Indanon
(4,5 oder 6)-Chlor-2-methyl~ indanon |
(4)5 oder 6)-0yano-2-methyl-; indanon :
e-Hydroxy-S-methoxy^-methylindanon j
2-Methyl-(4,5 oder 6)-sulfamylindanon
5-0hlor-2,6-dimethylindanon
6-Carbamido-2,5-dimethylindanon
5)6-Difluor-2-methylindanon
(B) 5-Methoxy-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure
Die Reaktionen dee Beispiels 1 (C), 1 (D) und 1 (E) werden wiederholt und man erhält S-Methoxy-^
benzyliden)-3-indenylessigsäure«
Beispiel
Methyl~a-(5-methoxy-2-methyl-3-indenvl)-propionat
Das Verfahren des Beispiels 1 (B) wird unter Verwendung von Methyl-a-brompropionat in äquivalenten Mengen anstelle des darin verwendeten Methylbromacetats angewendet. Es wird Methyl-oc-(l-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-l~indenyl)-pröpionat erhalten, das dann zu Methyl-α-(5-methoxy-»2-methyl-3-indenyl)-propionat in der gleichen Weise dehydriert wird.
(B) a-[l-(p-Methylthiobenzyliden)-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl]-prppionsäure
Zu einer Lösung aus 0,5 g (0,00192 Mol) Methyl-α-(5-methoxy-2-methyl-3-indenyl)-propionat und 0,595-g (0,0039 Mol)
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p-Methylthiobenzaldehyd in 3 ml wasserfreiem Pyridin werden 1,63 g einer 4-0 #igen lösung aus Benzyl trimethylainmoniumhydroxyd (Triton-B) in Methanol zugegeben· Sie erhaltene rot-purpurfarbene Lösung läßt man bei Raumtemperatur über Nacht unter Rühren stehen. * ■ '
Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus Eis und Wasser, j das mit 2,5n HCl angesäuert ist, gegossen und mit Äther extrahiert. Sie Ätherlösung wird dann mit 2,5n HCl gewaschen, bis die WaHchlösung auf einmal angesäuert ist, dann mit Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen. Sie Ätherschicht wird dann mit 5 jSiger NagCO~-Lösung extrahiert. Sie NagCO^-Lösung wird mit Äther gewaschen,* angesäuert und mit Äther extrahiert. Sie ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Na2S(H getrocknet und im Vakuum zu einem gelben öl eingeengt, das bei Pumpvakuum von 0,5 bis 1 mm zu einem klaren gelben Feststoff aufschäumt. Sünnschichtchromatographie des Produktes ergibt nur einen Fleck bei Eluierung mit einem Gemisch aus Isopropanol zu 10 tigern NH,OH zu Äthylacetat (V/V 4:3:5), UV-Äbsorption:^^ 3525, 2910, 2540,. 2450, E# 399, 260, 510 und 498.
(C) a-.[l-(p-Methylsulfinylbenzyliden)-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl]-propionsäure .
Sas Verfahren des Beispiels 1 (E) wird unter Verwendung von q-[l-(p-Methylthiobenzyliden)-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl]T propionsäure anstelle von 5-Methoxy^2-methyl-l-(p-methylthio-j benzyliden)-3-indenylessigsäure angewendet, wobei cc—[i-(p-Me-j thylsulf inylbenzyliden)-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl]-propionsäure hergestellt wird, Pp = 115 bis 120°.
a-[l-(p-Methylsulfonylbenzyliden)-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl]-propionsäure wird durch Zugabe von 1,0 Mol m-Chlorperbenzoesäure j e Mol α-[l-(p-Methylsulf inylbenzyliden)-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl]-propionsäure, wie in Beispiel 1 (E) beschrieben, hergestellt.
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Beispiel 4
(A) Methyl-3-hydroxy~2-methyl-5-nitro-3-indenylaoetat
Das Verfahren des Beispiels 1 (C) wird unter Verwendung von 2-Methyl-6-nitroindanon in äquivalenten Mengen anstelle des dort verwendeten 6-Methoxy-2-methylindanons durchgeführt. Nachdem das Gemisch kondensiert ist, werden 30 ml Äthanol und 50 ml Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wird dann in 700 ml Wasser gegossen. Nach Extraktion mit Äther erhält man Methyl-3-hydroxy-• 2-methyl-5-nitro-3-indenylacetat.
(B) Methyl-5-dimethylamino-2-methyl~3-indenylacetat
Eine Lösung aus 0,05 Mol
indenylacetat, 0,2 Mol 38 %igem wässerigem Formaldehyd und 2 ml Essigsäure in 100 ml Äthanol wird in Gegenwart eines 10 %igen Pd/C-Katalysators unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm (40 Ib. psi) "bei Raumtemperatur katalytisch reduziert. Die Lösung wird filtriert, eingedampft und auf 300 g Silikagel chromatographiert, wobei Methyl^-dimethylamino^- hydroxy-2-methyl-3-indenylacetat erhalten wird. Der Hydroxyester wird dann zum Methyl-S-dimethylamino^-methyl^-indenylacetat dehydratisiert.
(0) l-p-Methylthiobenzyliden-5»dimethylaTn1no-2-methyl-3~indenylessigsäure ;
Zu einer Lösung aus 2,5 g des Esters aus Teil (B) dieses Beispiels in 15 ml 1,2-Dimethoxyäthan werden bei 0° 1,5 g p-Methylthiobenzaldehyd und anschließend 1,1 g Kalium-tert.-butoxyd zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden in dem Eisbad gehalten, und man läßt es dann 18 Stunden bei Raumtempera- ; tür stehen. Das Gemisch wird mit 15 ml Äther verdünnt und das ! Kaliumsalz abfiltriert. Das Salz wird in 30 ml Wasser gelöst und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 6 bis 6,5 neu- j
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tralisiert. Die rohe ausgefällte Säure wird abfiltriert und auf einer Silikagel-Kolonne unter Verwendung von Ither-Petroläther (V/V 50 bis 100 ^) als Eluiermittel chromatographiert, und man erhält reine l-p-MethyltMobenzyliden-S-dimethylandno^-methyl-3-indenylessigsäure, die zu l-p-Methylsulfinylbenzyliden-5-dime-; thylamino-2-methyl-3-indenylessigsäure und l-p-Methylsulfonylbenzyliden-5-dimethylamino-2-methyl-3-indenylessigsäure, wie vorstehend beschrieben, oxydiert werden kann«
Beispiel 5 .
a-[i-(p-Methylsulfinylbenzyliden)-2-methyl-5-dimethylamino-3-indenyl]-propionsäure
Das Verfahren der Beispiele 2 (A), (B). und (C) wird unter Verwendung von 6-Dimethylamino-2-methylindanon anstelle von 6-Meth-j oxy-2-methylindanon und Methyl-a-brompropionat anstelle des j darin verwendeten Methylbromacetats angewendet. Es wird α-[ΐ- ι (p-Methylsulfinylbenzyliden]>-2-methyl-5-dimethylamino-3-indenyli] propionsäure erhalten.
!Beispiel 6 .'
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; (A) 3«4-Difluorbenzaldehyd
in einen 250 ml Dreihalskolben, der mit magnetischem Rührer, Thermometer, Kühler und Tropftrichter ausgestattet ist, werden 25,6 g (0,2 Mol) 3,4-Difluortoluol eingebracht. Die !Flüssigkeit wird auf 105° erhitzt und beleuchtet, wenn 67 g (0,42 Mol) Brom langsam zugegeben werden. Die Temperatur wird zwischen 105 und 110° gehalten, während die erste Hälfte des Broms während eines Zeitraums von 1 Stunde zugegeben wird. Das restliche Brom wird während eines Zeitraums von etwa 2 Stunden zugegeben, und die Temperatur wird auf 150° erhöht und dort 5 Minuten gehalten. Das Reaktionsgemlsoh wird gekühlt und in einen 1 Ltr. Dreihals-
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kolben mit durch Motor angetriebenem Rührer und Kühler überführt. 120 ml H^O und 90 g Kaliumcarbonat werden zugegeben, und das Gemisch wird 20 Stunden unter gutem Rühren am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dampfdestilliert, bis'kein weiteres öl gesammelt wird. Das öl wird in Methylenchlorid aufgenommen und über MgSO. getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 3,4-Difluorbenzaldehyd, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
(B) 5.4-Difluor-ct-me thyl zimt säure
Ein Gemisch aus 2,88 g (0,02 Mol) 3,4-Difluorbenzaldehyd, 3,24 g (0,025 Mol) Propionsäureanhydrid und 0,92 g (0,02 Mol) Natriumpropionat wird unter Stickstoff bei 1350C während 20-stündigem Rühren mit dem Magnetrüher erhitzt. Das R.eaktionsgemisch wird auf 50 ml Wasser gegossen. Ein Feststoff fällt · aus, der sich auflöst, wenn 50 ml gesättigtes KgCO, unter Rühren zugegeben werden. Die basische Lösung wird mit zweimal 100 ml Äther extrahiert. Die wässerige Phase wird dann in einen Oberschuß an konzentrierter HCl und Eis gegossen. Der ausgefällte weiße Peststoff wird filtriert und getrocknet,und man erhält 3,4-Difluor-a-methylzimtsäure, Fp = 122 bis 125°.
4-Trifluorme thyl-oc-me thyl zimtsäure
Die obige Reaktion des Beispiels 6 (A) wird mit der Ausnahme wiederholt, daß 4-Trifluormethylbenzaldehyd als Ausgangsmaterial aasteile von 3»4-Difluorbenzaldehyd verwendet wird. Unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Maßnahmen wird 4-Trifluonne thyl-ct-me thyl zimt säur e erhal ten.
In ähnlicher Weise wird unter Verwendung anderer Benzaldehyde, z.B. ^-Methylthiobenzaldehyd, 4-Chlorbenzaldehyd und 3-Methyl-4-chlorbenzaldehyd 4-Methylthio-a-methylzimtsäure, 4-Chlor-amethylzimtBäure bzw. 3-Methyl-4-ohlorra-methylzimtsäure erhalten.
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(C) 5«4-Difluor-a-methylhydrozimtsäure
28 g (0,14-1 Mol) 3,4rDifluor-a-methylzimtsäure wird in 1 g PtO2-in 250 ml MeOH "bei 3,2 kg/cm2 (45 pei) hydriert, bis die theoretische Aufnahme "beendet ist.* Der Katalysator wird abfiltriert und das Material auf ein Drittel seines Volumens eingedampft. Eine 15 #ige Kaliumhydroxydlösung (10 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird 30 Minuten am. Rückfluß gehalten, wonach es in Wasser gegossen und mit zweimal 100 ml Äther extrahiert wird. Die wässerige Schicht wird mit konzentrierter HCl und Eis angesäuert. Das dabei gebildete Öl wird in Äther extrahiert, die ätherische Lösung wird über MgSO. getrocknet und" eingedampft, wobei ein klares öl zurückbleibt, das kristallisiert. 3,4-Difluor-a-methylhyärozimtsäure, JPp = 55 bis 56°, wird isoliert,
(D) 5«6-Difluor-2-methyl-l-indanon
20 g (0,1 Mol) 3,4-Difluor-a-methylhydrozlmtsäure wird zu . 25Og Polyphosphorsäure zugegeben. Das Gemisch wird in wirksamer Weise gerührt und auf einem Dampfbad 2 Stunden erhitzt. ι Das Gemisch wird auf Eiswasser (400 ml) gegossen. Der Niederschlag wird mit dreimal 100 ml Äther extrahiert, Der Extrakt ! wird mit gesättigtem Kaliumcarbonat, Wasser gewaschen und dann! getrocknet (MgSO.), Die Ätherlösung hinterläßt nach dem Ein- ' dampfen einen feststoff 5,6-Difluor-2-methyl-l-indanon, Pp ss "66 bis 68°, der ohne weitere fieinigung verwendet wird.
5.6-Difluor-2-methylinden-3-essigsäuremethylester
Ein Gemisch aus 9,1 g (0,05 Mol) 5,e-Difluor^-methyl-l-indanon, 4,0 g aktiviertem Zinkstaub, 7,6 g (0,05 Mol) Methylbromacetat und einem Jodkristall in 250 ml trockenem Benzol wird 4 bis 5 Stunden am Rückfluß gehalten. Dünnschichtchromatographie (20 i> Äthyläther - 80 $ Petroläther auf Silikagel) er-
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gibt zu dieser Zeit eine Umwandlung von mehr als 95 $. Das Reaktionsgeioiscli wird auf 250 ml 5 $ige H?SO. gegossen, getrennt und über MgSO. getrocknet. !lach Entfernen des lösungemittels hinterbleibt ein öliger Hydroxyester. Der rohe Ester wird in 100 ml Bensol wieder aufgelöst, md 20 g Phosphor- _ pentoxyd werden zugegeben* Das Gemisch wird 30 Minuten (kein Rührer erforderlich) am Rückfluß gehalten und dekantiert. Der Rückstand wird mit Benzol gewaschen, die organischen Schichten vereinigt, zweimal mit löü ml Wasser gewaschen 'und getrocknet (MgSO,)„ ITaohde^ das Benzol abgedampft ist, hinter bleibt Sfö-Difluonüiethylinden-J-eesigsäuremethylester, Pp = 86 bie 90°.
5-Me thyl thi o~ 2~me thylind en ■
Die obige Reaktion des Per'.spiel» 6 (B) wird unter Verwendung von 5-Methylthio-2-rethylindanon anateilt; von 5»o-Dxfluor-2-methyl-1-indanon wlede.r3iol.-ii* Unter Anwendung eier gleichen Be-. dingungen und Maßnahmen wttg. 5--#iö';ii,yltliio---2»-meth.7].:üii5.3:ti-3-essigsäuremethylester erhalten,
Wenn ein'Acylamino- oder £ulfamylindanon als Ausgangsmaterial in dem oliigen Verfahret! iingeaetzt wird, wird der entsprechende Methylester erhalten*
(F) 5»6-Dif l-aor~2-a],et}iyi-l™(p-niethylthiobenzyliden)-inden-3-
1»19 g (510 mMol) 5,6-1)1 :n.iior-2-methylinden-3~esaigsäureester werden in 10 ml trockenem Pyridin und anschließend 0,76 g (5fO mMol) p-Methylililoteiizeldehyd gelöst. Der Kolben wird unter Stickstoff gebracht, und 5,0 g (5,1 mMol) Sriton B werden· zugegeben. Man läßt die tiefgefärbte lösung über Nacht stehen, und dann werden 2 ml Wasser zugegeben. Mach 15-minüti gem Stehen wird die Lösung in einen Übersohuß an Wasser ge gossen. Die organischen Stoffe werden mit aweimal 50 ml
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Äther extrahiert. Die wässerige Phase wird zu 10 fSigem HCl-Eis zugegeben. Die orangefarbene gummiartige lösung, die ausfällt,· wird in Methylenchlorid extrahiert und getrocknet (MgSCK). Das !lösungsmittel wird entfernt, wobei ein orangefarbener Feststoff zurückbleibt. Der Feststoff wird abfiltriert, und man erhält ein rohes Produkt, das aus Benzol umkristallisiert wird und 5,6-Difluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyliden)-inden-3-essigsäure ergibt, Pp = 181 bis 182,50O. .
Wenn 3-MethyltMo-2-furfurylaldehyd oder 2-Methylthio~5-pyrazinaldehyd in dem obigen Verfahren anstelle von p-Methylthiobenzaldehyd eingesetzt wird, wird die entsprechende Indenessigsäure erhalten.
Wenn die entsprechend substituierten !furane, Thiophene, Pyrole, Oxazole, thiazole, Imidazole, Pyridine, Pyridazine, Pyrrimidine, Pyrazine, Piperazine oder kondensierten heterocyclischen Systeme nach dem Obigen Verfahren eingeführt werden, wird die entsprechende 1-(Hetero)-inden-3-essigsäure erhalten.
(G) 5,6-Difluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)~inden-j !^essigsäure -
Zu einer lösung aus 0,358 g (1,0 mMol) 5,6-Difluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyliden)-inden-3-essigsäure in Io ml Aceton . werden 10 bis 15 ml MeOH zugesetzt« Unter magnetischem Rühren werden 0,32 g (1,5mMol) Natrium-m-per^odat in 5 ml Wasser zugegeben. Die Verhältnisse von Aceton, Methanol und Wasser werden gegebenenfalls eingestellt, um Homogenität herbeizuführen. Nach einigen Minuten tritt ein Niederschlag von Natrium;)odat auf· Die Suspension wird 16 Stunden bei Baumtemperatur gerührt und dann in etwa 50 ml Wasser und 100 nil Methylenchlorid gegossen. Die beiden Phasen werden getrennt und zweimal mit Methylenohlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO.), Nach dem Eindampfen wird
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der Rückstand in der Mindestmenge siedendem Äthylacetat ge- j löst, und man läßt die lösung 12 Stunden im Gefrierfach ste- I hen. Die tief orangefarbenen Kristalle werden abfiltriert. \ Das Piltrat wird auf das halbe Volumen eingeengt,und man läßt j es mehrere Stunden in der Kälte stehen, wobei eine große zwei- j te Ausbeute erhalten wird. Auf diese Weise wird 5,6-Difluor-2- ; jmethyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure iso- j liert, Pp = 209 bis 210°. !
Beispiel 7
5,6-Difluor-2-methyl-1-(p-methylsulfonylbenzyliden)-inden~3-ess'igsäure
Zu 0,005 Mol) 5,6-Difluoi.-2»methyl-l-(p-methylsiafinylbenzyliden J-inden-3-essigsäure in 15 ml Aceton werden langsam unter Rühren 0,005 Mol m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Das Gemisch wird erhitzt und bei 40° auf etwa zur Trockene eingedampft. Der Peststoff wird mit 4 χ 50 ml siedendem Waseer ausgelaugt und getrocknet, wobei 5,6-Diflu.or-2-methyl-l-(p-methylsulfonylbenzyliden)inden-3-essigsäiire erhalten wird, Pp = 228 bis 230°.
denyl ]-propionsäure und α- [1- (p-4'ietliyiβνϋίσηyl"benzyliden)-2-methyl-5,6-difluor-3-indeayl]«propions!l.!ire werden nach den Verfahren der Beispiele 3 (A), (B) und (0) hergestellt«
Beispiel 8
«
(A) 314-Difluori3engalä,ehyd
57 g (0,5 Mol) o-BifluorbensBOl in 250 ml Methylenchlorid werden zu .100 g (0,75 McI) wasserfreiem AluminluEL^Iilarid gegeben Das Gemisch wird gerührt (Motor) und in einem Eisbad gekühTö, während 85,5 g (0/75 Mol) Dichlorffiethyl-methylätner tropfenweise zugegeben werden. Eb findet heftige HCl-Bntwioklung
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statt, und das Reaktionsgemisch wird orange-rot. Nach der Zugabe wird das Gemisch 15 Minuten "bei "Raumtemperatur gerührt, und die flüssige Phase wird in 500 ml Eis und Wasser dekantiert. Der nicht umgesetzte Rückstand an Aluminiumchlorid wird mit Methylenchlorid "bis zur Farblosigkeit gewaschen, und die Waschwässer werden zu dem Wasser zugegeben, lös Semisch wird in einem Scheidetrichter gut geschüttelt, bis die Methylenchloridschicht grün ist. Die organische Schicht wird mit gesättigter Kaliumcarbonatlösusg bis zur Neutralität gewaschen, dann über MgS(K getrocknet und destilliert, wobei 3,4-Difluorbenzaldehyd erhalten wird, Kp. 70 bis 74°/20 mm. Der dunkle Rückstand in der Destillationsblase verfestigt sich nach dem Abkühlen und ergibt 3!jris-(3,4-Mfluorphenyl)-methan, Pp = 95 Ms 96°.
3«4-Dimethylbenzaldehyd
Die obige Reaktion des Beispiels 6 (A) wird mit der Ausnahme wiederholt, daß o-Xylol und Dichlormethyl-methyläther als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Verfahren wird 3,4-Dimethylbenzaldehyd erhalten.
4-Mercaptobenzaldehyd
Die obige Reaktion des Beispiels 6 (A) wird mit der Ausnahme wiederholt, daß die Ausgangsmaterialien Mercaptobenzol und Dichlormethyl-methyläther sind. Unter Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Maßnahmen wird 4-Mercaptobenzaldehyd erhalten.
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(B) 516-Difluop-2-methyl~l-(p-methyleulfinylbenzyliden)-?-
indenylessipsaure
Die Reaktionen der Beispiele 6 (B), β (0), β (Γ), 6 (S), β und β (G) werden wiederholt, und man erliält 5§6·«Μ£luor-2-methyl-l-(p-metli.ylsulfinyl'benzyliden)«3-indenylö.eBigsäuro.
B e .1 sjp ί e 1 .9 . '
(A)
Zu einer Lösung auü 101 g (J,80 Mol) o-Fluorac.isol In 5OQ ml trockenem Me^Kylenahlorid wird "Während 30 Minuten eine lösung aus 1S2 g (0,96 Mol), I9? Xq-iii-valent^, Titantetraclilofia und 110 g (0,96 Mol) a,a«3Dichloi1ffit^th.yl-jnethylslther in Einern gleichen Volumen Mcsthyleiiclilorid tropfenweise av.gegeben. Me Temperatur wircl mit einem SisMd "bei 10 bis 2O0O geiialten. Das Gemisch wird 1 -Si^ncl··; länger V>ei Rauizjtsiüparatui- gai-ührt und dann über zerkleinertes Ei.ü vm-^r WüriTen ge^c^^sa, Ein Liter Äther wird zugegeben, und das Gemisch *αγϊγ«Ι "(inter Stickstoff gerührt, "bit" Lösung ointsitt, Me organl^ahe SüMolre wird dreimal mit Wasser, ci.rej.mal mit NatriumMcarbonatlosung gewaschen und mit MgSO^ getrocknete Das Löeungsmittal wird bei 30c abgedampft und man erhält das Rohprodukt ε7,,8 Öl. I-as öl wird im Vakuum duroii θϊε·3 uEimanvelte VIgreux-Kolonne ö.eotilliert, j und man erhält 3-Fluo:s?«4-a«tlioxjlienzaldehycl$ Sp. 120 ^bis 1210C j "bei 10 mm Hg» lf 0,6 auf einer Silikagel-GWE-latte mit Methylenchlorid.
Bin Gemisch aus 34,£ g (0,22 Mol) S-
"50 g (0,38 Mol) Propicnsäureanliydrid und 21 g (0^22 Mol) triumpropionat wird unter Stickstoff 15 Stunden bei 3JO0C ge rührt. Sas ReaktionsgemiBch wird dann auf 1,3 LtP. Wasser un ter Rühren gegossen, und das Produkt fällt aus. 2,0n-Kalium-
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hyäroxydlösung (500 ml) wird .sugegeben und das Gemisch wird mehrere Stunden gerührt, bis sich die Säure gelöst hat.
Die wässerige Lösung wird dreimal mit Ither extrahiert und dann mit konzentrierter GhlorwasserstQffsäure unter Kühren angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird gewonnen, gründlich mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 5O0C über Kaliumhydroxydktigelehen getrocknet, wobei 3-ELuor-a« methyl-4-methoxyzimtsäure, erhalten wird, Ep = 167 bis 1690C, Ef 0,5 auf Silikagel-G mit Methylenchlorid-Methanol (Verhältnis lil).
49,5 g (0,256 Mol) 3-illuor-4-methoxy-a-methyl2imtsäure in . 800 ml Methanol wird bei 3 kg/cm (431bs. pressure) und Haumtemperatur hydriert, bis die theoretische Wasserstoffaufnahme eingetreten ist (24 Minuten bei 200C unter Verwendung von 1,5 g Platinoxydkatalysator). Die Lösung wird filtriert und dann unter Erwärmen auf 60° eingedampft, wobei 3-Kluor-4-methoxy-oc-iBethyldihydrozimtsäure erhalten wird, Rf 0,5 auf Silikagel-§ mit Methylenchlorid-Methanol (Verhältnis 9il).
Ein Gemisch aus 49»2 g'(0^23 Mol) J-oxydihydrojsinitsäure in 500 g Polyphosphorsäure wird bei 95QC auf einem Dampfbad unter gelegentlichem Schütteln 75 Minuten erwärmt. Die dunkelrote Lösung wird in 3,0 Ltr. Wasser gegossen, und das Gemisch wird über Nacht gerührtr Das ausgefällte Produkt wird gesammelt, gründlich mit Was=« 'eer gewaschen und dann in Ither aufgenommen,, Die Itherlösunj wird mit wässerigem Kaliumbicarbonat viermal extrahiert, mit Methylenohlorid verdünnt und joit MgSO^- getrocknet.
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Die organische Lösung wird eingedampft und aus Methylenchlorid-Petroläther umkristallisiert?und man erhält 5-iluor-6-methoxy-2-methylindanon, Fp - 76 bis 78°.
(E) Methyl-6~fluor-l^-'metIiO2cy-»2-methyl-5-iiidenylacetat
In einen 500 ml Dreihalskolben, der mit mechanischem Rührer, RüokflmBkülLler, !Erockenrohr* Tropftricliter und Stickstof feinlaß ausgestattet war, werden 8,0 g Zinkblatt und 100 ml trockenes Benzol eingebracht. Wenige Milliliter einer Lösung aus 21,3 g (.0,11 Mol) 5-KLuor-6-methöxy-2-me~ thylindanon und 18,36 g (0,121 Mol) Methylbromacetat in 100 ml trockenem Benzol werden gleichzeitig zugegeben. Ein Jodkristall wird augesetzt,, Bas Gemisch wird unter Rühren 'leicht erhitzt. Nachdem die Jodfarbe verschwunden ist, wird das verbleibende Gemisch, nach und nach zugegeben* Das Reaktionegemisch wird 18 Stuiifien auf Eückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird auf 600 ml 5 #ige H2SO. und etwa §00 g Eis gegosaen. Etwas Äther wird zugegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit drei Portionen 5 ^iger HgSO,, Was- · ser, KHCOx-Lösung und schließlich mieder mit Waeser gewaschen. Die organische SohJ.ßM; wird mit Magnesiumsulfat getroclcnet und konaentriert^imd man erhält- 27? 6 g rötliches öl, das nach dem Stehen augkrlstalllsiert.., Saufe Dünnschicht-Chromatographie auf Silifr^&aL 6· mit Methylenclilorid-Methaiiol (Verhältnis 99Jl) ergibt "das Produkt eisen 11^-Wert von 0,5·
Ohne weitere Reinigung wird der Hydroxyester zu dem Indenyl« acetat dehydratisiert,, In 200 ml trookenem Benzol werden 1412 g (53 mMol) roher Ester· "und 36 g'Phosphorpentoxyd unter !uhren eiße halbe Stunde am Rückfluß gehalten· Naoh d&m Abkühlen wird das Gemisoh filtriert» uad der feste Rückstand gut mit Benzol gev/asohen, Das Benzolfiltrat wird Bit zwei Anteilen Salzwasser giVtfeso&ea unu. mt't i%SOj getrocknet«
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Die organische Lösung wird konzentriert und ergibt ein leicht gefärbtes öl, das rasch kristallisiert. Das Rohprodukt wird aus Methylenehlorid-Petroläther umkristallisiert in,Itetb^l^6» fluor~5-methoxy-2-methyl-3-indenylacetat, fp = 61 bis 62°.
(F) 6-Eluor-5-methoxy-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure . ' j
Zu einer Lösung von 9,3 g (0,037 Mol) Methyl-ö-fluor-S-meth·- oxy-2-methyl-.3-indenylacetat und 6,3 g (1,1 Äquivalente) p-Methylthiobenzaldehyd werden 16 ml (2,0 Äquivalente) eines 25#igen Methanolnatriummethoxyds zugegeben. Das Gemisch wird bei Rückfluß in Gegenwärt von Stickstoff 2 Stun- ; • den lang gerührt. Ein gleiches Volumen Wasser wird tropfen-Γ weise zugefügt und 3o -Minuten lang am Rückfluß gehalten. Die Lösung wird gekühlt, mit, Wasser verdünnt und dreimal j mit Äther extrahiert. Der restliche Äther wird mit Stickstoff ausgeblasen,und dann wird die wässerige Lösung mit 50 ?Siger Eisessigsäure angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird gesammelt und gründlich mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert, und man ί erhält 6-ELuor-5-methoxy-2-"methyl-l-(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure, JPp = 172 bis 1740C.
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13999 (G)
-(p-mei&yl^
Eine Lösung-aus 4,28 g (20 znMol) ITatriumperjodat in 40 ml Wasser wird tropfenweise au 3,70 g (10 mMol) 6-iluor-5-meth oxy-2-methyl-l~ (p· 4£3tJiyl sMoüenzyliden) «^-indsnylessigsäure in 300 ml Methanol und genügend Aceton, um Lösung herbeizuführen ,gegeben, Diese Löäuiag wird über Sackt "bei Eaumtemperatur gerührt und filtriert. Das Pll'srat wird fei 30° auf ein kleines YolumaE singeesgt, wofercii das Produkt ausfällt. Die Suspe?.\sioa (fird mix- eiaige-ö Voluiaen ¥asser verdünnt, gsMüiii; ii:::k", ge β ^m -halt« lach Spület iuit Wasser und kG*1 tem Methanol-W^g:■-■'.:..■ (Yeiiillitnis 'a ■!,} wl'cA 3as Produkt im Vakuum über Kali^ii-jlijdrvjsy^-kügelohen und claim in einem Yakuu-nofer heJ 7Q°0 gs-ferG'cJr-.iet» Des EGhprodul:! wircl ans Methylenchlorid-P^trollt'"si1 umkri;-i'ip,llisi.tsrt?un"i m&n erhält
3-indenylassigs^.are» Ip ~ 190 "bis 193° *
-1- (p-?ye thy?. :3u!f onylV & azyli
indenylessigsaurs wir-l aacJi dem ire?e.}:alireii ή«ο Beispiels 7 durch. Zugabe von lt0 Mol m-0iilorp&rl)enzoesiiurö je Mol 6-Fltior- 5-'isB tlic^r;? - 2-iie ti it2,-1» (p-»ae thyl sulf i ayl^e:a-ajli indenylessigsM.Vi"?^ in ^insi1 AeetorlSsung her^estallt« .
oxy-3-indenylj-propioiisäure und a-[l-(p-Metj-l,yis'ulfonyl'ben
säure werden naob. den ?©rfaliren der Beispiele 5 (1)» 3 (3) und 3 (0) hergestellte
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B e i s υ i el 10 , :■ / ■
(A) p~Fluor-«-methylzimtsäure
200 g (1,61 Mol) p~31uorbenzaldehyd, 3,5 g (2,42 MoI) Propionsäureanhydrid und 155 g (1,61 Mol) Natriumpröpionat werden in einem 1 Ltr.-Dreihalskorben, der mit Stickstoff durchgespült worden ist, vermischt, lter Kolben wird.langsam in einem ölbad auf 140° erhitzt« Nach 20 Stunden v/ird der Kolben auf 100° gekühlt und der Inhalt in8 Itr, Wasser gegossen. Der Niederschlag wird durch Zugabe von 302 g Kaliumhydroxyd in 2 Ltfv Wasser gelöst. Me wässerige lösung wird mit Ither extrahiert, und die Ätherextrakte werden mit Kaliumhydroxydiösung gewaschen. Die vereinigten wässerigen Schichten werden filtriert, mit konzentrierter HCl angesäuert, filtriert und der gesammelte Feststoff mit Wasser unter Bildung von p-ELuor-a-methylzimtsäure gewaschen, die so wie sie erhalten wurde, verwendet wird. ', , ' - ■ -■ / _/ /./ .'■. / ;
(B) p-Fluor-g-methylhydrozimtsäure
Zu 177,9 g (0,987 Mol) p-Pluor^a-me.thylzimtsäure in 3,6 itr. Ithanol werden 11,0 g 5 $iges Pd/O zugegeben, und das Semisch wird bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm (40 psi) reduziert. Die Aufnahme beträgt 14 bis 14,5 kg (31/32 lbs.), 97 $> der (Dheorie. Nachdem dar Katalysator abfiltriert ist, wird das Piltrat im Vakuum koaz®ntriert und man erhält als Produkt p-ELuor-a-methylhydrozimt'säure, das ohne Wiegen in der nächsten Stufe verwendet wird.
(0) 6-ffIuor-2-methylindanon V'
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Zu 932 g Polyphosphorsäure werden bei 70°auf dem Dampfbad ■ 93,2 g (0,5 Mol) p-iluor-a-methylhydroiaimtsäure langsam unter Rühren zugegeben. Die iüemperatur wird langsam auf 950C erhöht, und das Gemisch wird 1 Stunde bei dieser Semperatur gehalten.
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Man läßt das Gemisch abkühlen und gibt 2 Ltr. Wasser hinzu. Die wässerige Schicht wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung wird zweimal mit gesättigter latriumchloridlösung, 5 #iger NagCO-z-Lösung, Wasser gewaschen und dann getrocknet, Das Ätherfiltrat wird mit 200 g Silikagel konzentriert und zu einer mit 5 % £ther-Petroläther gefüllten 2,3 kg (five pound) Silikagel-Kolonne gegeben. Die Kolonne wird mit 5 bis 10 $» £ther-Petroläther eluiert und anschließend einer Dünnschichtchromatographie untersogen, wobei 6»ZLuor-2-methylindanon erhalten wird»
(D) . 5-
Ein Gemisch apa 18,4 g (0,112 Mol) 6-Pluor~2-methylindanon, 10,5 g (0,123 Mol) Cyanessigsäure^ 6,6 g Essigsäure und 1,7 g Ammoniumacetat in 15,5 ml trockenem Toluol wird 21 Stuc den unter Rühren am Rückfluß gehalten, wobei das freigesetzte Wasser in einer Dean Stark-Palle gesammelt wird. Das Toluol wird konzentriert und der Rückstand in 60 ml«heißem Äthanol und 14 ml 2,2n wässeriger Kaiiumhydroxydlösung gelöst. 22 g 85'^iges KOH in 150 ml Wasser wird zugegeben, und das Gemisch wird 13 Stunden unter I2 am Rückfluß gehalten. Das Äthanol wird unter Vakuum entfernt, 500 ml Wasser werden zugegeben, die wässerige Lösung wird gut mit Äther gewaschen und dann mit Kohle am Sieden gehalten. Das .wässerige Filtrat wird auf pH 2 mit 50 $iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, gekühlt und der liederscKLag gesammelt. Auf-diese Weise wird trockene 5-i1luor-2»metliylindenyl-3-essigsäure erhalten, Fp - 164 bis 166°«,
(E) 5-Pluor-2-metliyI-l- (p~methyltMobenzyliden)-3-indenyl·»
15 g (0,072 MbI) 5-Huo2>2~mGthyl-3-lndenyleBsigsäurev 14,0 g (p,091 Mol) p-MethylthiolaenBaiaehyd rnnd 13,0 g (0,24 Mol) ffatriummethozyd werden in 200 ml Methanol
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60° unte.r Stickstoff und Rühren während 6 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Eeaktionsgemisch in 750,-na Eiswasser gegossen, mit 2,5 η-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der gesammelte Feststoff mit etwas Äther angeriehen, wodurch 5-Fluor-2-methyl»l-(p--methylthiol3en*zyliden)-3-*indenylessig-· säure erhalten wird, Ep =? 187 bis 188,2°. W in Methanol imax. 348 myu {Bjt 500), 258 (557), 258 (495) »353 (513), 262,5 (577), 242,5 (511).
(P) 5-Muor-2-methyl~l-(p-methylsulfinylt>enzyliden)*-3-indenyl·
Zu'einer Lösung aus 3y4 g(0,01 Mol) 5-ELuor-2-methyl-l-(p-me-> thylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure in einem Gemisch aus 250 ml Methanol und 100 ml Aceton wird eine Lösung aus 3,8 g (0,018 Mol) Hatriumperäodat in 50 ml Wasser unter Htihren zugegeben. \
450 ml Wasser werden nach 18 Stunden zugegeben, und die organischen Lösungsmittel werden unter Vakuum unterhalb 30° entfernt. Das ausgefällte Produkt wird ahfiltriert, getrocknet und aus Xthylacetat umkristallisiert, wobei 5-Sn.uor«-2-methyll-(p-methylsulfinyl'benzyliden)-3-indenylessigsäure erhalten wird. Nach wiederholter Umkristallisation aus Ithylacetat Wird cis-5-KLuor-2-methyl-i-(p-methylsulfinylbenzyliaen)-3-indenyij essigsäure erhalten, Pp = 184 Ms 186°, UV in Methanol, ' λ max. 328 W 377), 286f (432), 257,5 shldr. (413), 227 (548]
ι Weitere Versuche zeigten das Vorliegen einer zweiten polymorphen Verbindung von cis-5-13.uor-2-methyl-l-(p-methylsulfinyl-•benzyliden)-3-indenylessigsäure, Pp =179 bis 1810C.
*5-Chlor-2-methyl-l~(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure wird nach dem oben in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren hergestellt. .
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' 5-Fluor-°2-aie thyl-1- (p-me thyi sulf onylbenzyliden) - 3-indenylessigsäure wird nach dem '/erfahren des Beispiels 7 durch Zugabe von 1,0 Mol m-Chlorperbenzoesäure je Mol 5-2Tuor-2-me- thyl-1»{p-methyleulflnylbenzyliden)-3-lnöenylessigsäure in einer Acetonlusv.ng hergestellt«
a-[l-(l>-Methyisiafiny3.1benzyliaeii)-2-m0thyl-5-fluor-3-inäenyl]-propionsäure und a-[l*(r;un@i^ijisulfonylIbenz?'iiddn)^2-inethyl-5-fluor«3-indenyl]-propionsäure werden sscli den Verfahren der Beispiele 3 (A)5 3 (3) und 3 (0) hergestellt.
11
B e .1 s ρ i e .1.
(A) Vf MfJ^r. „oe-it ·;<<? ! > ι
. ννκ jam. jL_ ;
Ein 250 nil Di ^ih&le^olbir. :rlxcd. mit einen Rührer? Theraiometsr, Trop."ftrichter mit mngs^i mish^ suii Boden fies Toloens und einem EüclcCmEMifelsi1 m.ii einer?1 Itchr, dag; £,ΐίϋΐ !,Isteren Teil des Abzugs führt s stiege β tat ist, 50 g (0,33 Mol) 2f 4-Difluortoluöl werden unter lillirsn auf Rücfefl\ißtempej.satr,ia erhitzt und mit einer H&noYia-Ditraviolettlainpe besfe'siO.t, 43.f 5. ml Brom werden l&n^sam ^tigsgeiies^ Bie Sea&tion ist in
den "beendet, und während dieser Zeit- steigt dis Fückfl\i.ßtemperatur von 112 auf .155*'" an*
Ein 2 Itr, Drei'*-\ c,.y ti fcs-i χ i?jcL aiit oinem Ιλ&ιγθ.» -nut SM?ekflu£U kühler ausgeir-^^ei-. In 3;;^ .:j-Tcctj wg-tö'-u ί''ύ -1U Viat,"^^ und 140 g Ealiziiiaica.,.,uODav eia^'ju^'-cht. Das ge-tililti-· iA:.v 'be™ schrietens Eou'v'j,ionsg,eifl:5suö. XfSi-I uater Vervtw l-ixc -von etwae Äther aus Spülen überführt.- Dia Hydrolyse wird diirsli 18-stfm--. j dige Behandlung am. Rückfluß imter Eiöirei! herbeigeführt. Der Aldehyd-wird cMsmii Sai:ipfd83t£I3etioa aue den: J'i^aktionskolben isoliert. Das Öl wird ab^ötrennt und öie -»äeserlp Phase einmal mit Äther exi;r«22i;larie Die vereinigten öl» und Ätherextrakte werden'über wasserfreiem MgSO* getrocknet und unter ver»
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mindertem Druck eingeengt, wobei 2»4-Difluorben2!aldehyd9 der noch etwas Ither enthält, zurückbleibt, der durch eine kurze Vigreux-Kolonne unter vermindertem Druck destilliert und in verschiedene Fraktionen getrennt wird, Diese werden unter Erhalt von 2,4-Difluörbenzaldehyd vereinigt, Kp. 12 mm, 56 bis 58°.
(B) 2?4
Ein 500 ml Dreihalskolben wird mit .einem Rückflußld!hlerr Trockenrohr, Rührer und'^-Einlaß ausgestattet. Zu einem Gemisch aus 55,4 g (0,39 Mol) 2,4-Difluorbenzaadehyd und 56 ml Propionsäureanhydrid werden 38 g (0,39 Mol) Natriumprppionat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 135 bis 140° (Ölbadtemperatur) 19 Stunden bei Rühren unter Stickstoff erwärmt. Die noch warme Lösung wird in 1 Ltr. Wasser unter Rühren gegossen. Sin Feststoff trennt sich ab, der nach Zugabe von 56 g Kaliumhydroxyd gelöst wird. Die Lösung wird mit Ither extrahiert und dann auf dem Dampfbad zur Entfernung des Äthers erhitzt. Nach dem AbMhIen in einem Eisbad wird konzentrierte Chlorwasserstoffsäure unter Rühren zugegeben. Das Produkt, das sich abtrennt, wird gesammelt und mit kaltem Wasser gewaschen. Uach dem Trocknen bei 60° über KOH erhält man 2,4-Difluor~a-metliylzimtsäure, Pp = 126 bis 128°·
(G) 2 .· 4-Difluor-q-methyldihydrozimt säure
In 800 ml Methanol werden 60 g (0,3 Mol) 2,4-Difluor-a-methylzimtsäure mit 1,5 g Platinoxydkatalysator unter einem Anfangs-, druck von 2,9 (42 lbs,) Wasserstoff geschüttelt, bis ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Die Reaktionszeit beträgt 30 Minuten, Der Katalysator wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen." Das Methanol hinterläßt nach Abdampfung praktisch farblose 2,4-Difluor~a-methyldihydrozimtsäur© als ein öl, das la der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wird,
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Eine Lösung aus 54,8 g (0,274 Mol) 2,4-Di£luor~a-methyldi·- hydrozistsäure in 125 ml Shtonylchlorid wird 90 Minuten und dann weitere 90 Minuten am Rückfluß gerührt. Die Reaktionslöaung wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das Säurechloriäprodukt als Öl
Zu einer Suspension von 60 g (0,45 Mol) durch Eisbad gekühltem wasserfreiem pulverförmiges! Aluminiumchlorid in 250 ml trockenem Schwefelkohlenstoff, wird, über 10 Minuten eine Lösung aus 60 g des Säureehlorids In 100 ml Schwefelkohlenstoff-tropfenweise zugegeben«' &ach der Zugabe wird das Bisbad entfernt^ und die !Temperatur wird langeam auf Raumtemperatur gesteigert* Das 8-emisch wird 20 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt 'und dann In 2 Ltr« eines Gemische aus 10 #iger wässeriger Chlorwasserötoffsäure-serklsinertee Eis unter Rühren gegossen. Äther·.wird zugegeben,und (las Eühren wird fortgesetzt bis alles geläst ist· BIe Ätherschicht wird mit zweimal mit 5 #iger Chlorwasserstoffsäure, zweimal mit Wasser und zweimal mit NatriiipMcerbcmatlösiHig extrahiert, wonach sie mit Methylenchlor-i-i. "^rcltiisi'i und mit IgSO* getrocknet wird. Die filtrierte Lösung wird unter Erwärmen auf 700C eingedampft, und man p-uhält das rohe A,6-D.tfluor-a«iaethyllndancra als ein öl, das bei® Stehen kristallisiert. Das Rohprodukt wird durch. ChromatograpHie. auf einer Silikagel-Kolonne von 7s0 χ 35 cms 4-00 g J.T, Baker 3405, gepackt In Petrolätlier-Metliylenclilorid (YerMlii?@ 2ϊ-1) gsi'elnigt, Die Kolonne wird entwickelt und mit *lett. gleichen Lösungsmittelsystem elulert, und nach. Umkrist Π ÜP^tion" aus Metliylenchlorld-Petroläther ezrhält man 4,6 J Fp rs 68 bis 690O.
Etwa "20 % einer 15»0 g (83 mMol) 4»6-Di£lu9?>S"2sietlLylisdanon und 14»0 g (1,1 Äquivalente) Methylbromaoetat Ia 100 ml .'.
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trockenem Benzol enthaltenden LiSsung wird zu einer gerührten Suspension aus 6,5 g (1,2 Äquivalente) pulverförmigem 2inkstaub (Merck, getrocknet bei 1200/20 mm) in 74 ml trockenem Benzol unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben« Mehrere Jodkristalle werden zugefügt, und das Gemisch wird langsam zum Rückfluß gebracht. Die restliche Lösung wird tropfenweise während 10 Minuten zugegeben,und das Gemisch wird am Rückfluß über Nacht gerührt, d.h. 17 Stunden. Das Reaktionsgemiscli wird auf Raumtemperatur gekühlt, in 2,0 Ltr. eines Gemischs aus 20 $iger wässeriger Schwefelsäure und zerkleinertem Eia unter Rühren gegossen und Ither wird zugefügt, bis eine klare j Lösung erhalten wird. Die Xtherschicht wird dreimal mit 5 #iger wässeriger Schwefelsäure» dreimal mit Wasser exteahiert, mit Methylenchlorid verdünnt und mit MgSO^ getrocknet. Die filtrierte ätherische Lösung wird eingedampft und man erhält den rohen Hydroxyester.
60,0 g pulverförmiges Phosphorpentoxyd wird zu' 20,0 g des Hydroxyesters in 400 au. trockenem Benzol gegeben· Das Gemisch wird 30 Minuten am Rückfluß gerührt und die klare Ben·» zollösung dekantiert. Der Rückstand wird mit Benzol und dann ! mit Ither gespült. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Ither verdünnt, 6-mal mit wässeriger Katriumsulfatlösung, zweimal mit wässeriger Kaliumbicarbonatlösung extrahiert, mit Methylenchlorid verdünnt und mit MgSO^ getrocknet. Das rohe Indenylacetatprodukt wird durch Eindampfen der fil- ! trierten Blution erhalten, wobei sich ein öl ergibt. Das Produkt wird aus Petroläther umkristalliBiert,iind man erhält j Methyl-S^-difluor^-methylindenyl-S-acetat, Pp = 69 bis 700O.
(P) 5,7-Difluor-2-metfeyl-l-(p-methylthiobenzyliden)-3-inde-? nylessigsäuref ein Gemisch aus geometrischen Isomeren
.,. I; ' . —— - ~~^~~~~~~~ ■■■'.-1 2,2 g (40 mMol) pulverförmiges Sratriummethoxyd wird zu einer Suspension aus 4,78 g (20 mMol) Methyl-5,7-difluor-2-methylindenyl-3-acetat und 3,35 g (22 mMol) p-Methylthiobenzaldehyd
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in 40 ml trockenem Methanol unter Stickstoff zugegeben. Es ergibt sich eine klare Lösung, die 60 Minuten am Rückfluß behandelt wird. Ein gleiches Volumen Wasser wird zugegeben, und die Rückflußbehandlung wird 30 Minuten unter Stickstoff fortgesetzt, um die Verseifung au beenden. Die Lösung wird mit einigen Volumen Wasser verdünnt und. mit Äther extrahiert. Stickstoff wird, durcli die wässerige Lösung hindurchgeblasen, um das restliche Itherlösungsmittsl zu entfernen» 40 ml 50 $ige wässerige Essigsäure wird verwendet, um das Produkt auszufällen. Das Produkt wird gesammelt und gut mit Wasser gewaschen, dann in einem Trockenapparat über Kaliumhydroxydkügelehen getrocknet und schließlich in dem Ofen "bei 1000C getrocknet. Eas Rohprodukt wird aus Methylenchlorid-Petroläther umkristallisiej't und man erhält das eis- und trans-Gemisüli der Säuren» Ep = 164 bis 173 in einem Verhältnis, von Is3» das durch Integrierung des 2-CIU«Signals Im UMR-Spektrum 'bei 7,82y für eis und 8,2Of für trans identifizierter ist.
(G) ois-Methyl-5,7-dif luor-2-me-fchyl-l- (p-methylthiobenzyliden)-3-indenylacetat, Isolierung durch Säulenchromatographie
Vier Tropfen konzentrierte Schwefelsäure werden zn einer Lösung aus 1,0 s (2,8 mMol) 5,7-Mfluor-2-methyl»i-(p»methylthio- j b"enzyliden)-3-indenylessigsäure in 60 ml trockenes Methanol j gegeben;und die Lösung wird über Macht am Rückfluß gerührt. Die Lösung wird gekühlt und die Kristalle abgetrennt-, die gesammelt ■', mit kaltem Methanol-Wasser (Verhältnis 1:1) ge™ spült und über Kaliumhydroxydkügelchen getrocknet werden. Es wurde festgestellt, daß diese Kristalle zu etwa 95 % das trans-Isomere Bind und weiter durch Umkrietallisation aus Methanol gereinigt werden kömien, wobei das trans-Isomere erhalten wird, Pp β 106 "bis 106,50C Pulverförmiges Kaliumbicarbo-. nat wird zu dem Piltrat aus der ersten Ausbeute an Kristallen zugegeben und anschließend Wasser. Eine zweite Ausbeute an gemischtem Ester wird auf diese Weise erhalten, die Jiinsichtlich der cis-Verbindung angereichert ist und zur Chromatographie
verwendet wird. ..
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1,7 g der gemischten eis- und trans-Ester werden auf einer 25Og enthaltenden Silikagel-Kolonne von 3,0 χ 90 cm J,i. Baker 3405, gepackt in Methylenchlprid-Petroläther (Verhältnis 1:9) chromatographiert. Die Kolonne wird entwickelt und mit einem Verhältnis der gleichen lösungsmittel von Is4 eluiert. 0,3bis 0,4 Ltr. Schnitte werden genommen, wenn die gelben Bänder
' * ■' ■■■■'■■'· en
eluiert werden. Auf diese Weise ward aas trans-Isomere und das cisrlsomere (Fp = 94 bis 950C) erhalten, TJV des trans-Isomeren in MeOH: λ max. 217 m/U, 256 und 362 nyu,TJV des cis-lsomeren in MeOH:\max.. 218 m/u, 216 und 357 mm.
(H) cis-5,7-Difluor-2-methyl-l-(p-methylthiobeni!yliden>*3^ indenylessigsäure
3,0 ml (3,0 mMol) wässeriges 1,On Uatriumhydroxyd wird zu 250 mg (0,64 mMol) cis-Methyl-5,7-difluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylacetat in 20 ml Methanol unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde am Rückfluß gehalten, gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit einigen Milliliter 50 #iger Essigsäure angesäuert. Es bilden sich Kristalle, die nach weiterem Abkühlen im Eisbad gesammelt, gründlich mit Wasser bearbeitet und praktisch trocken-gesaugt werden. Das Produkt wird aus Methanol-Wasser umkristallisiert, über Kaliumhydroxydpellets im Vakuumersikkat or und schließlich in einem Vakuumofen bei 100° getrocknet. Auf diese Weise wird cis-5,7-Diflupr-Z-methyl-l-Xp-methyl'fchiobenzylidenJ'-S-rindenylessigsäure erhalten, Pp - 182 bis 184°.
(I) cis-5,7-Difluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure
214 mg (1,0 mMol) Natriumperjodat in 200 ml Wasser werden zu 170 mg (0,475 mMol) cis-5,7-Difluor-2-methyl-l-(p-methylfhiobenzyliden)-3-indenylessigsäure in 12 ml Methanol und ca· 0f5 ml. Aceton bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird über Nacht gerührt,wenn die Beobachtung der MnasonichtChromatographie auf
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Silikagel G unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol-Elution (Verhältnis 1:1) zeigt, daß kein Ausgangsmaterial sondern eine Spur SuIf on "bei einem R^-Wert von 0,55 vor-•liegt. Das Reaktionegemisch wird filtriert and auf ein kleines Volumen ohne Erwärmen eingeengt und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wird gesammelt, mit Wasser gespült und über KaliuiBhydroxydpellets in einem Vakuuinexsikkator und schließlich in dem OfeneJcsikkator bei 80° getrocknet.
. Das Produkt wird au® Ithylaeetat-Petroläther umkristallisiert, und man erhält reines 0ie-5>?»Difluor-2-methyli-(p^methylsulfinylbenzyliden)«3-ia&enylessigsäure, Fp ~ 188 bis 1890C .
B e i s ν i β 1
12
(A) cis~Methyl~5,6«-difluor-2-metliyl-l- (p-methylthiobenzyliden)-3-indenylaeetat
Vier Tropfen konzentrierte Schwefelsäure werden zu einer lösung aus 1,0 g (2S8 mMol) 5i6-"Difluor~2>-iaethyl-i-(p-meth3a.-thiol3enzyliden)~3~indenyl'ssaigsäure in 60 ml trockenem Methanol gegeben und die Lösung wird über lacht am Rückfluß gerührt. Die Losung wird gekühlt und die Kristalle abgetrennt«, Pulverförmiges KaliuiiMearocmat und Wasser werden zu dem Piltrat zugegeben» Die gemischten eis- und trans-Ester werden auf einer 250 g J.T, Baker 3405 Silikagel-Kolonne von 3,0 χ 90 cm gepaokt mit Methyienohlorid-Petroläther (1,9) chromatographiert. Die Kolonne wird entwickelt und mit einem Verhältnis der gleichen Lösungsmittel von Is4 eluiert. 0,3 bis 0,4 Ltr. Schnitte werden genommen, wenn die gelben Bänder eluiert sind. Auf diese Weise werden das trans-Isomer© und das cis-Isomere erhalten.
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(B) cis-5,6-Difluor-2-methyl-*l-(p-methylsulfinylbenzyliden) 3-indenylessigsäure
cis-Methyl-5,6-difluor-2-methyl-l-(p-me thylthiobenzyliden)-'3-indenylacetat wird mit liatriumhydroxyd nach dem Verfahren des Beispiels 11 (H) umgesetzt,und die erhaltene eis-5,6-Difluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure wird mit ITatriumperjodat nach dem Verfahren des Beispiels 11 (I) unter Herstellung von <3is-5,ß-3>ifluor-2-methyl-1-(p-iaethylsulfinylbenzyliöen)-3-indenylessigsäur® oxydiert.
cis-5,6-Difluor-2-methyl-l- (p-methylsulf onylbenzyliden)-3-i" indenylessigsäure wird durch Umsetzung von eis-5,6-Bifluor- ; 2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure mit m-Chlorperbenzoesäure nach dem Verfahren des Beispiels 7 ';"■ hergestellt. · ,
! . Be i sDl el 13
2-me thyl-1- (p-me thylsulf inylbenzyliden ) »3-indenylacetmorpholid
Ein Gemisch aus 0,01 Mol 5-lluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure und 0,03 Mol !Dhionylchlorid wird in einem trockenen Kolben mit Kühler und aufgesetztem !EroGkenrohr auf dem "Dampfbad erhitzt, bis die Gasentwicklung aufhört. Überschüssiges fhionylchlorid wird dann im Vakuum entfernt, der Rückstand wird in einem geringen Überschuß an wasserfreiem Xther auf genommen und langsam ineine kräftig gerührte eisgekühlte Lösung aus 0,035 Mol trockenem Morpholin in 100 ml ither zugegeben. Das Gemisch, wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, das Morpholinhydrοchlorid mit Überschüssigem Äther gewaschen, und. die vereinigten Ätherfiltrate werden mit zweimal 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem !Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und der Ither wird im Vakuum entfernt,
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Chromatographie des Rohproduktes auf einer Silikagel-Kolonne unter Verwendung von V/V 50 bis 100 $> Ither in Petroläther als ELuiermittel ergibt das gewünschte Morpholid.
In ähnlicher Weise werden, wenn Morpholin durch eine äquivalente Menge der folgenden Amine ersetzt wird, die entsprechenden Amide erhalten:
Dirnethylamin
Ä'thanolamin
Benzylamin
H, N-Diäthyläthylendiamin Benzylglycinat
Piperidin Pyrrolidin
N-Methylpiperazin N-Phenylpiperazin N-Hydroxyäthylpiperazin
Piperazin Diäthylamin Diäthanolamin Anilin
p-Ä'thoxyanilin p-Chloranilin p-Pluoranilin
p-Trifluormethylanilin
Butylamin Cyclohexylamin Methylamin D-Glucοsamin
Tetra-o-acetyl-d-glucosamin
D-Galactοsylamin D-Mannosylamin
Sf, N-Dimethylglycinamid Ii,]il-Dibutylglyoinamid
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Kr-Methyl-2-aminomethylpiperidin ..
N-Methyl-2-aminomethylpyrrplidin
ß-Äthoxyäthylamin
Di-(ß-äthoxyäthyl)-amin . ·
ß-Phenäthylamin ·
a-Phenäthylamin
Dibenzylamin
D-Mannosamin '
B e i s υ i el 14 Λ '
Ester der 5-Fluor-2-methyi-r-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure ·
(A) Einfache Ester
Ein Semi.sch aus 0,1 Mol 5-Pluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzylidenJ-^-indenylessigsäure, 0,2 g p-Toluolsulfonsäure, 100 ml absolutem Ithanol und 75 ml trockenem Benzol wird auf dem Dampfbad am Rückfluß gehalten, während das Lösungsmittel, langsam destilliert. Fach 17 Stunden ist das restliche Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rüokstand wird in wässerigem Uatriumbicarbonat aufgeschlämmt und· dann mit Wasser bis zürn Neutralpunkt behandelt. Der erhaltene Sthylester kann aus organischen Lösungsmitteln, z.B. Ithylacetat, Benzol und dergleichen, umkristallisiert werden. Wenn ^ethanol, Propanol, tert.-Butanol und Benzylalkohol anstelle des Äthanols in dem obigen Verfahren eingesetzt werden, werden'die entsprechenden Methyl-, Propyl-, terb.-Butyl- und Benzylester erhalten.
Cb) Alko^yalkylester
0,055 Mol Ohlormethylmethyläther wird zu einer Suspension aus 0,05 Mol 5-ELuor-2-methyl-l-(p-methylsulflnylbenzyliden)-5-indenylessigsäure und 0,15 Mol i/asser«freiem Kaliumoarbonat
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in 250 ml wasserfreiem Aceton zugegeben. Man läßt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur unter Rühren stehen. Etwa 200 ml Diäthyläther werden zugegeben,und das Gemisch wird filtriert. Das Eiltrat wird einmal mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet. Es wird dann filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird auf 200 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äther-Petroläther (im Bereich von 10 bis 60Vol.~% Äther) als Eluiermittel chromatographiert, wobei 0,005 Mol Methoxymethyl-5-fluor-2-methyl-i-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure und 0,0054 Mol 2-Diäthylaminoäthanol in 17 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran erhalten werden. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur über Facht gerührt. Der Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert,und 2 ml Eisessig werden zu dem PiI-trat zugegeben. Nachdem das Gemisch eine Stunde gestanden hat, wird es filtriert,und 200 ml Äther werden zu dem PiI-trat zugefügt. Die Lösung wird dann dreimal mit 100 ml 2,5n HOl extrahiert, und die Extrakte werden vereinigt, zweimal mit 100 ml Äther, eisgekühlt, gewaschen, mit konzentriertem NH4OH schwach alkalisch gemacht und dreimal mit 100 ml Äther extrahierte Die Ätherextrakte werden vereinigt, 10-mal mit 100 ml Wasser gewaschen, um Spuren des Ausgangsamins zu entfernen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft. Der ölige Rückstand ist ß-Diäthylaminoäthyl-5-fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-'indenylacetat.
Wenn 2-Dimethylaminoäthanol, 3-Dimethylamino-l-propanol, 3-Diäthylamino-l-propanol, N-ß-Hydroxyäthylpiperidin, N-ß-Hydroxyäthylpyrrolidin, N-Hydroxymethylpyrrolidin, N-Methyl-2-hydroxymethylpyrrolidin, N-Äthyl-2-hydroxymethylpiperidin l-ß-Hydroxyäthyl-4l~methylpiperazin oder N-ß-Hydroxyäthylmorpholin in dem obigen Verfahren anstelle von 2-Diäth.ylaaii«' noäthanol verwendet werden, werden die entsprechenden
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ß-DimethylaminGäthyl-, Y-Dimethylaminopropyl-, γ-Diäthylaminopropyl-, ß-N-Piperidinyläthyl-, ß-N-Pyrrolidinyläthyl-, N-Pyrrolidinylmethyl-, E'-Xl'-lfethylpyrroiidinylmethyl)-, 4-Methyl-l-piperazinyläthyl-, N-Äthyl-2-piperidinyläthyl- und N-MorphGlinyläthylester erhalten· *
(C) Phenyl-5- f luor-2-me.thyl-l- (p-me thyl sulfinylbenzylidenyl)- -3-indenylacetat
Eine Lösung aus 0,0054 Mol Ji,ir'-Dicyclohexylcarbodiimid in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung aus 0,005 Mol 5-illuor-2-methyl-l-(p-methylaulfinylbenzylidenyl)-3-indenylessigsäure und I),0054 Mol Phenol in 17 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird;kräftig geschütte!t, und man! läßt es über Nacht bei RaAmtemperatur verschlossen absitzen.
Nach Abfiltration des lijN'-Dieyclohexylharnstoffs werden 2 ml Eisessig ziu dem jiltrat zugegeben, und man läßt das Gemisch eine Stunde stehen. üTach Abfiltrieren werden 200 ml .Ither zu dem Piltrat zugegeben, und die A'therlösung wird mit 2 χ 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 3 χ 100 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet» Das Gemisch wird filtriert, im Vakuum auf 25 ml konzentriert und auf einer ISO g mit Säure gewaschenem AluminiumGxyd enthaltenden Kolonne unter Verwendung von Ither-Petroläther (V/V 10 bis 60 $6) als Eluiermittel chromatographiert, und man erhält Phenyl-5-fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzylidenyl )-3-indenylaoetat. .
.'.'"' ■-.■■-■' ♦ ■ "'.■■,'.■' In ähnlicher ¥eise erhält man bei Anwendung von 2-(2-Methoxy-, äthoxy)-äthanol, Glykol oder H-Acetyläthanolamin anstelle von Phenyl in dem obigen Verfahren 2-(t-Methoxyäthoxy)-äthy fluor-2-methyl-l-(p-meth^
acetat, ß-Hydroxyäthyl-S-iEiiior-S-methyl-i-»!
■'■ ■■■/ : -51 -
benzylidenyl)-3-indenylacetat und ß-Acetami'doäthyl-5-fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzylidenyl)-3-indenylacetat.
Ein Gemisch aus 0,06 Mol Natrium-5,6-difluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylacetat und 0,05 Mol Tritylbromid in 100 ml wasserfreiem Benzol wird unter starkem Rühren unter Stickstoff 5 Stunden am Rückfluß gehalten. Das heiße Reaktionsgemisch wird filtriert und das Piltrat im Vakuum konzentriert. Das Rückstandsöl wird aus Methyläthylketon umkristallisiert, und man erhält Trityl-5,6-difluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylacetat.
In ähnlicher Weise werden, wenn die Phenyl- oder (Dritylester von 5-Pluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-«3-indenylessigsäure oder irgendeiner der anderen in den obigen Beispielen beschriebenen 3-Indenylsäuren anstelle der oben beschriebenen Säure in irgendeinem der obigen Herstellungsverfahren verwendet werden, die entsprechenden Ester erhalten.
Beispiel 15
N-[5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylac e tyl]-glyc in
(A) Benzyl-N-[5-fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylacetyl]-glycinat . ' j
Das Verfahren des Beispiels 14- wird unter.Verwendung von Benzylaminoacetat anstelle des Morpholins zur Herstellung der vorstehend bezeichneten Verbindung durchgeführt.
(B) N-[5-I'luor-2-niethyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-in-
denylacetylj-glycin
0,003 Mol Benzyl-N-[5-21uor-2-methyl-l"-(p-methylsulfinylbenzylij den)-3-indenylacetyl]-glycinat läßt man 18 Stunden bei Raum- |
- 52 -
109808/2279
temperatur in einem Gemisch, aus 25 ml" wasserfreiem Äthanol
und 2,5 ml In Natriumhydroxyd stehen. Die lösung wird mit
Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die wässerige
Schicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert^ und das organische Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. . Eindampfung der Lösung ergibt N-[5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsülfinylbenzyliden)-3-indenylacetyl1-glycin.
Wenn irgendeine der anderen in. den anderen Beispielen dieser Beschreibung angegebenen aliphatischen l-Aralkyliden-3-indenylsäur.en in dem obigen Verfahren anstelle der 5-PluQr-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure verwendet wird, wird das entsprechende Indenylacylglycin erhalten.
B eis ρ ie I 16 . ·
(A) Natrium-5-f luor-2-methyl-1- (p-me thylsulfinylbenzyliden)-3-indenylacetat
g 5-iluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure in 10 ml Metahnol werden zu einer Lösung aus 0,27 g liatriummethoxyd in 5 ml Methanol zugegeben. Das Reak-* tionsgemisch wird 20 Minuten gerührt und zur Trockne eingedampft, wobei Natrium-5-fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylaoetat erhalten wird,
(B) Kalzium-5-fluor-2-methyl-l-(p-methyisulfinylbenzyliden)-3-indenylacetat .
Die obige Reaktion wird unter Verwendung von 2 Mol Säure je Mol Kalziummethoxyd wiederholt. Unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Maßnahmen wird Kalzium-S-fluor-^-.me- *thyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylaoetat erhalten.
09B08/22 79
13999
Beispiel 17
Ein Gemisch aus 250 Seilen 5-Fluor-2-methyl-l-(p~methylsul<finylbenzyliden)-3-indenylessigsäure und 25 Teilen Lactose wird mit geeigneter Menge Wasser granuliert, und dazu werden 100 Teile Maisstärke zugegeben. Die Masse wird durch ein Sieb mit 1,2 mm lichter Maschenweite 0£> mesh) gegeben. Die Granulate werden bei einer Temperatur unterhalb von 600O getrocknet* Die trockenen Granulate werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,2 κ (16 mesh) gegeben und mit 3,8 Teilen Magnesiumstearat vermischt. Sie werden dann zu Tabletten gepreßt, die zux oralen TerabreichuBg nach dem erfindungsgemäSen Terfahren geeignet sind.
109808/22 7 3

Claims (1)

  1. Rr,
    (Ar) einen Aryl- oder Heteroarylrest,
    Rn Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder halogenierten niederen Alkylrest,
    R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest, ,
    R-, R-,-■ R5 und Rg jeweils Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, niederen Acyloxy-, niederen Alkoxy-, Nitro-,.Ami- j no-, Acylamino-, niederen Alkylamino-, niederen Dial- j kylamino», niederen Dialkylaminoniedrigalkyl-, SuIfamyl-, niederen Alkylthio-, Mercapto-, Hydroxy-, Hydroxyniedrigalkyl-, niederen Alkylsulfonyl-, Halogen-, Gyano-, Carboxyl-, Carboniedrigalkoxy-, Carbamido-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl- oder Gycloalkoxyrest,
    R« einen Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylrest,
    Ro Wasserstoff, einen Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Halogenalkylrest, und
    M einen Hydroxy-, niederen Alkoxy-, substituierten niederen Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylainino-, H~Hor-
    109808/2279
    13999
    j pholino-, Hydroxyalkylamino-, Polyhydroxyalkylamino-, Dialkylaminoälcylamino-, Aminoalkylaminorest und die Gruppierung^ OMe, wobei Me ein Kation darstellt,"bedeuten.
    : 2.
    Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel:
    worin ί
    R- Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder halogenierten niederen Alkylrest,
    Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest,
    R-, R.,' Rc und Rg jeweils Wasserstoff, einen Alkyl-, Acylöxy-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkyl-, SuIfamyl-, Alkylthio-, Mercapto-, Halogen-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Alkylsulfonyl-, Cyano-, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Carbamido-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkoxyrest,
    *8
    einen Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylrest,
    Wasserstoff, einen Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Halogenalkylrest und
    einen Hydroxy-, niederen Alkoxy-, substituierten niederen Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, N-Morpholino-, Hydroxyalkylamino-, Polyhydroxyalkylamino-, Dialkylamipoalkylamino-, Aminoalkylaminorest und die Gruppierung OMe, wobei Me ein Kation darstellt, bedeuten.
    - 56 - .
    109808/227*9
    13999 3.
    2Ö3942B
    Verbindung nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel
    ■■ "■" ' R* . .
    CHCOM
    worin
    E1 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder Halogenniedrigalkylrest,
    Rg Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R- Wasserstoff,
    R- Wasserstoff, einen Halogen-, niederen Alkoxy-, Amino- niederen Alkylamino-oder Diniedrigalkylaminorest, ■■-,'-
    Rc Wasserstoff, einen Halogen-, niederen Alkoxy-, Amino-, niederen Alkylamino- oderDiniedrigalkylaminorest, ·
    Rg Wasserstoff, einen Halogen-, niederen Alkoxy-, Amino-, niederen Alkylamino- oder Diniedrigalkylaminorest,
    R« einen niöjäeren Alkylsulfinyl- oder niederen Alkylsulfonyl-| rest,
    Wasserstoff, einen Halogen-, Hydroxy-, niederen Alkoxy-, niederen Alkyl- oder Halogenniedrigalkylrest, und
    einen Hydroxy-, niederen Alkoxy-, substituierten niederen Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, N-Morpholino·^ Hydroxyalkylamino-, Polyhydroxyalkylamino- 9 Dialkylaminoalkylainino-? Aminoalkylaminorest und die Gruppierung OMe9 worin Me ein Kation darstellt, bedeuten« ·
    - 57 -
    109808/2279
    13999 4.
    Verbindung nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel:
    worin
    R-, Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, '
    Rp einen niederen Alkylrest»
    R, Wasserstoff,
    Ei einen Halogen-, niederen Alkoxy-, Alkoxy- oder Diniedrig- . alkylaminorest,
    Rk Wasserstoff, einen Halogen-, niederen Alkoxy- oder Dinie-
    drigalkylaminorest, ;
    ! Rg Wasserstoff, einen Halogen™, niederen Alkoxy- oder Dinie- ;
    drigalkylaminorest, i
    einen niederen Alkylsulfinyl» oder niederen Alkylsulfonyl-1 rest, und
    Wasserstoff bedeuten«
    5. eis- und trans-Isomare einer Verbindung nach Anspruoh 4.
    Verbindung naoh Anspruch A9 worin
    Wasserstoff,
    2 einen Methylrest,
    j Wasserstoff,
    ι KLuor«
    4 *
    K4 Pluor,
    109808/2279
    Wasserstoff, ι
    einen Methylsulfinylrest und j
    Wasserstoff bedeuten. !
    7. Verbindung nach Anspruch 4, worin '
    R^ einen Methylrestj ,
    R2 einen Methylrest, .
    R, Wasserstoff,
    R, Fluor, ;
    Re Fluor, ..,!-' ^
    Wasserstoff, # ' j ™
    einen Methylsulfinylrest und [
    Wasserstoff bedeuten. ι
    8. Verbindung nach Anepruch 4» worin .
    R1 Wasserstoff, !
    R2 einen Mebylrest, |
    R» Wasserstoff,
    R^ Fluor,
    Re Wasserstoff, ;
    Rg Fluor,
    einen Methylsulfinylrest und
    Wasserstoff bedeuten.
    9· Verbindung nach Anspruch 4, worin
    einen Methylrest,
    R2 einen Methylrest, *
    R» Wasserstoff,
    R. einen Methoxyrest,
    Rc _Fluor,
    Rg Wasserstoff,
    R« einen Methylsulfinylrest und
    Wasserstoff bedeuten*
    2ÖT9A26
    Verbindung nach Anspruch 4, worin
    R1 Wasserstoff,
    R2 einen Methylrest,
    Rj Wasserstoff,
    R. Fluor,
    Rc Wasserstoff,
    Rg Fluor,
    R™ einen Methylsulfonylrest und
    Rn Wasserstoff bedeuten.
    11. Verbindung nach Anspruch 4» worin
    Wasserstoff,
    einen Methylrest, ! Rj Wasserstoff,
    R, Fluor,
    j Rc Wasserstoff, j Rg Wasserstoff, einen Methylsulfinylrest und Wasserstoff bedeuten.
    Verbindung nach Anspruch 4, worin
    Wasserstoff,
    R2 einen Methylrest, Rj . Wasserstoff, R. Fluor,
    Rc Wasserstoff, R,. Wasserstoff,
    einen Methylsulfonylrest und R6 Wasserstoff bedeuten.
    - 60 -
    109808/2279
    original; inspected
    2039«6
    13. Verbindung nach Anspruch 4, worin
    einen Methylrest, g einen Methylrest,
    3 Wasserstoff,
    4 Fluor,
    c Wasserstoff, g Wasserstoff, einen Methylsulfinylres,t und Wasserstoff bedeuten.
    14· Verbindung nach Anspruch 4, worin
    Wasserstoff,
    Rg einen Methylrest,
    R^ Wasserstoff,
    R. Chlor,
    Rc. Wasserstoff,
    R,- Wasserstoff,
    R~ einen Methylsulfinylrest und
    Rn Wasserstoff bedeuten.
    15. Verbindung nach Anspruch 4» worin
    Wasserstoff,
    R2 einen Methylrest, Rj Wasserstoff, R4 einen Methoxyrest, Rc riuor, Rg Wasserstoff, einen Methylsulfinylrest und Wasserstoff bedeuten.
    16. ois-S-Pluor-S-methyl-l-Cp-inethylsulfinylbenfsyliden)-3-indenylessigfläure.
    - 61 - ■"■■■'.
    10 9808/2279
    13999
    17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
    R,
    CHCO2H
    worin
    einen Aryl- oder Heteroarylrest,
    Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder halogenierten nie- ! deren Alkylrest,
    Wasserstoff oder einen Alkylrest,
    R-, R., R,- und Rg jeweils Wasserstoff,· einen Alkyl-, Acyloxy-,
    Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkyl- :
    amino-, Dialkylaminoalkyl-, SuIfamyl-, Alkylthio-, Mercap- ;
    to-, Halogen-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Alkylsulfonyl-, j
    Cyano-, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Carbamido-, Halogenalkyl-, :
    Cycloalkyl- oder Cycloalkoxyrest, i
    einen Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylrest und
    Wasserstoff, einen Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Halogenalkylrest
    bedeuten können, dadurch gekennzeichnet, daß
    (a) der Ringsohluß einer ß-Arylpropionsäure unter Bildung
    eines Indanons durchgeführt wird,
    (b) eine aliphatisohe Säureseitenkette unter Ersatz der Carbonylgruppe eingeführt wird,
    (o) ein Indanon gebildet wird,
    - 62 -
    109808/2279
    (d) das Inden mit einem Aldehyd umgesetzt wird und
    (e) die erhaltene Indenessigsäure oxydiert wird.
    Verfahren zur Herstellung yon Verbindungen der Formel:
    R- ■■·■■/.■■·
    4 "~ Γ H I ·
    OH     τ— CHCO2H     5 -R2 H6
    worin ■" ; .-' ■ * .■'--·-■<■■■- ..-■■■ - .-einen Aryl- oder Heteroarylrest,
    Wasserstoff, einen niederen Alkyl-: oder halogenieren
    R,f R^,
    niederen Alkylrest,
    2. Wasserstoff oder einen All^lrest,
    c und Rg jeweils Wasserstoff, einen Alkyl-, Acyloxy-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, ! Dialkylamino-, Dialkylaminoalkyl-, SuIfamyl-, Alkylthio-, Mercapto-, Halogen-,' Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Alkylsulfonyl-, Cyano-, Carboxyl-, Garbalkoxy-, Carbamido-, HaIogenalkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkoxyrest, j
    R7 einen Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylrest.und \
    Rq Wasserstoff, einen Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Ha- ^
    logenalkylrest j
    bedeutenkönnen, dadurch gekennzeichnet, daß j
    ■ '-■-■■■■■'!
    (a) eine Indenylessigsäure mit einem Aldehyd umgesetzt wird ,
    und · -■-■■!
    - 63 -
    109808/
    (b) die erhaltene l-Alkylthiobenzyliden-3-indenylessigsäure oxydiert wird.
    19· Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel:
    OHOOM
    einen Aryl- oder Heteroarylrest,
    Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder halogenierten niederen Alkylrest,
    Wasserstoff oder einen Alkylrest,
    R., Rc und Rg jeweils Wasserstoff, einen Alkyl-, Acyloxy-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkyl-, SuIfamyl-, Alkylthio-, Mercapto-,. Halogen-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Alkylsulfonyl-, Cyano-, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Carbamido-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkoxyrest,
    einen Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylrest,
    Wasserstoff, einen Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Halogenalkylrest und
    Wasserstoff, einen niederen Alkoxy-, substituierten niederen Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, N-Morpholino-, Hydroxyalkylamino-, Polyhydroxyalkylamino-, Di'alkylaminoalkylamino-, Aminoalkylaminorest und die Gruppierung OMe, worin Me ein Kation darstellt, bedeuten können.
    - 64 -
    109608/2279
    20. Entzündungshemmendes Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer therapeutisch wirksamen Mengemeiner Verbindung der Formel:
    einen Aryl- oder Heteroarylrest,
    Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder halogenieren niederen Alkylrest,
    R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest,
    Rj, Εφ, Rc und Rg jeweils Wasserstoff, einen Alkyl-, Acyloxy-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-,Dialkylaminoalkyl-, SuIfamyl-, Alkylthio-, Mercapto-, Halogen-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Alkylsulfonyl-, Cyano-, Carboxyl-, Carbalkoxy-,Garbamido-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkoxyrest,
    R« einenAlkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylrest, .
    Wasserstoff, einen Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Halogenalkylrest und
    Wasserstoff, einen niederen Alkoxy-, substituierten niederen Alkoxy-, Amino-', Alkylamino-, Dialkylamino-, N-Morpholinct-, Hydroxyalkylamino-, Polyhydroxy^kylamino-, Dialkylaminoalkylamino-, Aminoalkylaminorest und die Gruppierung OMe, worin Me ein Kation darstellt, bedeuten können. ■
    21, Entzündungehemmendea Mittel naoh Anspruch 20, ge- lcennzeiohntt duroh einen Gehalt an der Verbindung 5,6-Di-
    109808/22 79
    fluor-2-metliyl-l-(p-methylsulfInyl'benzyliden)-3-indenesBig-. säure.
    22. Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch. 20, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung 5-Huor-2-methyl-l-(p-methylsulfonylbenzyliden)-3-indenessigsäure·
    23. Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 20, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung a-[5-Eluor-2-methyl-l-(p-me thylsulfinylbenzyliden )-3-iBdeiiyl J-propionsäure.
    24. Entzündungshemmendes* Mittel nach Anspruch 20, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung 5,7-33ifluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-iiideiiessigsäure.
    25. Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 20, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung 5-Ghlor-2-methyl-1-(p-methylsulf inylbenzyliden)-3-indenessigsäure.
    26. * Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 20, gekennzeichnet duroh einen Gehalt an der Verbindung 6-Huor-5-me thoxy-2-methyl-l-(p-me thylsulfinylbenzyliden)-3-indenessigsäure·
    - 66 -
    INSPECTED
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