CN100412057C - 舒林酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的舒林酸的制备方法，依次包括如下步骤：对氟氯苄和甲基丙二酸二乙酯在有机碱存在下缩合得2-(4-氟苄基)-2-甲基丙二酸二乙酯；在碱水溶液中水解得2-(4-氟苄基)-2-甲基丙二酸；直接在高温下脱羧制得3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸；用氯化亚砜酰氯化，再以无水三氯化铝或无水氯化锌为催化剂进行F-C酰基化得6-氟-2-甲基茚酮；再与氰乙酸缩合、水解得5-氟-2-甲基-3-茚乙酸；然后与对甲硫基苯甲醛缩合得5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸，最后，以有机酸为溶剂，以过酸或双氧水为氧化剂制得舒林酸。采用本发明制备舒林酸收率高、成本低且产品质量稳定、纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及非甾体抗炎药物舒林酸的制备方法。
背景技术
现有舒林酸的主要制备方法(世界专利WO9747295，WO9747303，WO9603987，美国专利US5902827，US5776962，欧洲专利EP508586等)是：第一步以对氟苯甲醛为起始原料，在碱性条件下与丙酸酐缩合得对氟-α-甲基肉桂酸；第二步对氟-α-甲基肉桂酸在乙醇中用5％Pd/C催化加氢得对氟-α-甲基氢化肉桂酸；第三步对氟-α-甲基氢化肉桂酸在大量多聚磷酸存在下成环制得6-氟-2-甲基茚酮；第四步6-氟-2-甲基茚酮与氰乙酸缩合、水解制得5-氟-2-甲基-3-茚乙酸；第五步5-氟-2-甲基-3-茚乙酸与对甲硫基苯甲醛在大量甲醇钠的甲醇溶液中缩合制得5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸，最后5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸在甲醇和丙酮的混合溶剂中，以高碘酸钠为氧化剂氧化得产品舒林酸。此方法的缺点是第二步需要使用贵金属Pd催化加氢；第三步使用大量多聚磷酸成环，反应完毕加水，导致产生大量含磷废水，而且反应不完全，且有杂质生成，产物不纯；第五步使用大量甲醇钠的甲醇溶液，反应完毕加入水中，大量甲醇无法回用，废水COD大大增高；最后一步使用昂贵的高碘酸钠为氧化剂，成本高。
发明内容
本发明的目的是提供一种高收率、低成本和产品质量稳定的制备舒林酸的方法。
本发明的舒林酸的制备方法，依次包括如下步骤：
第一步以对氟氯苄和甲基丙二酸二乙酯为原料，以醇钠为强碱，以所用醇钠相应的醇为溶剂，对氟氯苄和甲基丙二酸二乙酯重量比为0.80～0.85∶1，醇钠与对氟氯苄的摩尔比为1.1～1.3∶1，于回流条件下缩合得2-(4-氟苄基)-2-甲基丙二酸二乙酯；
第二步2-(4-氟苄基)-2-甲基丙二酸二乙酯在浓度为15～50％氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中回流水解8～12小时，得到2-(4-氟苄基)-2-甲基丙二酸，氢氧化钠或氢氧化钾与对氟氯苄的摩尔比为2.1～2.5∶1；
第三步2-(4-氟苄基)-2-甲基丙二酸在100～200℃下直接脱羧制得3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸。
第四步3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸用氯化亚砜在回流条件下进行酰氯化，氯化亚砜与2-(4-氟苯基)-2-甲基丙二酸的重量比为0.9～1.5∶1；然后以无水三氯化铝或无水氯化锌为催化剂，无水三氯化铝或无水氯化锌与2-(4-氟苯基)-2-甲基丙二酸的重量比为0.6～1.0∶1，以卤代烷烃或二硫化碳为溶剂室温下进行F-C酰基化反应，成环制得6-氟-2-甲基茚酮；
第五步以芳烃为溶剂，以乙酸铵为催化剂，6-氟-2-甲基茚酮与氰乙酸缩合脱水，6-氟-2-甲基茚酮与氰乙酸的重量比为1.40～1.95∶1，催化剂乙酸铵用量为6-氟-2-甲基茚酮重量的5～20％；再以氢氧化钠或氢氧化钾水溶液与甲醇或乙醇为混合溶剂水解制得5-氟-2-甲基-3-茚乙酸，氢氧化钠或氢氧化钾与6-氟-2-甲基茚酮的摩尔比为2.5～4.0∶1，氢氧化钠或氢氧化钾水溶液浓度为10～20％，甲醇或乙醇与6-氟-2-甲基茚酮的重量比为1.5～3.5∶1；
第六步以醇钠或醇钾为碱，以相应的醇为溶剂，5-氟-2-甲基-3-茚乙酸与对甲硫基苯甲醛缩合得5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸，醇钠或醇钾、5-氟-2-甲基-3-茚乙酸及对甲硫基苯甲醛的摩尔比为2.5～4.0∶1∶1；
第七步以有机酸为溶剂，以有机过酸或双氧水为氧化剂在室温～80℃，将5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸氧化制得舒林酸，其中，有机酸与5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸的重量比为5～50∶1，有机过酸的用量为5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸重量的30～50％，或双氧水的用量为5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸重量的10～25％。
具体合成路线如下：
本发明制备方法中：
第一步所用的醇钠可以是甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠，所用溶剂为相应的甲醇、乙醇或叔丁醇，优选甲醇溶液。
第二步水解反应优选浓度为20～30％的氢氧化钾水溶液，回流8.5～9.5小时。
第三步脱羧反应的优选温度为130～160℃。
第四步酰氯化优选催化剂为无水三氯化铝，所说的卤代烷烃可以是二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷，优选二氯甲烷。
第五步所说的芳烃溶剂可以是苯、甲苯、二甲苯或氯苯，优选甲苯。
第六步所说的醇钠可以采用甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠，醇钾可以是叔丁醇钾。以相应的醇为溶剂，优选甲醇钠的甲醇溶液。
第七步所说的有机酸可以是甲酸、乙酸或丙酸，优选乙酸，有机过酸为过氧乙酸或过氧苯甲酸；有机酸与5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸的优选重量比为10～20∶1，氧化剂优选质量百分比浓度为20％～35％的双氧水；反应温度优选30～60℃。
采用本发明的制备方法，收率高，产品纯度好，其中，第三步脱羧不用溶剂，直接在高温下进行，几乎没有副产物，收率基本定量；第四步反应先将3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸制成酰氯，再进行付-克酰基化反应，收率高，得到的6-氟-2-甲基茚酮是类白色固体，而文献报道得到的是粘稠液体，纯度不高；第五步反应采用补加氰乙酸和催化剂乙酸铵的方法，可使反应进行完全，杂质产生量小；第六步可以套用反应完毕回收的溶剂醇；最后第七步氧化反应用有机酸为溶剂，以廉价的过氧化物代替昂贵的高碘酸钠，而且反应时间短，条件温和。
采用本工艺不仅收率高，产品纯度好，只须精制一次就可达到要求，且生产成本可大幅度下降。
具体实施方式
实施例1
2-(4-氟苯基)-2-甲基丙二酸的制备
将100g工业甲醇钠溶液加到1000ml反应瓶里，再加入100g无水甲醇，加热至回流，慢慢滴加72.7g(0.417mol)甲基丙二酸二乙酯，滴加完毕，回流45min，滴加59.8g(0.414mol)对氟氯苄，滴毕回流反应约4.5h，TLC检测反应终点，反应完毕回收无水甲醇，向上述反应器中加入25％的KOH溶液220g，回流约9h，用浓盐酸调PH＝1，用二氯甲烷萃取三次，浓缩得类白色固体75.2g，mp.138.5～139.5℃，两步摩尔收率80.6％。
3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸的制备
将上步所得类白色固体75.2g投入备有回流管及干燥管的250ml四口瓶中，搅拌升温至135℃，反应2h，反应完降至室温，加约65g二氯甲烷及无水硫酸镁干燥，浓缩至干得到红褐色稠状液体，直接用于下一步反应。
6-氟-2-甲基茚酮的制备
向上步制得的3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸中缓慢滴加入81.8g(0.688mol)氯化亚砜，滴加时缓慢加热，滴加完毕，回流(104℃稳定)反应4h，减压回收氯化亚砜至干，降至室温，得酒红色反应液。
另一250ml四口瓶中，加入290g CH2Cl2，54.6g(0.409mol)AlCl3，降温至5℃以下，保温缓慢滴加上步酰氯，滴毕，撤去冰浴，慢慢升至室温(25℃)，反应3h，然后倒入250g碎冰水中，分层，有机层水洗，水相用CH2Cl2萃取两次(150g×2)，干燥，浓缩回收CH2Cl2至干，自然干燥得类白色固体40.7g，mp.34～34.5℃，三步总收率为74.5％。
5-氟-2-甲基-3-茚乙酸的制备
向配有分水器的250ml四口瓶中，加入40.7g(0.248mol)6-氟-2-甲基茚酮，24.3g(0.286mol)氰乙酸，15.6g乙酸，4.28g乙酸铵，65g甲苯，加热回流12h，稍降温补加2g氰乙酸和1.2g乙酸铵，然后继续回流12h，反应完毕，回收甲苯至干。
降至室温后，加入105g乙醇搅拌溶解，缓慢加入330g 15％的KOH水溶液，回流反应约13h，反应完毕，减压蒸除乙醇，加入600g水，用浓盐酸调PH＝8，有少量墨绿色固体产生，抽滤，然后用浓盐酸继续调PH＝2，抽滤，干燥，得淡黄色固体45.5g，收率89％，mp.165～166℃。
5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸的制备
5-氟-2-甲基-3-茚乙酸7.5g(0.0365mol)，5.9g(0.0365mol)95％的对甲硫基苯甲醛，加到25g工业甲醇钠的甲醇溶液中，通氮气保护，加热至回流，反应9h。
反应完毕，回收甲醇，加入350g冰水，用乙酸乙酯萃取去杂质，再用2.5当量的浓盐酸，调PH＝2，析出固体，抽滤，干燥得金黄色固体10.3g，收率83.2％，mp.187.5～188.5℃。
舒林酸的制备
将10.3g(0.03mol)5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸加到105g醋酸中，控制温度在25℃以下，将5.5g(0.045mol)27.5％的H2O2，室温滴加到上述混合物中，滴加完毕，加热至45～50℃反应约3.5h，反应完毕，真空(T＜50℃)回收溶剂，加入150g水，析出固体，抽滤干燥，用乙酸乙酯重结晶，得产品黄色固体10.0g，收率92.7％，mp.185～186℃。
实施例2
2-(4-氟苯基)-2-甲基丙二酸的制备
用工业乙醇钠代替甲醇钠，溶剂用100g无水乙醇代替无水甲醇，其余同实施例1，得类白色固体75.3g，两步摩尔收率80.7％。
3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸的制备
将上步所得类白色固体75.3g投入备有回流管及干燥管的250ml四口瓶中，搅拌升温至145℃，反应1.5h，其余同实施例1。
6-氟-2-甲基茚酮的制备
用55.8g无水氯化锌代替54.6g无水三氯化铝，其余同实施例1，得类白色固体40.2g，mp.34～34.5℃。
5-氟-2-甲基-3-茚乙酸的制备
实施例1在反应过程中回流12h后，补加2g氰乙酸和1.2g乙酸铵，在此改为回流反应8h时，补加1g氰乙酸和0.6g乙酸铵，继续回流反应8h，再补加1g氰乙酸和0.6g乙酸铵，其余同实施例1得淡黄色固体45.8g，收率90％。
5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸的制备
用工业以醇钠的乙醇溶液代替工业甲醇钠的甲醇溶液，其余同实施例1，得金黄色固体10.2g，收率82.4％。
舒林酸的制备
用3.5g过氧乙酸代替双氧水，其余同实施例1，得黄色固体10.0g，收率92.7％，mp.184～186℃。
实施例3
2-(4-氟苯基)-2-甲基丙二酸的制备
用叔丁醇钠代替甲醇钠，溶剂用100g叔丁醇代替无水甲醇，其余同实施例1，得类白色固体75.5g，两步摩尔收率80.8％。
3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸的制备
将上步所得类白色固体75.5g投入备有回流管及干燥管的250ml四口瓶中，搅拌升温至155℃，反应1.0h，其余同实施例1。
6-氟-2-甲基茚酮的制备
用二硫化碳代替二氯甲烷为环化溶剂，用其余同实施例1，得类白色固体40.8g。
5-氟-2-甲基-3-茚乙酸的制备
实施例1在反应过程中补加氰乙酸和乙酸铵，在此将补加的量在反应开始时一次性投入，以后不再补加，其余同实施例1得淡黄色固体43.5g，收率85％。
5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸的制备
用叔丁醇钾的叔丁醇溶液代替工业甲醇钠的甲醇溶液，其余同实施例1，得金黄色固体10.5g，收率84.8％。
舒林酸的制备
用7g过氧苯甲酸代替双氧水，其余同实施例1，得黄色固体10.1g，收率93.6％，mp.184～186℃。
Claims (10)
1. 舒林酸的制备方法，依次包括如下步骤：
第一步以对氟氯苄和甲基丙二酸二乙酯为原料，以醇钠为强碱，以所用醇钠相应的醇为溶剂，对氟氯苄和甲基丙二酸二乙酯重量比为0.80～0.85∶1，醇钠与对氟氯苄的摩尔比为1.1～1.3∶1，于回流条件下缩合得2-(4-氟苄基)-2-甲基丙二酸二乙酯；
第二步2-(4-氟苄基)-2-甲基丙二酸二乙酯在浓度为15～50％氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中回流水解8～12小时，得到2-(4-氟苄基)-2-甲基丙二酸，氢氧化钠或氢氧化钾与对氟氯苄的摩尔比为2.1～2.5∶1；
第三步2-(4-氟苄基)-2-甲基丙二酸在100～200℃下直接脱羧制得3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸；
第四步3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸用氯化亚砜在回流条件下进行酰氯化，氯化亚砜与2-(4-氟苯基)-2-甲基丙二酸的重量比为0.9～1.5∶1；然后以无水三氯化铝或无水氯化锌为催化剂，无水三氯化铝或无水氯化锌与2-(4-氟苯基)-2-甲基丙二酸的重量比为0.6～1.0∶1，以卤代烷烃或二硫化碳为溶剂室温下进行F-C酰基化反应，成环制得6-氟-2-甲基茚酮；
第五步以芳烃为溶剂，以乙酸铵为催化剂，6-氟-2-甲基茚酮与氰乙酸缩合脱水，6-氟-2-甲基茚酮与氰乙酸的重量比为1.40～1.95∶1，催化剂乙酸铵用量为6-氟-2-甲基茚酮重量的5～20％；再以氢氧化钠或氢氧化钾水溶液与甲醇或乙醇为混合溶剂水解制得5-氟-2-甲基-3-茚乙酸，氢氧化钠或氢氧化钾与6-氟-2-甲基茚酮的摩尔比为2.5～4.0∶1，氢氧化钠或氢氧化钾水溶液浓度为10～20％，甲醇或乙醇与6-氟-2-甲基茚酮的重量比为1.5～3.5∶1；
第六步以醇钠或醇钾为碱，以相应的醇为溶剂，5-氟-2-甲基-3-茚乙酸与对甲硫基苯甲醛缩合得5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸，醇钠或醇钾、5-氟-2-甲基-3-茚乙酸及对甲硫基苯甲醛的摩尔比为2.5～4.0∶1∶1；
第七步以有机酸为溶剂，以有机过酸或双氧水为氧化剂在室温～80℃，将5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸氧化制得舒林酸，其中，有机酸与5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸的重量比为5～50∶1，有机过酸的用量为5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸重量的30～50％，或双氧水的用量为5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸重量的10～25％。
2. 按权利要求1所述的舒林酸的制备方法，其特征在于第一步所用的醇钠是甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠，所用溶剂为相应的甲醇、乙醇或叔丁醇。
3. 按权利要求1所述的舒林酸的制备方法，其特征在于第二步水解反应用浓度为20～30％的氢氧化钾水溶液，回流8.5～9.5小时。
4. 按权利要求1所述的舒林酸的制备方法，其特征在于第三步脱羧反应的温度为130～160℃。
5. 按权利要求1所述的舒林酸的制备方法，其特征在于第四步所说的卤代烷烃是二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
6. 按权利要求1所述的舒林酸的制备方法，其特征在于第五步所说的芳烃溶剂是苯、甲苯、二甲苯或氯苯。
7. 按权利要求1所述的舒林酸的制备方法，其特征在于第六步说的醇钠是甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠，醇钾是叔丁醇钾。
8. 按权利要求1所述的舒林酸的制备方法，其特征在于第七步所说的有机酸是甲酸、乙酸或丙酸，有机过酸为过氧乙酸或过氧苯甲酸。
9. 按权利要求1所述的舒林酸的制备方法，其特征在于第七步有机酸与5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亚甲基)-3-茚乙酸的重量比为10～20∶1。
10. 按权利要求1所述的舒林酸的制备方法，其特征在于第七步氧化剂为质量百分比浓度为20％～35％的双氧水，氧化温度为30～60℃。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20080820 |