DE2038685A1 - Krampfloesendes Mittel in Form von disubstituierten Isocyanursaeuren und deren Salzen - Google Patents
Krampfloesendes Mittel in Form von disubstituierten Isocyanursaeuren und deren SalzenInfo
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Description
Docket 690029-A-WGY US/07/1085
MARATHON OIL COMPANY 539 South Main Street, Findlay, Ohio, USA
Krampflösendes Mittel in Form von disubstituierten Isocyanursäuren
und deren Salzen
Es wurde gefunden, daß disubstitulerte Isocyanursäuren und
deren Salze sehr wirksam sind,bei Säugetieren Krämpfe zu verhindern. Insbesondere bevorzugt sind die mit niederen
Alkylgruppen disubstituierten Abkömmlinge der Isocyanursäure und deren Salze.
Isocyanursäuren und deren Abkömmlinge sind in einer Anzahl US-Patentschriften,
wie z.B. 3 325 287, 3 072 654, 3 278 492, 3 150 132, 3 367 934, 3 144 452, 2 580 468, 2 536 849 und 3 145 142 beschrieben.
Die letztere Patentschrift lehrt das Anwenden von 1,3,5-Trimethyl-s-triazin-2,4,6-(lH,3H,5H)trion
als ein krampflösendes bzw. Krämpfe verhinderndes Mittel. Es wurde weiterhin gefunden, daß
die Alkylester der Cyanursäure als derartige Therapeutlka wirksam sind, siehe die Mitteilung in 73 JACS 1775-7. Es wurde weiterhin
gezeigt, daß einige !-substituierte Bluret-Verbindungen gegen einige
durch Elektroschock induzierte Krämpfe wirksam und gegen einige chemisch induzierte Krämpfe unwirksam sind, siehe die Mitteilung
in 75 JACS 3615-3620, und bezüglich anderer dieser Verbindungen wurde gefunden, daß dieselben wirksamer gegen bestimmte durch chemische
Verbindungen induzierte Krämpfe sind, siehe die Mitteilung in
73 JACS 1775-1777. Es wurde gefunden, daß monosubstituierte Isocyanurate eine gewisse krampflösende oder Krämpfe verhindernde Wirkung
besitzen ..... "keine dieser Verbindungen war jedoch hervorragend", siehe die Mitteilung in 75 JACS 3617-3620. Krampflösende oder
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Krämpfe verhindernde Therapeutika sind in allgemeiner Weise in
"Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry" 5. Ausgabe, J.B. Lippincott Co., Philadelphia, 1966, Seiten
402-409; in 28 Physiological Reviews 409-432, in 26 Proceedings of Association for Research in Nervous and Mental Disease
141-163, in Band 11, 2. Ausgabe der Encyclopedia of Cnemical Technology, Kirk and Othmer, in 10 Texas Reports on Biology and
Medicine 96-104 und in Research Reviews of Research in Nervous and Mental Disorders (1946), Kapital X, Seiten 141-163 beschrieben.
Alle derzeitig pharmazeutisch genutzten krampflösenden oder Krämpfe verhindernden Therapeutika, d.h. Hydantoine, Oxazolidin-2,4-P
dione, Succinimide und Barbiturate usw. enthalten die pharmakophore "Ureido"-Gruppe
^ 0 H 0
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C-C-N-C R1
Die Hydantoinabkömmlinge sind lediglich bei der Behandlu*
Epilepsie der grand mall Art wirksam, d.h. sie verhindern oder
blockieren lediglich die durch Elektroschock induzierten Krämpfe. Die Oxazolidin-2,4-dion-Abkömmlinge sind im wesentlichen bei der
Epilepsie der petit mall Art wirksam, d.h. dieselben verhindern fc oder blockieren die durch chemische Bindungen induzierten Krämpfe.
Die erfindungsgemäßen krampflösenden oder Krämpfe verhindernden
Verbindungen zeichnen sich insbesondere dadurch aus, daß dieselben nicht die pharmakophore Ureido-Gruppe enthalten, jedoch eine erhebliche
krampflösende oder Krämpfe verhindernde Wirksamkeit besitzen.
Die derzeitig zur Verfügung stehenden einschlägigen Mittel weisen bestimmte ernsthafte Machtelle auf. So können z.B. bei Dosen, die
nur geringfügig über den wirksamen Werten liegen, das Dilantln (Warenbezeichnung der Firma Parke Davis für Di|ihenylhydantoin) zu
neurotoxlschen Wirkungen führen und das Phenobarbltal kann eine
ausgeprägte Depression des zentralen Nervensystems bedingen. Die disubstituierten Isocyanursäuren und Abkömmlinge, wie sie erfindungsgemäß
vorgesehen sind, erweisen sich bei der experimentellen Untersuchung als reLativ nicht toxisch, d.h. die LD50 bei Ratten
1 0 9 8 1 Γ« / «.' 2 J I
beläaft sich auf angenähert 350 mg pro kg bis über 2,0 g pro kg
Körpergewicht, wodurch sich ungewhönlich hohe therapeutische Indices (T.I.) ergeben.
LD,-n (lethale Dosis)
T.
EDcr. (wirksame Dosis)
DU
Zusammenfassung (1) Allgemeine Beschreibung der Erfindung;
Es V7urde gefunden, daß disbustituierte Isocyanursäuren und deren
Salze einzigartige krampflösende bzw. Krämpfe verhindernde Mittel darstellen, die Wirksamkeit im wesentlichen gegen chemisch induzierte
Krämpfe besitzen, wobei nur geringfügige oder keine nachteiligen Nebenwirkungen eintreten.
Die erflndungsgemäßen Massen sind wirksame, relativ nicht toxische
krampflösende oder Krämpfe verhindernde Mittel, die gegen chemisch
induzierte Krämpfe wirksam sind. Dies unterscheidet dieselben von dem Dilantin (Warenbezeichnung der Firma Parke Davis für das
Diphenylhydantoin)
das zum Blockieren oder Verhindern lediglich derjenigen Krämpfe wirksam ist, die durch Elektroschock induziert werden. Die disubstituierten
Gsocyanursäuren und deren Salze, Insbesondere die niederen Alkylabkömmlinge sind genauso wirksam wie Phenobarbital
(eines der am wirksamsten zur Zeit zur Verfügung stehenden Drogen) zwecks Verhindern der durch Metrazol induzierten Krämpfe (Metrahol
ist das Warenzeichen der Firma Knoll für Pentylentetrazol) und
zeigen etwas geringere Wirksamkeit gegen die durch Elektroschock induzierten Krämpfe.
Weiterhin führen bei vergleichbaren Dosen die erfindungsgemäß bevorzugten
Massen zu einer wesentlich geringereren Depression des
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zentralen Nervensystems, als dies bei Phenoparbital der Fall 1st.
Die hohe Wirksamkeit und geringe Nebenwirkungen der erfindungsgemäßen dlsubstituierten Isocyanursäuren und Salze stehen im
scharfen Gegensatz zu der geringen Wirksamkeit und ausgeprägten Nebenwirkungen sowohl der mono- als auch der trlsubstltulerten
Isocyanursäuren und Abkömmlingen derselben, wie in den Vergleichsbeispielen aufgezeigt. In bestimmten Fällen können die erfindungsgemäßen
Produkte zu der Behandlung von Krankheitserscheinungen bei Säugetieren angewandt werden, die durch erhöhte Konzentrationen
an chlorierten Kohlenwasserstoffen, z.B. DDT, verursacht werden.
Insbesondere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindnngen entsprechen
der folgenden Formel:
wobei R und R1 gleich oder unterschiedlcih sein können und vorzugsweise
1 bis 30 und stärker bevorzugt 1 bis 20 und Insbesondere bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen, wobei vorzugsweise
ψ beide Reste aus den folgenden Gruppen ausgewählt werden: einwertige
Kohlenwasserstoffreste; einwertige Kohlenwasserfctoffreste,
die mit Cyanogruppen, Nitrogruppen, Alkoxygruppen, Thiylgruppen,
Halogengruppen, Carboxylatgruppen, Carboxylatestergruppen, Hydroxylgruppen, heterocyclischen Ringgruppen, Amidgruppen, Äther,
gruppen, Thioäthergruppen, Aminogruppen, Sulfongruppen, SuIfoxidgruppen,
Dlsulfidgruppen, Phosphatgruppen, Ketogruppen, und Aldehydgruppen
substituiert sind. Stärker bevorzugt werden R und R1 aus der folgenden Klasse ausgewählt: Alkylgruppen, z.B. Methyl-
und Hexylgruppen; Aralkylgruppen, z.B. Benzyl- und a-Naphthylmethylgruppen;
Alkarylgruppen, z.B. p-Tolyl- und m-Isopropyl-(»henyl
gruppen; alicyclischen Gruppen, z.B. Cyclohexyl- und Cyclopropylgruppen;
Alkenylgruppen, z.B. Vinyl- und Allylgruppen,
"4" 1098 ,L:/ .231
Alkinylgruppen, z.B. Äthinyl-, Propargyl- und 1-Propinylgruppen
und Abkömmlinge der obigen, die mit Cyanogruppen, Nitrogruppen,
Alkoxygruppen, Thiylgruppen, Carboxylatgruppen, Carboxylatestergruppen,
Hydroxylgruppen, heterocyclischen Ringgruppen, Amidgruppen, Äthergruppen, Thloäthergruppen, Aminogruppen, Sulfongruppen, SiIfoxidgruppen,
Dlsulfidgruppen, Phosphatgruppen, Ketogruppen nnd Aldehydgruppen substituiert sind. R und R1 können ungesättigt oder
gesättigt sein.
Noch stärker bev orzugt werden die R und R1-Gruppen aus der Klasse
aus Alkylgruppen, Aralkylgruppen und alicyclischen Gruppen ausgewählt. Insbesondere bevorzugt werden die R und R1 Gruppen aus den
niederen Alkylgruppen ausgewählt, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Ganz besonders bevorzugt sind die geradkettigen niederen Alkylgruppen und die am meisten bevorzugten R tnd R1 Gruppen sind
die Methylgruppen.
η ist die Oxidationszahl von M und ist ein ganzzahliger Wert, der
sich auf 1 bis etwa 6 beläuft, vorzugsweise 1 bis 3 beträgt und insbesondere
bevorzugt den Wert 1 aufweist.
M ist ein Kation, das Wasserstoff-, ein Metall- oder quaternäres Kation sein kann, wie z.B. das Ammonium-, Tetraalkylammonium-,
Sulfonium- und Phosphoniumkation, oder es kann sich um ein anderes
Kation handeln, das jedoch pharmakologisch verträglich sein muß. Weiterhin bevorzugt wird M aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoffkatlon,
Alkalimetallkationen und quatemären Kationen ausgewählt. M muß so ausgewählt werden, daß dasselbe nicht den Transport
in den Körpermechanismus behindert und darf natürlich nicht zu Nebenreaktionen oder merklichen Nebenwirkungen führen.
Insbesondere 1st es bevorzugt, daß M aus der Gruppe aus Wasserstoff-,
Lithium-, Natrium- und Kaliwfckationen ausgewählt wird. Es können
natürlich auch Gemische der oben angegebenen Verbindung gegebenenfalls
angewandt werden.
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(2) Nutzanwendung des Erflndungsgegeastandes:
Wenn auch der Erfindungsgegenstand insbesondere für die Behandlung
von chemisch induzierten oder psychomotorlschen Krämpfen angewandt
wird, kann derselbe auch mit ööheren Dosen als das Depressionsmittel für das zentrale Nervensystem angewandt v/erden. Wenn auch
eine Behandlung aler Säugetiere möglich ist, ist doch die Behandlung
von Menschen bevorzugt.
(1) Auagangsprodukte:
Die disubstituierten Isocyanursäuren und deren Salze können ver-"
mittels verschiedener Verfahren hergestellt werden. So z.B. (a) Säurehydrolyse von Diiininotriazinen nach B. Rathke in 20 Berichte
1070 (1887); (b) vermittels Alkylieren von Cyan rjtsalzen nach
J. Pomomarew in 18 Berichte 3261 (1885; (c) vermittels Pyrolyse von monosubstltuierten Harnstoffen nach S&otta und Tschesche in
60 Berichte 301 (1927). Weiterhin anwendbar sind die Arbeitsweisen nach den italienischen Patentanmeldungen 2O,45fcl A/68, 839511 und
der kanadischen Patentanmeldung 26,214.
(2) Form der Verabreichung:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vermittels Injektion
verabreicht werden oder können aufgrund deren guter Stabilität im k Magensaft oral in Form einer Kapsel aus weicher oder harter Gelatine, harten oder weichen Tabletten, Elixiren, pharmazeutischem
Schleim, oraler Suspension, Emulsion oder Sirup, mit oder ohne künstliches Geschmacksmittel, Färbemitteln, Tinkturen, alkoholischen Produkten oder gegebenenfalls weiteren Zusatzmitteln eingenommen werden. Insbesondere bevorzugt sind Tabletten, Kapseln und
injezierbare Dosen, die eine tägliche Dosis, wie weiter unten erläutert, enthalten.
(3) Flüssige Zusammensetzungen;
Die flüssigen Zusammensetzungen, in denen die disubstituierten Isocyanursäuren oder Salze verabreicht werden, weisen vorzugsweise
einen pH-Wert von 6,0 bis etwa 9,0, stärker bevorzugt von etwa 7,0 bis etwa 8,5 und insbesondere bevorzugt von etwa 7,5 bis etwa 8,2 auf. Insbeondere bevorzugt ist das Abpuffern auf den angestreb-
_ a _ 1098 15/2231
ten pH-Bereich, z.B. vermittels Phosphatpuifern, wie Natriumphosphat
.
Es können spezielle Träger einschließlich aromatischer Elixire, U.S.P;
einfaches Elixir, U.S.P.; Akazienschleim, U.F.; Tragacanthschleim
N.F.; Wildkirschensirup U.S.P. für alle flüssigen Verabreichungen
angewandt werden. Es können harte oder wiche Tabletten mit Kalk oder Stärke oder anderen Standardbindemitteln und Exciplenzien formuliert
werden. Injezierbare Zusammensetzungen können unter Anwenden steriler
wässriger Lösungen hergestellt werden, wobei vorzugsweise abgepufferte, herkömmliche Träger vieler Arten herangezogen werden, wie man
sie in national Formulary or United States Pharmacopeia findet. Gegebenenfalls
können alle Zusammensetzungen auch herkömmliche krampflösende oder Krämpfe verhindernde oder andere Medikamente zusätzlich
zui den erfindungsgemäßen Verbindungen enthatten. Insbesondere bevorzugt slndinjezierbare flüssige Massen, die etwa 0,5 bis etwa 30,
stärker bevorzugt 0,75 bis 10 und insbesondere bevorzugt 1 bis 5 Gew.% dlsubstitulerte Isocyanursäuren oder deren Salze, aufgelöst
in einem injezierbaren pharmazeutischen Träger, enthalten. Sterile Packungen, die etwa 0,25 bis 5,0, stärker bevorzugt 0,5 bis 3,0
und insbesondere bevorzugt 1 bis 2 cm dieser injezierbaren Massen enthalten, erweisen sich als besonders zweckmäßig.
(4) Dosierungswerte:
Wenn auch die Dosierungswerte etwas in Abhängigkeit von der Schwere
und der Häufigkeit der zu behandelnden Krampfanfälle schwanken und
dieseweiterhin von der speziellen zu verabreichenden Verbindung und
der Verabreichungsart abhängen, wird sich im allgemeinen die Dosis vorzugsweise auf etwa 0,2 bis etwa 500, stärker bevorzugt etwa
0,5 bis etwa 100 und insbesondere bevorzugt auf 1,0 bis etwa 50 mg
pro kg des Körpergewichtes belqaufen.
Bei der Verabreichung an einen unter Krampfanfällen leidenden Menschen können die erfindungsgemäßen Massen in täglichen Dosen
von 2O bis etwa 2OOO, stärker bevorzugt 50 bis 100 mg entsprechend
der Injezierung In einer einzelnen oder mehreeen Dosen verabreicht
werden. Die spezielle Dosis für einen gegebenen Umstand läßt sich leicht durch den einschlägigen Fachmann auslegen, in Übereinstimmung
mit den experimentellen Ergebnissen und den hier gemachten Erläuterungen. 1 0 9 δ ι ,>
/ λ 2 J 1
~ "7 —
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Die zu verabreichenden Massen müssen natürlich steril und nicht
toxisch sein. Die Sterilisation kann routinemäßig unter Anwenden einer Temperatur von etwa 1200C In einem Autoklaven bei einem
Druck von etwa 1 Atmosphäre in etwa 5 bis 20 Minuten erzielt werden oder wahlweise kann man ein Bakterienfilter heranziehen. Die
Sterilisation kann in zweckmäßiger Weise gleichzeitig mit dem Auflösen oder Suspendieren der aktiven Bestandteile in den pharmazeutischen
Träger ausgeführt werden.
Im allgemeinen wird der Träger mit den aktiven Bestandteilen bei
einer Temperatur von etwa 0 bis 1200C, stärker bevorzugt 15 bis
etwa 80°C und Insbesondere bevorzugt bei 20 bis 30°C vermischt. Dort wo Suspensionen oder Emulsionen ausgebildet werden sollen,
kann man herkömmliche Arbeitsweisen heranziehen.
(5) Beispiele;
Erfindungsgemäß werden die krampflösenden oder Krämpfe verhindernden
Drogenzusammensetzungen ausgehend von den disubstituierten Isocyanursäuren und Abkömmlingen derselben hergestellt, indem die
in der Tabelle I angegebenen Verbindungen In einer geringen Menge einer 10%igen Natriumhydroxidlösung gelöst und der pH-Wert der Lösung
auf 7,8 oder 9,0, wie angegeben, unter Anwenden eines 0,1 M Phosphotpuffers eingestellt wird.( Es wird Tween 80 ein nichtionisches,
pharmazeutisch annehmbares, oberflächenaktives Mittel, P hergestellt von Atlas Pharmaceutical Labs. Inc. Detroit für Verbindungen
angewandt, die in Wasser unter den Bedingungen der abschließend vorliegenden gepufferten Lösung unlöslich waren). Alle
Eösungen und Suspensionen werden intraperitonal injeziert, und Kontrollratten, die die entsprechenden Verdünnungsmittel erhielten,
zeigten Krampfbildung. Bei diesen Untersuchungen werden erwachsene
Sprague-Dawley Ratten beiderlei Geschlechtes mit einem Gewicht von angenähert 25Og verwendet.
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Beispiel
und Salze als krampflösende und Krämpfe verhindernde Mittel
R = R1
angen. Dosierung krampflösende Wirkung pH mg/kg Metrazolschock Elektroschock
Nebenwirkungen
1
2
3
10
11
12
13
14
CH3-CH3-CH3-CH3-
n-C3H7-
CH2=CH-CH2-CH2=CH-CH2-CH2=CH-CH2-CH3O-C6H4-
Naphthyl-1
Vergleich
Vergleich
Phenobarbitol
- Phenobarbitol
- Phenobarbitol
Dilantin
7,8 7,8 7,8 7,8 7,8 7,8 7,8 9,0 9,O 9,0 9,0 9,0
7,8 7,8
50
IdKD
600
50
100
25
50
50
1OO
200
2OO
2OO
50 50
ι I ι —
Mt+++
keine
keine
keine
keine
kfclne
geringe Sedation merkliche Sedation keine
geringe Sedation Sedation
vollständige Sedation geringe Sedation geringe Sedation geringe Sedation
geringe Sedation mittlere Sedation
Den Ratten werden 50 mg/kg Metrazol verabreicht, um Krämpfe zu induzieren oder die Krämpfe werden durch supramaximalen
Elektroschock induziert (150 mA, 0,5 msec Dauer, mit einer Frequenz von 50 pro Sekunde insgesamt 5 Sekunden lang). Wenn
die Verbindungen die klonischen Krämpfe verhindern, wie sie durch Metrazol ausgebildet werden oder eine Erkrankung mit
der englischen Bezeichnung "tonic hind-limb extension" durch Elektroschock verursacht wird, werden dieselben als vollständig
schützend bewertet. Bei dem Arbeiten mit Elektroschock werden
Hornhautelektroden an der Hornhaut des Tieres mit Tupfern aus Baumwolle vermittels Klebband befestigt, wobei die Baumwolle
mit einer Elektrolytlösung für wirksame Leitung der Impulse getränkt ist. In allen Fällen: "-" bezieht sich auf
Krämpfe oder keinen Schutz; "+" bezieht sich auf keine Krämpfe oder vollständigen Schutz; "+" bezieht sich auf Teilschutz
gegen Krämpfe.
" Bei allen hler beschriebenen Elektroschock-Tests werden die
Tiere manuell festgehalten,wobei es sich hierbei, wie kürzlich
festgestellt wurde, um eine Arbeitsweise handelt, die gegebenenfalls zu nicht reproduzierbaren Ergebnissen führt. In der
Tabelle I sind die Ergebnisse für jedes geprüfte Tier für jede Verbindungsart und jede Schockart wiedergegeben.
Wenn verschiedene Verbindungen der allgemeinen Struktur nach Tabelle I, wobei R und R1 aus den in der Tabelle I angegebenen
Gruppen ausgewählt sind, wobei jedoch R sich von R1 in jeder
Verbindung unterscheidet, und weiterhin Arbeitsweisen ähnlich k denjenigen nach den Beispielen 1 bis 14 angewandt werden, sind die
erhaltenen Ergebnisse ähnlich denjenigen wie sie unter Anwenden der ähnlichen Verbindungen eehalten werden, wo R und R' gleich
sind.
- Beispiel 16
Eine wesentliche/krampflösende Wirksamkeit wird für jede der
Verbindungen dannfestgestellt, wenn ähnliche Verfahrensweisen und Dosiswerte angewandt und Verbindungen herangezogen werden, die
die allgemeine Struktur derjenigen nach der Tabelle I aufweisen, jedoch R und R1 Gruppen sind, die 1 bis 30 Kohlenstoffatome aufweisen,
wie folgtϊ Methyl™, Hexyl-f Benzyl-a-naphthy!methyl-,
Tolyl», m-Isopropylphenyl-, Cyclohexyl-, Cyclopropyl-, Vinyl-,
Allyl-, Xthinyl- und Propinylgruppen.
- 10.-
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Wenn jede der Verbindungen nach den vorangehenden Beispielen an der R und R1-Gruppe mit den folgenden Resten substituiert
wird: Cyanogruppen, Nitrogruppen, Alkoxygruppen, Thiylgruppen,
Halogengruppen, Carboxylatgruppen, Carbolxylatestergruppen, Hydroxylgruppen, heterocyclische Ringgruppen, Amldgruppen,
Äthergruppen, Thioäthergruppen, Aminogruppen, SuIfongruppen,
Sulfoxidgruppen, Disulfidgruppen, Phosphatgruppen, Ketogruppen, Aldehydgruppen und Konbinationen dieser Gruppen, zeigt jede der
Verbindungen eine erhebliche krampflösende Wirksamkeit.
Wenn die Verbindungen nach den vorangehenden Beispielen in der
in diesen Beispielen beschriebenen Weise hergestellt und an Menschen verabreicht werden, die Krampfanfalle erleiden, wird
eine wesentliche krampflösende Wirksamkeit erhalten.
Wenn die Verbindungen nach den vorangehenden Beispielen in Tabletten kompoundiert werden unter Anwenden von festen Füllmitteln,
wie Lactose, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat und Stärke, sowie oral in den Dosen nach den vorangehenden Beispielen
verabreicht werden, werdenähnliche Ergebnisse erhalten.
Wenn die Verbindungen nach den vorangehenden Beispielen in orale Suspensionen unter Anwenden von Tragacanthschleim und
Sirupen unter Heranziehen von Zimtsirup N. F. überführt und oral in den Dosen nach den obigen Beispielen verabreicht werden, werden
ähnliche Ergebnisse erhalten.
Wenn die Massen nach den vorangehenden Beispielen unter Anwenden von Hydroxiden der folgenden Kationen anstelle von Natriumhydroxid
herangezogen werden, werden bei ähnlichen Dosen unter Anwenden ähnlicher Zusammensetzung und Verabreichung ähnliche
Ergebnisse erhalten: Lithium, Kalium, Ammonium-, Tetraalkylammonium-,
Sulfonium- und Phosphonlumkationen.
- 11 -
1 0 9 8 1 5 />: 2 3 1
2U3868b
Wenn dlsubstituierte Isocyanursauren und Abkömmlinge derselben
hergestellt und injezlert werden, wie im Beispiel 1 beschrieben,
unter Anwenden von wenigstens vier verschiedenen Dosiswerten und Verwenden von sechs Mäusen pro Dosis jeder der Verbindungen, zeigt
sich eine wesentliche krampflösende Wirksamkeit und die LD50 für
jede Verbindung entspricht den in der folgenden Tabelle II wiedergegebenen Vierten:
| Isocyanurat | Tabelle II | angenäherter therapeu tischer Index |
|
| Beispiel | Dimethyl | LD50 (mg/kg) | >24 |
| 22 | Dl-n-butyl- | >6OO | 14 |
| 23 | Dlallyl- | 350 | 7-8 |
| 24 | Diphenyl- | 700-800 | angen. 10 |
| 25 | Dilantin | >2000 | 5 |
| 26 | 125+ | ||
LD150 vier Kaninchen (Merck Index 7. Ausgabe).
Das folgende Beispiel zeigt unter Anwenden der Arbeitsweise nach den Beispielen 1 bis 14 die geringe Wirksamkeit und akute Toxlzltät
von Cyanursäure als ein krampflösendes Mittel:
Dosis mg/kg
=0
als krampflösendes Mittel
N
H
H
krampflösende Wirkung (Metrazol induziert)
- 12 -
geringe Sedation mäßige Sedation merkliche Sedation
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2U3868Ö
Dieses Beispiel zeigt unter Anwenden der Arbeltsweise nach den
Beispielen 1 bis 14 die Unwirksamkeit von monosubstltuierten Isocyanursäuren (Salze) als krampflösende Mittel. n-Propylisocyanursäure
wird für Vergleichszwecke gewählt, da es sich hierbei um die am meisten versprechende Verbindung handelt, wie sie
diskutiert wird von W.J. Close (J.Am. Chem.Soc. 75, 3618 (1953).
aLs krampflösendes Mittel
krampflösende Wirkung Metrazolschock Elektroschock
Nebenwirkungen
geringe Sedation erschwertes Atmen
mäßige Sedation mit Ataxie
Ataxie diarrhea
ausgeprägte Sedation Diarrhea
ZO — —
100 - +
200 + +
+ vollständiger Schutz
+ mäßiger Schutz
- kein Schutz
+ mäßiger Schutz
- kein Schutz
Die folgenden Beispiele, die unter Heranzeiehen der Arbeitsweisen
nach den Beispielen 1 bis 14 ausgeführt sind (mit der Ausnahme, daß Unlöslichkeit erforderlich ist bezüglich der wässrigen Suspensionen
in 5% Tween 80, einem nichtionischen, pharmazeutisch wirksamen, oberflächenaktiven Mittel hergestellt von Atlas Pharmaceutical
Labs, of Detroit) dienen dem Nachweis der Unwirksamkeit
von trisubstttuierten Isocyanueaten als krampflösende Mittel:
- 13 -
- 14 -
als krampflösendes Mittel
Beispiel R Dosis krampflosende Wirkung Nebenwirkungen
mg/kg Metrazol induziert
CH, CH.
50 200
geringe Sedation
merkliche Sedation und Diarrhea
Claims (7)
- PatentansprücheDisubstituierte Isocyanursäuren oder deren pharmakologisch annehmbare Salze der Strukturwobei R und R1 gleich oder unterschiedlich sein können und aus der Klasse aus einwertigen Kohlenwasserstoffresten mit 1 bis Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, sowie deren Abkömmlinge, die mit Gruppen aus der Klasse, bestehend aus substituiert sind: Cyanogruppen, Nitrogruppen, Alkoxygruppen, Thiylgruppen, Halogengruppen, Carboxylatgruppen, Carboxylatestergruppen, Hydroxylgruppen, heterocyclischen Ringgruppen, Amid-, Äther-, Thloäther-Aminogruppen, Sulfone, Sulfoxide, Disulfide, Phosphate, Keto- und Aldehydgruppen,· η die Oxidations zahl von M ist, sowie M ein Kation aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff-, Metall- und quaternären Kationen darstellt.
- 2. Disubstituierte Isocyanursäuren oder deren pharmakologisch annehmbaren Salze nach Anspruch 1, wobei R und R1 Kohlenwasserstoff gruppen sind.
- 3. Disubstituierte Isocyanursäuren oder deren pharmakologisch annehmbaren Salze nach Anspruch 1, wobei R und R1 niedere Alkylreste sind und M aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkallmetall und Ammonium ausgewählt ist.- 115/2231νί203868b
- 4. Disubstltulerte Isocyanursäuren oder deren pharmakologisch annehmbaren Salze nach Anspruch 1, wobei R und R1 niedere Alkylgruppen sind, von denen wenigstens eine mit wenigstens einer Gruppe substituiert ist, die aus der Klasse bestehend aus Cyano-, Nitro-, Alkoxy-, Thiyl-, Carboxylat-, Carboxylatester-, Hydroxyl-, Amiden-, Äther-, Amino- und Phosphatgruppen ausgewählt 1st, sowie M aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkalimetall und Ammonium ausgewählt ist.
- 5. Disubstituierte Ieocyanursäuren oder deren pharmakologisch annehmbaren Salze nach Anspruch 1, wobei R und R1 Methylgruppen sind.
- 6. Verfahren zum Herstellen der Verbindungen nach den Ansprüchen ψ 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine Säurehydrolyse von Diiminotriazinen oder eine /ükylierung von Cyanuratsalzen oder eine Pyrolyse monosubstituierter Harnstoffe ausgefühft wird.
- 7. Verwendung der disubstituierten Isocyanursäuren oder deren pharmakologisch annehmbaren Salze nach den Ansprüchen 1 bis 5 gegebenenfalls mit: entsprechenden Trägern als Injektlons-fähige oder oral zu verabeeichende Pharmazeutika bei der Behandlung von Krämpfen.10 9 8 15/2231
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