DE2032952B2

DE2032952B2 - Verfahren zur herstellung von d,l- penicillamin

Info

Publication number: DE2032952B2
Application number: DE19702032952
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Deutsche Gold und Silber Scheideanstalt
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1970-07-03
Filing date: 1970-07-03
Publication date: 1977-08-25
Also published as: YU39160B; DE2032952C3; NO136752B; CS191251B2; EG10524A; NO136752C; DE2032952A1; ZA714357B; YU173971A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren /ur Herstel'ung von D.L-Penicillamin auf der Grundlage von Isobutyraldehyd, Schwefel, Ammoniak und Cyanwasserstoff.

Es ist ein Verfahren /ur Herstellung von Penicillamin bekannt, nach dem man durch Umsetzung von hobutyraldehyd mit Schwefel und Ammoniak zum 2-lsopropyl-5,5-dimethyl-thiazolin-(3) gelangt, dieses mit Cyanwasserstoff in das 2-Isopropyl-5,5-dimethylthiazolidin-4-carbonitril überführt, dieses Nitril unter Sauerstoffabschluß mit Chlorwasserstoffsäure bei Temperaturen zwischen 70 und 110⁰C zum 2-lsopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure-hydrochlorid hydrolysiert und dieses weiter durch hydrolytischen Abbau in das D.L-Penicillamin-hydrochlorid überführt (BE-PS 7 38 520). Es ist auch bekannt, daß durch Hydrolyse mit Chlorwasserstoffsäure aus dem 2-lsopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonitril bei Temperaturen von —5 bis 0⁰C das 2-Isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-car- 5<> bonamid-hydrochlorid und aus diesem bei Siedetemperatur das 2-Isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure-hydrochlorid entsteht (Liebigs Ann. Chem. 697 (1966), 140 bis 157). Nachteilig ist bei diesen Verfahren, daß die Ausbeute an Carbonsäure und die Reinheit der Carbonsäure mäßig ist.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von D,L-Penicillamin durch Umsetzung von Isobutyraldehyd mit Schwefel und Ammoniak zu 2-Isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolin(3), Überführung des Thiazolins mittels wasserfreiem Cyanwasserstoff in 2-lsopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonitril, Hydrolyse des Nitrils mittels Chlorwasserstoffsäure zu 2-lsopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure-hydrochlorid und Ammoniumchlorid, Aufarbeitung des Gemisches und Abtrennung des Ammoniumchlorids und hydrolytischen Abbau der 2-lsopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die I lydrolyse des 2lsopn)pyl-5,5-uimelhylthiazo lidiii-4-carboniiril.s durchführt, indem man a) 2· Isopro pyI-5,5-dimeihyl-thiazolidin-4-carbonitril bei Tempera linen von Obis 50 C in 2-lsopropyl-5,5-dinielhyl-thiazolidin-4-cui'bonamid-hydrochlorid und b) dieses bei Temperaturen von 80 bis 150 C in 2-lsopropyl-5,5-dimethyl-lhia/olidin-4-carbonsaure-KydiOchlorid überführt.

Das erfindungsgemaße Verführen führt mil guten Ausbeuten zu einer sehr reinen 2-lsopropyl-5,5-dimethyl-ihiazolid;n-4-earbonsaure. linisprechend günstig sind Ausbeute und Reinheil des aus dieser Carbonsäure gewonnenen Penicillamins.

Das Penicillamin dient als Beifuttermittel, beispielsweise für Küken oder Ferkel, und als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung der Wilsonschcn Krankheit oder der Cyslinurie.

Zur Bildung des 2-lsopropyl-5,5-dimethyl-thiazolins-(3) wird eine Mischung von vorzugsweise stöchiometrischen Mengen Isobutyraldehyd und Schwefel mit überschüssigen Mengen Ammoniak, gegebenenfalls in Gegenwart eines Amins, auf 50 bis 100"C erhitzt. Das bei der Umsetzung entstehende Wasser wird hierbei gegebenenfalls mit Hilfe eines .Schleppmittels, das mit dem Wasser ein azeotropes Gemisch bildet, entfernt. Entweichender Aldehyd wird dem Umsei/ungsgcmisch wieder zugeführt. Das Thiazoline3) kann aus dem Umsetzungsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck und Luftausschluß in reiner Form gewonnen werden.

Statt Schwefel in elementarer Form, der vorzugsweise angewendet wird, können Verbindungen eingesetzt werden, die unter den Umsetzungsbedingiingen Schwefel abspalten, wie Polysulfide oder Verbindungen der Art der 7-Phenyl-7-alkyl-amino-8-thioxo-l,2,3.4,5,6-hexathiocane. Ammoniak kommt vorzugsweise gasförmig in Frage. Statt A mmoniak kann Diverssche Lösung

(NH₄NOi ■ 2NHj)

verwendet werden. Als Amine sind vornehmlich sekundäre und tertiäre Amine geeignet, insbesondere nicht mit Wasser mischbare, deren Siedepunkte zwischen etwa 40 und etwa 150⁰C liegen, beispielsweise Trialkylamine, wie Triäthylamin, oder heterocyclische Amine, wie Pyridin. Je Mol Aldehyd werden gegebenenfalls 0,1 bis 0,5 Mol Amin angewendet. Als Schleppmittel für das bei der Umsetzung entstehende Wasser kann beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder ein chlorierter Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder der Aldehyd selbst dienen.

Zur Bildung des 2-lsopropyl-5,5-dimethyI-thiazolidin-4-c?rbonitrils wird das Thiazolin mit überschüssigen oder vorzugsweise etwa stöchiometrischen Mengen Cyanwasserstoff behandelt, beispielsweise in inerten organischen Lösungsmitteln zunächst bei Temperaturen unter 10°C mit dem Cyanwasserstoff begast und dann einer Nachreaktion bei Zimmertemperatur unterworfen. Aus diesem Umsetzungsgemisch kann das Nitril durch Abkühlen des Gemischs oder durch Entfernen des Lösungsmittels abgeschieden werden. Das so gewonnene Nitril kann im allgemeinen unmittelbar zur weiteren Verarbeitung auf die Carbonsäure eingesetzt werden. Erforderlichenfalls kann es, beispielsweise durch eine Umfällung aus Kohlenwasserstoffen, gereinigt werden. In vielen Fällen kann das Umsetzungsgemisch unmittelbar der Hydrolyse zugeführt, das heißt auf die Abscheidung des Nitrils verzichtet werden.

Erfindungsgemäß wird das 2-lsopropyl-5,5-dimethyl-

Js

lhiü/olidin-4-curbonilril in zwei Stufen /u der entsprechenden Thiazolidin-4-cnrbonsäure hydrolysiert. Die Uimet/ung erfolgt in Gegenwart von, bezogen auf das Nitril. mindestens stöchiomelrischen Mengen Wasser im'-τ der Einwirkung von mindestens siöchiumelrisehen Mengen Chlorwasserstoff.

Die Hydrolyse führt in der ersten Stufe zu dem 2-lsopropyl S.S-dimelhyl-lhiazolidin^-carbonamid-hydrochlorid. Sie wird vorzugsweise in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, insbesondere Alkanolen, wie beispielsweise Methanol, bei Temperaturen von 0 bis 50'C, zu Beginn der Umsetzung insbesondere bei Temperaluren von etwa 0 bis 20"C, ausgeführt, In der zweiten Stufe wird das Carbonamid-hydrochlurid in das 2-lsopropyi-5,5-dimethyl-ιhiazolidin-4-carbonsäure-hydrochlorid übergeführt. Hierzu wird das Carbonamid in Chlorwasserstoffsäure nach Entfernen der gegebenenfalls in der ersten Stufe verwendeten Lösungsmittel auf Temperasuren von 80 bis 150⁰C erhitzt.

In einer bevorzugten Ausgestaltung des Verfahrens werden je Mol Nitril mindestens etwa 200 ml, vorzugsweise 400 bis 1000 ml, konzentrierte Chlorwasserstoffsäure eingesetzt, und es wird das Umsetzungsgemisch erforderlichenfalls im weiteren Verlauf der Umsetzung mit Chlorwasserstoff begast. Im Falle der Verwendung von Alkanol als Lösungsmittel werden je Mol Nitril im allgemeinen etwa 100 bis 1000 ml Alkanol eingesetzt. Es wird das, gegebenenfalls durch Abdampfe,1 zur Trockne, abgeschiedene Carbonamid-hydrochlorid abfiltriert und, erforderlichenfalls nach Waschen mit einem Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, je Mol mit mindestens etwa 200 ml, vorzugsweise mit etwa 400 bis 1000 ml, etwa halbkonzentrierter Chlorwasserstoffsäure aufgenommen. Zur weiteren Hydrolyse zu dem Carbonsäure-hydrochlorid wird bei Temperaturen von etwa 100⁰C behandelt. Zweckmäßigerweise wird die Mischung unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, so daß sich Temperaturen von etwa 105⁰C ergeben.

Die aus der Hydrolyse des Nitrils beziehungsweise Carbonamids anfallenden Umsetzungsgemische enthalten die 2-lsopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbon-.s.iure als Hydrochlorid und Ammoniumchlorid. Zur AufarbeitungdieserGemischeundzur Überführung des Cirbonsäure-hydrochlorids in das D.L-Penicillamin bedarf es der Neutralisation, der Abtrennung der Fremdsalze, insbesondere des Ammoniumchlorids, und des hydrolytischen Abbaus der Ringverbindung. Diese Verfahrensschritte können in verschiedener Weise und Reihenfolge ausgeführt werden. Zur Neutralisation wird das Umsetzungsgemisch, zweckmäßigerweise nach Entfernen etwaigen überschüssigen Chlorwasserstoffs, mit alkalisch wirkenden Substanzen, wie Alkalicarbonaten oder -hydrogencarbonaten oder Alkalihydroxiden, versetzt. Die Abtrennung der Fremdsalze erfolgt, gegebenenfalls nach Überführung der Carbonsäure in ein Derivat, beispielsweise in einen Ester, durch Zusatz selektiv wirkender Lösungsmittel, wie Wasser oder Aceton, beziehungsweise durch Extraktion mit solchen Lösungsmitteln. Die Ringspaltung wird zweckmäßigerweise durch eine Wasserdampfdestillation bewirkt, die gegebenenfalls in Gegenwart geringer Mengen Chlorwasserstoffausgeführt wird.

Sofern das D.L-Penicillamin als Hydrochlorid anfällt, wird es in üblicher Weise, zum Beispiel durch Behandeln mit Alkalilaugen oder Hydrogencarbonaten oder mit Hilfe von Ionenaustauschern, in die freie Säure übergeführt. Bei den Arbeitsgängen, in denen Penicillamin oder dessen Hydrochlorid entsteht oder vorliegt.

kann l.uftausschluß mittels Inertgas, wie Stickstoff, /weckmäßig sein.

Beispiele

A. Herstellungdes2-lsopropyl-5,5-dimethyllhiazolidin-4-carbonitrils

Fine Mischung aus 1442 g (20 Mol) frisch destilliertem Isobutyraldehyd, der frei von iriinerem Isobutyraldehyd war, 101 g (I Mol) Triäthylamin und 32Og (10 Mol) Schwefel wurde mit Ammoniak begast. Das Gemisch wurde hierbei auf Siedetemperatur gehalten und azeotrop entwässert. Die Umsetzung erforderte 7 Stunden. In dieser Zeit wurden 400 ml Wasser entfernt. Durch eine Destillation unter vermindertem Druck von Torr über eine Kolonne wurden aus dem Gemisch g 2-lsopropyl-5,5-dimethyl-thiazolin-(3), entsprechend 79% Ausbeute, gewonnen.

In einem Gefäß mit Rückflußkühler, der mit Kühlflüssigkeit von — I5°C gespeist wurde, wurde eine Mischung aus 1573 g (10 Mol) des 2-lsopropyl-5,5-di- meihy]-thiazo}ins-(3) und iOOOml Methanol während 2 Stunden mit JOO g (11 Mol) Cyanwasserstoff begast. Die Temperatur in dem Umsetzungsgemisch wurde hierbei durch Kühlung auf 5"C gehalten. Nach Ende des Begasens wurde das Gemisch ohne Kühlung 4 Stunden stehengelassen. Dann wurde das Methanol und der überschüssige Cyanwasserstoff unter vermindertem Druck ?bgt trieben.

B. Hydrolyse des 2-lsopropyl-5,5-dimethylthiazolidin-4-earbonitrils

1. Das nach A erzeugte rohe Nitril wurde langsam unter Kühlung mit 4000 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt. Diese Mischung wurde unter Rühren 2 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen, sodann 2 Tage unter Rückfluß auf Siedetemperatur (105⁰C) gehalten und schließlich zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2000 ml Aceton versetzt, kurz aufgekocht, abgekühlt und filtriert. Die so gewonnene gelblich gefärbte feste Substanz enthielt neben 285 g Ammoniumchlorid 1285 g 2-lsopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure-hydrochlorid, entsprechend 53% Ausbeute, bezogen auf das eingesetzte Thiazolin.

2. Das nach A erzeugte rohe Nitril wurde in 5000 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde nach Zugabe von 300 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure drei lage mit Chlorwasserstoff begast. Die Temperatur wurde während der ersten 6 Stunden unter Kühlung auf 5°C gehalten; im weiteren Verlauf stellte sich ohne Kühlung die Temperatur auf 35 bis 45⁰C ein. Das ausgeschiedene Thiazolidin-4-carbonamid-hydrochlorid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2000 ml Aceton gewaschen. Es wurden insgesamt 2125 g 2-lsopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonamid-hydrochlorid gewonnen, entsprechend einer Ausbeute von 97%, bezogen auf das eingesetzte Nitril. Der Schmelzpunkt (Zersetzungspunkt) des Thiazolidin-4-carbonamid-hydrochlorids war 240 bis 242° C.

2124 g (8,9 Mol) 2-lsopropy!-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonamid-hydrochlorid wurden in einem Gemisch von 1000 ml Wasser mit 3000 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst, und diese

Lösung wurde 40 Stunden unter Rückfluß auf Siedetemperatur (105"C) gehalten. Kin wesentlicher Anteil des Umsetzungsproduktes wurde bei der Abkühlung der Lösung ausgeschieden. Mr wurde abfiltriert; aus dem l'iltrat wurde durch s Abdampfen zur Trockne unter vermindertem Druck der übrige, unreine Anteil des Produkts gewonnen. Die Anteile wurden vereinigt und mit 3000 ml Aceton gewaschen. Die dadurch entfärbte Substanz enthielt neben 450 g Ammoniumchlorid 2015 g 2lsopropyl-5,5-dimethyl thiaz.olidin-4 earbonsäure-hydrochlorid, entsprechend 88% Ausbeute, bezogen auf 2-Isopropyl-5,5-dimcthyl-thiazolidin-4-carbonitril. DasCarbonsäure-hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt {Zersetzungspunkt) von 211 bis 213"C. Die Reinheit war 97%.

3. Das nach A erzeugte rohe Nitril wurde langsam unter Kühlung auf 5"C mit 8000 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäurc versetzt. Diese Mischung wurde unter Rühren langsam auf 35°C erwärmt und weiter zunächst 16 Stunden lanr/ auf 35 bis 38"C und dann 12 Stunden lang unter Rückfluß auf Siedetemperatur (etwa 105°C) gehalten und schließlich zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2000 ml Aceton versetzt, kurz aufgekocht, abgekühlt und filtriert. Die so gewonnene gelblich gefärbte feste Substanz enthielt neben 530 g Ammoniumchlorid 2000 g 2-Isopropyl-5.5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure-hydrochlorid, entsprechend 84% Ausbeute, bezogen aul das eingesetzte Nitril. Die Reinheit der Carbon..Hire war 97%.

4. In ein Gemisch aus 185 g(I Mol)2-lsopropyl-5 5-dimcihyl-thiazolidin-4-carbonitril, 700 ml Äthanol und 20 ml Wasser wurde unter Rühren 13 Stunden lang Chlorwasserstoff eingeleitet. Hierbei wurde die Temperatur zunächst eine Stunde lang unter Kühlen auf 5 bis 20"C und dann im weiteren Verlauf auf 40 bis 50°C gehalten. Das abgeschiedene 2-lsopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonamid-hydrochlorid wurde abfillriert. Aus dem Filtral wurde durch Einengen unter vermindertem Druck weiteres Carbonamid-hydrochlorid gewonnen. Die Ausbeute betrug insgesamt 225 g, entsprechend 94%, bezogen auf das eingesetzte Nitril. Das Carbonamid-hydrochlorid wurde in 2000 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäurc 24 Stunden lang unter Rühren auf 80 bis 90"C gehalten. Das Gemisch wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Der Rückstand, in dem das 2-lsopropyl-5,5-dimethy!-thiazolidin-4-carbonsäure-hydrochlorid neben Ammoniumchlorid vorlag, wurde mit Methanol extrahiert. Aus dem Extrakt verblieben nach Abdes.tillieren des Methanols 210 g 2-lsopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin^-carbonsäure-hydrochlorid. Die Ausbeute betrug 88%, bezogen auf das eingesetzte Nitril. Wie durch Dünnschichtchromatographie festgestellt wurde, hatte das gewonnene Carbonsäure-hydrochlorid eine Reinheit von 93%.

5. Es wurde ein Gemisch aus 185 g (1 MoI) 2-Isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonitril, 1000 ml Propanol-(2) und 50 ml konzentrierter wäßriger Chlorwasserstoffsäure eingesetzt. In diesem Gemisch wurde 18 Stunden lang unter (15 Rühren Chlorwasserstoff eingeleitet. Die Temperatur stieg hierbei anfänglich von 20⁰C auf 30°C und wurde im weiteren Verlauf auf 30 bis 35"C gehalten. Die Ausbeute an 2-lsopropyl-5,5 dimethyl-thia/olidin^-carbonamidhydrochlorid betrug 217 g, entsprechend 91%, bezogen auf das eingesetzte Nitril. Das gewonnene Carbonamidhydrochlorid wurde in 1500 ml 20prozentige wäßrige Chlorwasserstoffsäurc eingesetzt. Die Mischung wurde 10 Stunden lang unter Rückfluß auf Siedetemperatur gehalten. Im übrigen wurde wie nach Beispiel B 4) verfahren. Die Ausbeute an 2-1 sopropyl-5,5-dimcthy I-thiazolidine-carbonsäurc-hydrochlorid betrug 200 g, entsprechend 84%, bezogen auf das eingesetzte Nitril. Die Reinheit des Carbonsäure-hydrochlorids war 94%.

6. 185 g 2-lsopropyl-5,5-dimcthyl-thiazolidin-4-carbo· nitril wurden unter Kühlung bei 0"C mit 800 ml konzentrierter wäßriger Chlorwasserstoffsäurc versetzt. Die Mischung wurde unter Rühren eine Stunde lang auf 0 bis 10'Cund weitere 15 Stunden lang auf 45 bis 50"C gehalten. Durch Einengen der Mischung wurde das 2-lsopropyl-5,5-dimcthyl-lhiazolidin-4-carbonamid-hydrochlorid abgeschieden. Die Ausbeute betrug 220 g, entsprechend 92%. Das Carbonamid-hydrochlorid wurde mit 1500 ml 15prozcntiger wäßriger Chlorwassersioffsäurc versetzt. Die Mischung wurde 12 Stunden hing unter Rückfluß auf Siedetemperatur gehalten Im übrigen wurde wie nach B 4) verfahren. Die Ausbeute an 2-lsopropyl-5,5-dimcthyl-thiazolidin-4-carbonsäurc-hydrochlorid betrug 210 g, entsprechend 88%, bezogen auf das eingesetzte Nitril. Die Reinheit des Carbonsäure-hydrochlorids war 92%.

7. 185 g 2-lsopropyl-5,5-dimethyl-lhiazolidin-4-carbonitril wurden mit 1200 ml konzentrierter wäßriger Chlorwasserstoffsäure versetzt. Die Mischung wurde zunächst unter Rühren 15 Stunden lang auf 40 bis 45"C und dann 15 Stunden lang unter Rückfluß auf Siedetemperatur gehalten. Im übrigen wurde wie nach B 4) verfahren. Die Ausbeute an 2-lsopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäurc-hydrochlorid betrug 215 g, entsprechend 90%, bezogen auf das eingesetzte Nitril. Die Reinheit des Carbonsäure-hydrochlorids war 95%.

8. In ein Gemisch aus 185 g 2-Isopropyl-5,5-dimcthylthiazolidin-4-carbonitril, 500 ml Methanol und 500 ml konzentrierter wäßriger Chlorwasserstoffsäure wurde 16 Stunden lang, zunächst bei 20" C und dann bei 40 bis 50⁰C, Chlorwasserstoff eingeleitet. Die Mischung wurde dann mit 500 ml Wasser versetzt. Unter Abdestillieren des Methanols wurde die Mischung auf 100 bis 105⁰C erwärmt und dann unter Rückfluß 14 Stunden lang auf Siedetemperatur gehalten. Die Ausbeute an 2-lsopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure-hydrochlorid betrug 208 g, entsprechend 87%, bezogen auf das eingesetzte Nitril. Die Reinheit des Carbonsäure-hydrochlorids war 95%.

C. Gewinnung des D.L-Penicillamins

1. 59 g des nach B 1) gewonnenen Feststoffes (Gehalt an Carbonsäure-hydrochlorid 0,2 Mol) wurden in 100 ml heißem Wasser gelöst, und in diese Lösung wurde eine heiße Lösung von 10,6 g Natriumcarbonat in 20 ml Wasser eingetragen. Die freie 2-lsopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure fiel hierbei aus. Durch Aufkochen mit Wasser wurden die noch anhaftenden Reste anorganischer Salze entfernt. Die Carbonsäure haue einen Schmelzpunkt fZorsctziinesnunkt) von IKI hi»,

183°C. Die Ausbeute betrug 36,5 g, entsprechend 90%, bezogen auf eingesetztes 2-lsopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure-hydrochlorid.
40,6 g (0,2 Mol) 2-Isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure wurden unter Stickstoff so lange einer Wasserdampfdestillation unterworfen, bis kein Isobutyraldehyd mehr überging. Der Destillationsrückstand wurde unter Stickstoff bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und weiter über Diphosphorpentoxid getrocknet. Es verblieben 28,6 g reines D,L-Penicillamin, entsprechend 96% Ausbeute, bezogen auf die Thiazolidin-4-carbonsäure. Das D,L-Penicillamin wies einen Schmelzpunkt (Zersetzungspunkt) von 201 bis 202° C auf.

2. 59 g der nach B 1) gewonnenen Substanz (0,2 Mol Gehalt an 2-!sopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure-hydrochlorid) wurden mit 500 ml wasserfreiem n-Propanol, 5 g konzentrierter Schwefelsäure und 50 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wurde zwei Tage auf Siedetemperatur gehalten. Das Wasser, das sich bildete, wurde fortlaufend durch azeotropes Gemisch entfernt. Das Umsetzungsgemisch wurde zur Neutralisation so lange mit Natriumcarbonat versetzt, bis es sich blau färbte, und wurde dann dreimal mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Calciumchlorid getrocknet. Dann wurde aus ihm nach Abdampfung des Lösungsmittels der Ester unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden v> 30,4 g 2-lsopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure-n-propylester gewonnen, der bei 0,1 Torr einen Siedepunkt von 83⁰C aufwies. Die Ausbeute betrug 62%, bezogen auf das eingesetzte Thiazolidin-4-carbonsäure-hydrochlorid.

49 g (0,2 Mol) des Esters wurden mit 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 300 ml Wasser versetzt, und das Gemisch wurde unter Stickstoff so lange einer Wasserdampfdestillation unterworfen, bis kein Isobutyraldehyd mehr überging. Der Destillationsrückstand wurde unter Stickstoff bei vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und weiter über Diphosphorpentoxid getrocknet. Die Ausbeute betrug 35 g an D₁L-Penicillamin-hydrochlorid, entsprechend 94%, bezogen auf den eingesetzten Thiazolidin-4-carbonsäureester.

3. 59 g der nach B 1) gewonnenen Substanz (0,2 Mol Gehalt an 2-Isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure-hydrochlorid) wurden in 100 ml wasserfreiem Methanol unter Erwärmen aufgenommen. Nach Abkühlen wurde das ungelöst verbliebene Ammoniumchlorid (9,8 g) abfiltriert. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Aceton gewaschen. Es verblieben 44 g 2-Isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure-hydrochlorid mit 0,4% Gehalt an Ammoniumchlorid. Die Ausbeute an reinem Carbonsäure-hydrochlorid betrug mithin 92% des mit der rohen Substanz eingesetzten Carbonsäurehydrochlorids.

48 g (0,2 Mol) 2-lsopropyl-5,5-thiazolidin-4-carbonsäure-hydrochlorid wurden unter Stickstoff so lange einer Wasserdampfdestillation unterworfen, bis kein Isobutyraldehyd mehr überging. Der Destillationsrückstand wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Es verblieben 35,4 g Fe&tsubstanz, die zu 99,5% aus D,L-Penicillamin-hydrochlorid und zu 0,5% aus Ammoniumchlorid bestand, entsprechend 95% Ausbeute an D.L-Penicillamin-hydrochlorid, bezogen -auf das eingesetzte Thiazolidin-4-carbonsäure-hydrochlorid.

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Claims

Patentansprüche:

I. Verfahren zur Herstellung von D.I.-Penicillamin durcl] Umsetzung von Isobutyraldehyd mit Schwefel und Ammoniak zu 2-lsopropyl-5,5-dimelhyl-thiazo-Hn-(J), Überführung des Th.azolins mittels wasserfreiem Cyanwasserstoff in 2-lsopropyl-5,5-dimethylthiazolidin-4-carboniiril, Hydrolyse des Nitrils mittels Chlorwasserstoffsäure zu 2 lsopropyl-5,5-dime- i" lhyl-lhiazolidin-4-carbonsäure-hydrochlorid und Ammoniumchlorid, Aufarbeitung des Gemisches und Abtrennung des Ammoniumchlorids und hydrolytischen Abbau der 2-Isopropyl-5,5-dimethyl-lhiazolidin-4-carbonsäure, dadurch gekenn- '5 zeichnet, daß man die Hydrolyse des 2-lsopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonitrils durchführt, indem man

a) 2-lsopiOpyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonitrii bei Temperaturen von 0 bis 50⁰C in zo 2-lsopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbon-

aniid-hydrochlorid und

b) dieses bei Temperaturen von 80 bis 150"C in 2 lsopropyl-5,5-dimelhyl-thiaz<)lidin-4-carbonsäure-hydrochlorid überführt. *5
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verfahrensstufe a) zu Beginn bei Temperaturen von etwa 0 bis 20"C durchführt.