DE2032341A1 - Koronarvasodilatorverbindung und Ver fahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

HOi- dr. dr. J. REii »: ΓΟ rr. r/

PK.-ING. WOLFRAM UUNl,: DR. i Ö

Firma Bristol-Myers Co. New York

München, 30. Juni 1970 Μ/Π 211

Koronarvasodilatorverbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft eine heterocyclische Alkylaminovexbindung der Dibenzo-/!/2,iy-thiadiazepinklasse und ein Verfahren zu deren Herstellung. Die Substanz ragt aus dieser Klasse dadurch hervor, daß sie einen hohen Grad an koronarvasadilatorischer Wirksamkeit aufweist.

Die bekannten 11-substituierten Aminoalkylderivate entsprechen der folgenden Formel, in der die mit Zahlen versehenen Stellungen im Ring aus Nomenklaturgründen angegeben sind.

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2ü3234

(D

Bei den bekannten Verbindungen der Formel/bedeuten R., R« und R, Niedrigalkyl- oder Hydroxyniedrigalkylgruppen mit bis zu vier Kohlenstoffatomen oder alternativ kann R, und R„ Wasserstoff sein oder sie können zu einer heterocyclischen Gruppe, wie Piperidino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperazine oderThiomorpholine, verbunden sein. Alk bedeutet eine Alkylengruppe mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen. Diesen Substanzen werden psychotropische und muskelentspannende Eigenschaften zugeschrieben.

Es wurde nun gefunden, daß 5,5-Dioxo-o-methyl-11-£3-(N-methyi-N-(1-phenyl-2-propyl)-amino)-propyl/-dibenzo-^T,2,5/-thiadiazepin und seine pharmazeutisch verträglichen Salze eine koronarvasodilatorische Wirkung besitzen. Diese Verbindung entspricht der Formel I, in der R, Methyl, Alk Trimethylen und R,R₃N- die N-(X -Dimethylphenäthylaminogruppe bedeuten. Bei intravenöser Verabreichung an Hunde in Dosen von 0,5 bis 2,5 mg/kg Körpergewicht erhöht diese Substanz den Koronarfluß von 90 auf 200 %. Dies

zeigt, daß es sich um eine Verbindung mit beträchtlicher Wirksamkeit handelt, die wirksamer ist als der bekannte Koronaγ-00 9 3 J 4 /2238

vasodilator Prenylamin. Die erfindungsgentiße Verbindung weist den weiteren Vorteil auf, eine geringe Wirkung auf die Pulszahl oder den Blutdruck auszuüben, wenn sie in Dosen, die die vorgenannte Wirkung auf den Koronarblutfluß hervorrufen, verabreicht wird« Weiterhin besitzt sie eine geringe adrenergische Blockierungswirkung und eine geringe depressive oder sedative Wirkung auf das zentrale Nervensystem. IhstToxizität ist sehr gering. Die LD₅₀ betragt 1400 «g/kg bei oraler Verabreichung an Httuse.

Wenn in der vorliegenden Beschreibung von pharmazeutisch vertraglichen Sttureodditienssalzen gesprochen wird, so sind damit Salze von 5,5-0iexo-6-«ethyl-11-^3-(N-«ethyl-N-(1 -pt· inyl-2-propyl)-a«ino)-propyl/-dibenzo-/i,2_r^7'-thiadiazepin geneint, in denen das Anion nicht bemerkenswert zu der Toxizität oder der pharswkolischen Wirkung der Verbindung bei erfindungsge- «Ofier Anwendung beitragt· Beispiele für einige pharmazeutisch vertragliche Salze sind das Acetat, Propionat, Butyrat, Pamoat, Tannat, Mukot, Zitrat, Nalat, Ascorbat, Tosylat, Mesylat, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Hydrobroaid, HydroJodld, Hydrochlorid usw. Die erfindungseMe Verbindung und ihre pharmazeutisch vertraglichen Salze können oral oder parenteral eine« Saugetier, bei dem nan eine Koronarvasodilationswirkung erzielen will, verabreicht werden. Die verwendeten Dosen liegen im Bereich von 0,1 bis 20 mg/kg des Saugetieres.

Nachstehend werden zwei Ausführung*formen des Verfahrens zur Herstellung der vorliegenden Verbindung im einzelnen beschrieben. Gemäß dem vorliegenden Verfahren wird ein Alkalimetallsalz

2U32341

von 5_;5-Dioxo-6-methy!dibenzo-/] ,2,5/-thiadiazepin mit dem geeigneten Ν,Ν-disubstituierten 3-Aminopropylchlorid umgesetzt.

Die N-Substituenten sind die Methylgruppe und die ] =-Phenyl-2-propylgruppe» Dieses substituierte 3-AmiriiopropyIchlorid wird aus dem entsprechenden 3-Ajninopropanoi hergestellt, das seinerseits durch Umsetzung von 3-Chlorpropanol mit N-c(»Dimethylphenäthylamin erhalten wird. 3-^5-Methyl-N-(1-phenyl-2-propyl)-amino/-1-propanol kann ebenfalls durch reduktive Alkylierung von 3-(N-Methylamino)-propanol mit Benzyimethylketoril· hergestellt werden.

Unabhängig von der Art der Herstellung der N,N-disubstituierten Aminopropylchloridausgangsverbindung wird das Verfahren in der Weise durchgeführt, daß zunächst SjS-Dioxo-o-methyi-dibenzo-/} 12,5/»thiadiazepin mit einer molekularem Menge einer starken Alkalinetsdlbase in einem inerten flüssigen Reaktionsmedium zur Bildung der entsprechenden Aikalinnetailsalze umgesetzt wird. Zu geeigneten Basen gehören Natriumhydrid, Natriumamid, Lithiumamid, ^ Natriumüthylat, Kalium-t-butylat_# metallisches Natrium usw.

Zu geeigneten flüssigen Reaktionsmedien gehören Dimethylformamid, Toluol, Dibutyläther, Kylol, Tetrahydrofuran usw. Die Umsetzung mit dem Aminopropyihalogenid wird vorzugsweise nach der Bildung des Natriumsalzes in dem gleichen Reaktionsmedium durchgeführt, indem der Halogenidreaktionsteilnahmer einfach dem Reaktionsgemisch zugesetzt und auf eine Temperatur von 80 C bis 150 C erhitzt wird, bis die Umsetzung beendet ist» Es können Zeitspannen vv;n einer bis acht oder zehn Stunden erforderlich sein, je nach der Größe der verwendeten Mewge und Vorrichtung.

c: ■ ■ ■: 2 3 8

ORIGINAL INSPECTED

Falls gewünscht, kann 5,£ diazepin in sein Alkalimetallsalz, wie im vorhergehenden Absatz beschrieben, umgewandelt und sodann mit Trimethylenchlorbromid umgesetzt werden, um n-(3-Chlorpropyl)-5,5-dioxo-6-methyldibenzo-£i,2,5/-thiadiazepin herzustellen, das seinerseits mit N-iX-Dimethylphenäthylamin in einem Lösungsmittel am Rückfluß, wie Äthanol, Methanol, Propanol, Äthylacetat, Methylethylketon, Benzol, Xylol, Tetrahydrofuran oder Dibutyläther, umgesetzt werden kann, um das gewünschte Produkt.zu erhalten, das in jeglicher Hinsicht mit dem nach den obigen Ausführungen hergestellten Produkt identisch ist.

Die Erfindung betrifft folglich ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

worin A

A-CH₂CH₂CH₂-B

- N-CH-CH,

CH₃
00988A/22 38

und

ORiGfNAL JMSPECTED

2ÜS23

bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß bei einer Temperatur von 80 C bis 150 C in einem inerten flüssigen Reaktionsmedium ein reaktionsfähiger Ester der aligemeinen Formel :

Y - CH₂CH₂CH₂-X

worin Y uater den obigen Bedeutungen von A und B ausgewählt ist und X Chlor, Brom, Jod, Sulfat, Alkylsulfat, Phosphat, Dialkylphosphat, Alkansulfonat oder Arylsulfonat bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel :

Qh

worin Q die Bedeutung A hat, wenn Y die Bedeutung B hat und Q die Bedeutung B besitzt, wenn Y die Bedeutung A aufweist, umgesetzt wird, wobei die Umsetzung in Gegenwart eines molekularen Anteils einer Alkalimetallbase durchgeführt wird, wenn Y die Bedeutung A hat.

Vorzugsweise werden Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verwendet. Beispiele für Alkansulfonat und Arylsulfonat sind Methansulfonat- und p-Toluolsulfonatgruppen. Derartige Verbindungen sind in der organischen Chemie als austretende Gruppen in elektrophilen Substitutionsreaktionen für die Einführung von Alkylsubstituenten in Amine und andere "an reiche Verbindungen bekannt. Wenn das Amin 5_i5-D£ojs©^ dibenzo-£l ,2,^-thiadiazepin ist, wird vorzygswsls© gö ein Alkalimetallsalz davon in der 11-StöIlwng gebildet_p bevor die Umsetzung mit dem reaktion*sfüihigjeoi Ester duselhgotföhrt wird« >

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ORIGIMAl INSPECTED

2 ΰ ? 2 3 4

Dies ist leicht durchfuhrbar durch Umsetzung des Heterocyclus mit einer Alkalimetalibase unter wasserfreien Bedingungen, vor zugsweise in einem inerten flüssigen Reaktionsmedium, wie oben angegeben.

Beschreibung von bevorzugten AusfUhrungsformen Arbeitsweise 1: 3-^J-Methyl-N-(1-phenyl-2-propyl)-amino?-I

propanol

C,H_cOi_oCHNCH_oCH_oCH_o0H

Ein Gemisch aus 90 g (0,48 Mol) N-d-Dimethylphenuthylamin, 142 g (0,67 Mol) 3-Chlorpropanol und 145 ml Pyridin in 300 ml Toluol wird bei RUckflußtemperatur unter Rühren acht Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml wässeriger 10 jC-iger Natronlauge gewaschen und sodann Über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillieren entfernt und der Rückstand im Vakuum destilliert, um das gewünschte Amin, Siedepunkt 173 bis 175 C/15 mm Hg, zu erhalten. Das Oxalatsalz wird hergestellt und aus Äthanol kristallisiert, Schmelzpunkt 119°C.

Analyse C₁-H₀₀NO₁. :

berechnet : C 60,59; H 7,80; N 4,71 % gefunden : C 60,54; H 7,85; N 4,78

00SC::/22 38

tNSPECTED

/. υ .·■ L 6 4 I _ 8 -

Arbeitsweise 2: N-Methyl-N-(T-phenyl-2-propyl)-3-chlor-

propylamin-hydrochlorid

C^H-CH₀CHNCH₀CH₀CH₀Ci ^CH3

Eine Lösung aus 42 g des gemäß der Arbeitsweise 1 hergestellten Carbinols in 84 ml wasserfreiem Chloroform wird mit einem Qquimolaren Anteil wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt. Das Gemisch wird sodann mit einer Lösung von 90 ml Thionylchlorid in 90 ml Chloroform behandelt und anschließend unter Rückfluß zwei Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Destillieren entfernt und der Ruckstand durch Verreiben mit wasserfreiem Äther und Dekantieren getrocknet; Ausbeute 52 g, Schmelzpunkt 144 bis 145 C.

Eine aus Isopropanol umkristallisierte Probe zeigt einen Schmelzpunkt von 147 C.

Analyse:

berechnet: C 59,54; H 8,07; N 5,34 % gefunden: C 59,49; H 8,07; N 5,32

. 2238

ORIGINAL

2üJ2341

Arbeitsweise 3: 5,5-Dioxo-6-methyl-11-/3-(N-

(1-phenyl-2-propyl)T-amino)-propyl/-dibenzo- /T₁2, 57-thiadiazepin

α) Herstellung über N-Methyl-N-(1-phenyl-2-propyl)-3-chlorpropylamin

295 g (0,88 Mol) 6-Methyl-5,5-dioxodibenzo-/f,2,^-thiadiazepin werden in 2,7 1 wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre mit 177 g einer 50 jS-igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl behandelt. Die Lösung wird sodann abgekühlt, während 516 g (2 Mol) des Produktes der Arbeitsweise 2 zugesetzt werden, und das Gemisch wird anschließend acht Stunden lang bei 100 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, mit 5 1 Wasser verdünnt und bis zur vollständigen Kristallisierung gerührt. Das kristalline Material wird auf einem Filter gesammelt und mit Wasser gewaschen«, Schmelzpunkt 82°C

0 0 SSo.' /2238

¹ ORIGINAL INSPECTED

2 vj: 2 3 41 - ίο -

Dieses Material wird aus Äthanol umkristallisiert, Ausbeute 480 g, Schmelzpunkt 83 bis 84°C.

Analyse C₂₆H₃₁N₃O₂S :

berechnet: C 69,45; H 6,95; N 9,34 % gefunden: C Ä9,34; H 6,79; N 9,40

NMR-Spektrum: CDC1„-Lösung mit Tetramethylsilan als interner Standard, die chemischen Verschiebungen sind angegeben als Teile pro Million:

Dublett von Dubletts 7,89 (1 Proton), komplexes Multiplett 7,3 (7 Protonen), Singlett 3,37 (3 Protonen), Singlett 2,22 (3 Protonen), Dublett (J=6,l cP) 0,94 (3 Protonen), Multiplett 3,74 (2 Protonen), Multiplett 1,6 (2 Protonen), komplexes Multiplett (5 Protonen) 2,1 bis 3₇0. Infrarotabsorptionsmaxima (0,5 % in KBr); 3035, 2970, 2940, 2870, 2810, 1592, 1500, 1480, 1330, 1153, 760, 700, 600 und 580 cm"¹.

Das Hydrochloridsalz wird hergestellt, indem ein Teil der vorhergehenden Base in 4 ml warmem Äthanol pro Gramm der Base gelöst und konzentrierte wässerige Chlorwasserstoffsäur© bis zu einem sichtbaren pH-Wert von T zugesetzt wirdo Das Gemisch wird sodann mit 4 ml Wasser pro Gramm der verwendeten Base verdünnt und die Lösung Über Nacht stehengelassen _t damit Kristallisation eintritt. Das kristalline Hydrochiorid wird durch Filtrieren gesammelt, auf dem Filter mit 50 %-igem wässerigen "Ai waschen und an der Luft getrocknet; .Schmelzpunkt 132 bis 134 C.

OOSolÄ/2238

ORIGINAL !NSPECTED

2 L-' 23Λ1

Eine Probe wird 10 Minuten lang bei 127 bis 130 C vor der Analyse getrocknet.

Analyse C^₆H₃₁N₃O₃S.HGl :

berechnet: C 64,24; H 6,63,· N 8,64 % gefunden: C 63,81; H 6,39; N 8,55

NMR-Spektrum: CDCl^-LQsung mit Tetramethylsilan als interner {

Standard, die chemischen Verschiebungen sind angegeben als Teile pro Million: .

Breites Singlett 11,9 (1 Proton), Dublett von Dubletts 8,0 (1 Proton), komplexes Multiplett 7,3 (7 Protonen), Singlett 3,24 (3 Protonen), Dublett (J=5,0cP) 2,63 (3 Protonen), Paar Dubletts (J=6,8 cP> 1,16 (3 Protonen), Multiplett 4,12 (2 Protonen), komplexes Multiplett 2,0 bis 3,8 (7 Protonen). Infrarotabsorptionsmaxima (0,5 % in KBr): 3130, 2945, 2890, 2640, 2480, 1590, 1500, 1475, 1328, 1150, 765, 700, 600 und 580.cn'¹.

b) Herstellung über 1 l-(3-Chlorpropyl)-»5_#5-dioxo-6-methyldibenzo-

5,2 g (0,02 Mol) 5,5-Dioxo-6-methyldibenzo-/f,2,57-thiadiazepin werden in Dimethylformamid gelöst und mit 2,5 g (0,05 Mol) einer 50 }C-igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl behandelt. 15,7 g (0,1 Mol) Trimethylenchlorbromid werden sodann tropfenweise dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach den Nachlassen der exothermen Reaktion wird das Gemisch eine Stunde lang unter Rühren auf 100 C erhitzt. Sodann werden weitere 1 g Natriumhydrid

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ORIGINAL INSPECTED

und weitere 0,1 Mol Trimethylenchlorbromid zugesetzt und das Gemisch wird erneut fünf Stunden lang auf 100 C erhitzt. Die entstehende Zwischenverbindung wird aus dem Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur durch Behandlung mit Wasser und Extraktion mit Äther erhalten. Sie wird durch Filtrieren gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 4,6 g mit einem Schmelzpunkt von 115 C. Dieses Material wird sodann bei RUckflußtemperatur 12 Stunden lang mit einer Lösung aus 3 ml N-0(-Dimethylphenäthylamin in 30 ml Äthanol erhitzt. Das Lösungsmittel und der Überschuß an Dimethylphenäthylamin werden durch Destillieren im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Äther gelöst und durch Behandlung der filtrierten Ätherlösung mit 5 η Chlorwasserstoffsäure, wie in der Arbeitsweise 3a beschrieben, in das Hydrochloridsalz umgewandelt.

00983 4/223 8

Claims (8)

1. 2U 12 341

   P α t en t α η s ρ r ü c h e

   ()yVerfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   A-CH₂CH₂CH₂-B

   worin A

   und

   bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß bei einer Temperatur von 80 C bis 150 C in einem inerten flüssigen Reaktionsmedium ein reaktionsfähiger Ester der allgemeinen Formel :

   Y - CH₂CH₂CH₂-X

   0Ü98 j///22 3.8

   ORIGINAL WSPECfTED"

   worin Y unter A und B ausgewählt ist und X Chlor, Brom, Jod, Sulfat, Alkylsulfat, Phosphat, Dialkyiphosphat, Alkansulfonat oder Arylsulfonat bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel :

   worin Q die Bedeutung A hat, wenn Y die Bedeutung B besitzt und Q die Bedeutung B hat, wenn Y die Bedeutung A aufweist, umgesetzt wird, wobei die Umsetzung in Gegenwart eines molekularen Anteils einer Alkalimetallbase durchgeführt wird, wenn Y die Bedeutung A hat.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 5,5-Dioxo-6-methyl-dibenzo-/l ,2,5/-thiadiazepin als Amin und ein N-Methyl~N-(l-phenyl-2-propyl)-3-X-propylamin, worin X Chlor, Brom oder Jod ist, als reaktionsfähiger Ester verwendet werden.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß N-Qt-Dimethyl-phenäthylamin als Amin und ein 11-(3-X-Propyl)-5,5-dioxo-6-methyldibenzo-/l ,2,^7-thiadiazepin, worin X Chlor, Brom oder Jod ist, als reaktionsfähiger Ester verwendet werden.
4. 4. 5,5-Dioxo-6-methyl-l 1 -^3-(N-methyl-N(1-phenyl-2-pröpyl)-amino)-propyl/~dibenzo-/l ,2,5/-thiadiazepin.
5. 5. Nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindung gemäß Anspruch 4.

   0098J4/2238

   INSPECTED

   2U323 41
6. 6. 5,5-Di<
   amino)-propyi/-dibenzo-^f,2_/^7-thiadiazepin-hydrochlorid.
7. 7. Verbindung gemäß Anspruch 4, hergestellt nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3,
8. 8. Verfahren zur Ausübung einer Koronarvasodilatorwirkung in einem Säugetier, dadurch gekennzeichnet, daß dem Säugetier eine orale oder parenterale Dosis von 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht des Säugetiers 5,5-Dioxo-6-methyl-n-^-(N-methyl-N-(1-phenyl-2-propyl)-amino)-propyl/-dibenzo-/T,2_/^-thiadiazepin oder eines von dessen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verabreicht wird.

   308/V. 0OS8. 2238